Diabetes kezelése, diabeteses neuropathia

klinikuma

Dr. PhD. Kis János Tibor f őorvosBudai Irgalmasrendi Kórház

Belgyógyászat, Diabetológia Amb.

Program

Bevezetés: 5 percDiabetes mellitus kezelése: 20 perc

Vc mérés eszközei: 2 percÚjdonságok: 5 percÚjdonságok: 5 perc

Diabeteses neuropathia 10 perc

A diabétesz "járvány": Globális előrejelzések, 2010-2030

IDF. Diabetes Atlas 5th Ed. 2011

A diabetes gyakorisága Magyarországon

Kötelez ő bejelentés, országos szint ű nyilvántartás hiányában pontos adat nem ismert

1981-82 bicskei sz űrés (19 726 fő) 3,5%*1981-82 bicskei sz űrés (19 726 fő) 3,5%*1983-ban° a diabetes morbiditás 2,1 (0,95-3,5)%1990-ben** 4,54%az ezredfordulón*** 5,0-5,5%Hungarostudy 2002**** 6,5%reprezentatív sz űrés 2007 7,6%

* Kerényi Zs: in: Halmos T, Jermendy Gy /szerk./: Diab.mell., Medicina, Bpest, 2002. pp. 66-70.O utolsó ismert KSH adat, **a Békés és Tolna megyei diabetes regiszter alapján extrapolálva*** becsült érték , **** kérdőíves felmérés alapján

Osztályozás(1997 ADA, 1999 WHO)

1. 1-es típusú diabetes mellitus (T1DM) (IDDM) LADA- A, Immun eredet ű diabetes

- B, Idiopathias diabetes

2. 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) (NIDDM) 3. Egyéb speciális diabetestípusok

• A b-sejt-funkció genetikai defektusai• Az inzulin hatákonyságának genetikai defektusa• Az exokrin pancreas betegsége• Endocrinopathiak• Gyógyszer, vagy kémiai anyagok• Fertőzéses eredet ű• Az immun-mediált diabetes ritka kórformái• Diabetessel járó egyéb genetikai szindrómák

4. Gestatios diabetes

hasnyálmirigy inzulin-szekréció

hasnyálmirigy glukagon-szekréció

A 2-es típusú DM fő patofiziológiai defektusai

belekszénhidrátokbejutása ésfelszívódása

inkretinhatás

HIPERGLIKÉMIAHIPERGLIKÉMIA

?

perifériásglükóz-felvétel

hepatikus glükóz-termelés

bejutása ésfelszívódása HIPERGLIKÉMIAHIPERGLIKÉMIA

Az alábbi alapján, módosítva: Inzucchi SE, Sherwin RS in: Cecil Medicine

Diagnózis• Tünetek (polyuria, polydipsia, polyphagia, fogyás, b őrfert őzés,

genitáliák, diab.kóma) / glükózuria / véletlenül magasabb vc + >11,0 mmol/l

• Éhomi vc ≥7,0 mmol/l 2x

• Éhomi vc 6-7 →→→→ OGTT, 120 min. vc:≥11,1 mmol/l →→→→ DM≥ 7,8- <11,1 mmol/l →→→→ IGT (csökkent glükóz tolerancia)

< 7,8 →→→→ IFG (emelkedett éhomi glükóz)

Szövődmények

Akut: Hypoglikaemias, ketoacidotikus, laktátacidotikus kóma

Krónikus: Microangiopathia retinopathia, nephropathia, neuropathia

Macroangiopathia

HbA1c : 6,5-7,5%

Diabetológia, költségek

Sok beteg, drága az ellátás2007 II. félévében: 521 545 beteg váltott ki

cukorgyógyszert, vagy inzulintÖsszköltség: 175 milliárd Ft, Összköltség: 175 milliárd Ft, Szövődménymentes tablettás: 242e Ft, szöv: 633e

FT., (Kőröshegyi völgyhíd: 42 milliárd) LAM 2009;19(12):775–780.

Vokó: A cukorbetegség direkt egészségügyi költségei Magyarországon

Nagy az igény az új gyógyszerekre, mely a szövődményeket megelőzhetőek

Késői szöv ődmények• 2-es típusú diabetesben a

hypertonia prevalenciája 40-70%.

• A 2-es típusú diabeteses betegek kb. 40%-ánál alakul ki diabeteses nephropathia. diabeteses nephropathia.

• A végstádiumú vesebetegségek 30-40%-át a diabeteses nephropathia okozza.

• Gutaütés 3x, koszorúér halálozás 3-5x, alsó végtagi amputatáció 15x gyakoribb

40

30

40

50

Causes of Death in People With DiabetesCauses of Death in People With Diabetes

of Diabetic Patients Deaths are from CV Causes65%

15 13 1310

4 5

0

10

20

UKPDS: a szoros HbA1c-kontroll csökkenti a diabetes szöv ődményeinek kialakulását

Diabeteshezköthet ő

halálozás

Myocardiális

Relatív kockázatN=3642

MINDEN 1%HbA1c-csökkenés

KOCKÁZATCSÖKKENÉS(P<,0001)

1%

21%

14%

UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study.50-54 éves fehér férfiak életkorra, nemre és népcso portra korrigált adatai a diagnózis felállítása ide jén, ill. a betegség 10 éves átlagos fennállását követ ően.

Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412.

Myocardiálisinfarctus

Microvascularisszövődmények

Perifériás vascularisbetegség miattiamputáció vagy

halálozás

1% 14%

37%

43%

HbA1c csökkentés

Metformin 0,5-1,5DPP4-gátlók 0,6-0,9Inkretin-mimetikumok 0,8-1,5Pioglitazon 0,7-0,8Pioglitazon 0,7-0,8SU 0,7-1,2Inzulin 1-3,5-nincs felső

határ

Figure 1 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print](Adapted with permission from: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011;154:554)

A vércukorprofil progresszív romlása 2-es típusú cukorbetegségben

HbA1C

>9%

BG (mmol/l)

Monnier L és mtsai. Diabetes Care 2007; 30: 263-269

<6,5%

6,5-7%7-8%

8-9%

Diéta

Tányérmódszer

Tenyérmódszer

• Egyen annyi zöldséget amennyi a két tenyerében elfér, annyi köretet, mint ökle, egy akkora hússzeletet, mint a tenyere, mely ne legyen vastagabb, mint az ujja.

Pékáru, liszt: korpás, teljes ki őrlésű, durum

Hús: négylábút ritkán, kétlábút b őr nélkül, lábatlant gyakran (párolni, f őzni, süt őzacskó, grillezni, esetleg bunda nélkül sütni)

Tejtermék: tejet keveset lefekvéskor, kefir, joghurt, zsírszegény sajt (óvári, köményes)joghurt, zsírszegény sajt (óvári, köményes)

Gyümölcs: aszaltat, sz őlőt ne. Édeset keveset.

Zöldség: minél többet

Gyakori hibák: olaj-zsír kalória azonos, kolbászfélék, alkohol, tej, sajt

Testmozgás fokozása

Közepes intenzitású terhelés, HRmax (220-életkor) 60-80%-a

Hetente 3-7x, 25 perccel kezdve, 60 percig növelve.percig növelve.

Optimális vc: 6-9 mmol/l, 15 felett, vagy ha acetonos ne sportoljon

Láb védelme

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

Metformin

Célszerv: máj, zsírNem hipoglikémizál, inzulin reziszt.↓,

testsúly!, Minden T2DM, 1. választandó, bármivel Minden T2DM, 1. választandó, bármivel

kezeljük, nemcsak obes!KI: szív-, légzési-, máj-, veseelégtelenség

eGFR: <60ml/minKontrasztanyagos vizsgálat előtt és után min

48 óráig ne szedje be.

MetforminLassú dózistitrálás (napi 425-500mg) 7-10 naponta

emelve, 2x1000mg, max. 3x1000mg

pl.: 850mg felezhető tbl.:

R D ER D E1. héten ½2. héten ½ ½3. héten ½ 14. héten 1 1Ha ez első 850mg-os doboz elfogyott, 2x1000mg-al

folytatható.

Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes: ZODIAC-16.Landman GW, Kleefstra N, van Hateren KJ, Groenier KH, Gans RO, Bilo HJ. Diabetes

Care. 2010 Feb;33(2):322-6.

cancer mortality was 0.58 (95% CI 0.36–0.93). The hazard for cancer mortality decreased by 42% for every 1-g increase in the metformin dose.

Sulfanilurea

Célszerv: pancreas, Ts↑, hypoglikaemizál

Gliclazid (30-120mg), hemoreológiai hatás, pancreas specifikus SU, béta sejt kímélő, legkevesebb hypo)

Glimepirid (1-6mg) pancreas specifikus SU

Glibenclamid (1.75-10.5mg) legerősebb, internalizálódik 5-6 napig hat, „csak inzulin helyett”

Gliclidon (1-3 tbl. veseelégtelenségben)

GlitazonokCélszerv: zsírszövet, inz. rezisztencia↓ Ts↑,

nem hypoglikaemizál, vízvisszatartó PPAR-γ peroxisoma proliferált aktiválta receptor γ2, inzulinérz.gének átírását szabályozza, TNF-α lipolizáló, rezisztenciát csökkentik.

RosiglitazonPioglitazonMh: AMI, felsővégtagtörés

Kahn, “Rosiglitazoneassociated fractures in type 2 diabetes: an analysis from ADOPT,” Diabetes Care, vol. 31, no. 5, pp. 845–851, 2008.

Glinidek

Célszerv: pancreas, Ts↑, hypoglikaemizálPandrialis glucose regulátorok, „veszem, ha

eszem”repaglinidrepaglinidnateglinid

Alfa-glukozidáz-gátló

Célszerv: bélbolyhok, Ts semleges, nem hypoglikaemizál

Étkezés utáni vc↓FlatulentiaFlatulentiaacarbose

2-es típusú diabéteszben csökkent az inkretinhatás

InkretinBélbe került táplálék hatására termelődő bélhormonok,

melyek az inzulin elválasztását fokozzák

GLP-1: glucagon like peptid 1, GIP: glucose dependent insulinotropic peptid

Lebontás: DPP4 dipeptidil peptidáz 4

Inkretin hatásfokiozók, DPP4 gátló (p.os): sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin

• Inzulinszerkréció minden lépését fokozzák• Izomhatás, étvágycsökkenő, gyomorürülést gátló• Hatásuk vc függőInkretin mimetikumok (sc): exenatid, liraglutid, lixinatid

inzulin-szekréció

glukagon-szekréció

Inkretin hatásmechanizmusú készítmények

inkretinhatás

gyomorürülés

glukagon-szekréció

Az alábbi alapján, módosítva: Inzucchi SE, Sherwin RS in: Cecil Medicine 2011

étvágy

Incretin-hatás

mellékhatások

Hányás, hányinger

Hasnyálmirgy enzimek ↑

Légúti infekciók

Célszerv: pancreas, Ts 0,↓, nem hypoglikaemizál, β-sejt védelem

Kedvező hatások

GLP-1 infúzió

Incretinhatás-fokozók (DPP4-gátlók)

Incretinmimetikumok (exenatid, liraglutid)

Légúti infekciók

HbA1c ↓

Testsúly, étvágy ↓

Metformin + életmódSU Gliptin/

DPP4-I/Incretin-hatásfokozók

Glitazon/ Thiazolindion

Incretin-mimetikum

Alfa-glucosidase-gátlók

GliclazidGlimepiridGlibenclamidGlicquidon

SitagliptinVildagliptinSaxagliptinLinagliptinAlogliptin

Pioglitazon Liraglutid/incretin analóg

Exenatid

acarbose

Alogliptin Exenatid/incretin agonista

Inzulinkezelés elmélete

idő

étkezés

Egészségesek inzulin-elválasztása

Adapted from Polonsky et al. J Clin Invest 1988;81:442–8

Küls őleg beadott bólus inzulinKüls őleg beadott bázis inzulin

Insuman rapid Humulin-RActrapid

15-30min 1,5-2ó 4-6ó

(Gyors)

Insuman basal Humulin NInsulatard

2ó (6-8ó) 10-16ó

(Intermedier)

Apidra (glulisin) B3 Asp -Lys, B29 Lys -Glu 0-15min 1 -1,5ó 3-4ó

név Hatás-kezdet

Csúcs-hatás

Hatás vége

Inzulinok

Apidra (glulisin) B3 Asp -Lys, B29 Lys -Glu

Humalog (lispro) B28 Pro-Lys, B29 Lys-Pro

Novorapid (aspart) B28 Pro-Asp

0-15min 1 -1,5ó 3-4ó

(Ultagyors analóg)

Lantus (glargin) A21 Gly-Asn B30 Arg-Arg

Levemir (detemir) B29 Lys-Myristic-sav

2ó - 24ó2ó - 18-24ó(Hosszú analóg)

Insuman comb 25, 50Humulin M3

(Gyors és intermedier keverék)

Humalog mix 30, 50Novomix 25

(Ultragyors és intermedier analóg keverék)

Normál inzulinelválasztás

04 20161208 24

inzulin

éhezve

04 20161208 24

inzulin

étkezésekkel

Inzulinkezelés 1

2x NPH04 20161208 24

inzulin

1x glargin

04 20161208 24

inzulin

04 20161208 24

inzulin

2x premix

Inzulinkezelés 2

04 20161208 24

inzulin

Esti NPH és 3x gyors

04 20161208 24

04 20161208 24

inzulin

Esti és reggeli NPH és 3x gyors

Inzulinkezelés 3

04 20161208 24

inzulin

Ultragyors analóg + detemir

04 20161208 24

04 20161208 24

Ultragyors analóg + glargin

inzulin

Inzulinkezelés 4

04 20161208 24

inzulin

2x Premix analóg

04 20161208 24

04 20161208 24

inzulin

pumpa

Eszközök 1Fecskend ő:1 ml-es, holttér nélküli, 100 IU/ml (CAVE: 40 IU/ml !!!

EU javaslatára forgalomból kivonva)Kompatibilis: minden ampullás inzulinhoz

Eszközök 2Lilly: Humapen ergometric ® és Luxura ®, Sawio ®

Kompatibilis: Humulin R, N, Humalog, Humalog Mix 25, 50Humalog, Humalog Mix 25, 50

Eszközök 3

Novo-Nordisk: Novopenek 1-4, ®

Kompatibilis: Actrapid, Insulatard, Novorapid, Novomix 30

Eszközök 4

Sanofi Aventis: Opticlick ®, Autopen ®, SoloStar ®,Clikstar®, Tactipen®

Inzulinpumpa

Az inzulinpumpa egy olyan elektromechanikus precíziós eszköz, mely rendkívüli pontossággal, folyamatosan képes inzulint adagolni egy el őre meghatározott program szerint.

A kezelési módot: folyamatos inzulin infúziós (CSII-continous insulin infusion) kezelés .

ultragyors-hatású analóg inzulint (lispro/Humalog, aspart/Novorapid, glulisin/Apidra)

Inzulinpumpa-kezelés in

zulin

pumpa

Inzulin pumpa: nem csodaszer, hanem egy eszköz, mely az inzulint (ultragyors analóg) nagy pontossággal, folyamatosan tudja sc. adagolni.

Jav.: 1-es típusú, C peptid negatív, jól edukált, d e rossz anyagcseréj ű beteg.

04 20161208 24

Inzulinpumpák és vc-szenzor

Vércukormérés eszközei 1Egy ujjszúró csak egy személyt szúrhat!A vc-mérő csak a saját tesztcsíkjával használható!A kódolás, ha szükséges történjen meg!Ha mg/dl-ben van kifejezve a vc, 18-al kell osztani, hogy megkapjuk a mmol/l-es értéket.HI méréshatár feletti vc-t jelent, HO, alattit, azaz nagy a baj!

Vércukormérés eszközei 2

ÚjdonságokInzulinok

A gyorshatású inzulinok még gyorsabbakA hosszú hatásúak még hosszabbak, még

kiszámíthatóbbakOkos inzulinokOkos inzulinok

T1DM

Mesterséges hasnyálmirigyBéta sejtek kapszulába zárásaOkos inzulinokOkos inzulinokAz inzulintermelő béta sejtek immunológiai

pusztításának lassítása, megállításaA cukorbetegség megelőzése

Béta sejtek kapszulába zárása

Okos inzulinok

Az inzulintermel ő béta sejtek immunológiai pusztításának lassítása,

megállítása, T1DM megel őzése

Th2

Th1

Védőoltás T1DM megel őzésére?

Neuropathia diabetica

Pathomechanizmus : microangiopathia, sorbitol anyagcsereút↑ (myoinosit↑, IC ozmotikus), AGE, PKC

Klinikai kép: somaticus, autonom neuropathia (AN), sensoros, motoros, negatív, pozitív tünetek

Prev: cukorbetegek között 30-60%, fájdalmas 10-20%,

Csökkent vibratioérzet, fájdalmas: szimmetrikus, distalis dominanciájú, nyugalmi, éjszakai, ég ő jelleg ű, spontán, stimulusra (takaró, hálóruha), poz. szenzoros tünetek: zsibbadás, bizsergés, hangyamászás

Diabeteses láb

ANFájdalmatlan MI/ischaemia, CAN (cardialis AN),

QTc megnyúlása, nyugalmi tachycardia, orthostaticus hypotonia, non-dipper jelenség, gastroparesis

Diabeteses lábSensoros: tapintás, h ő, fájdalomAutonom: sudomotorMotoros: izomatrophia, izületi def.+Angiopathia

Neuropathia diagnosztikájaT1DM 5 éves betegségtartam után

T2DM diagnózis felállításától folyamatosan

Tünetek: érzészavar, fájdalom, éjszaka…

Fizikális: hypasthesia, Achilles és patella reflex.

Vibratio érzet, 6 gyanús 5 alatti biztos

Monofilamentum 10 gramm, 90 fokos, 1,5 sec

Cardiovascularis autonom reflextest: mély légzés, felállás, Valsalva.

Sudomotor: Neurotest, Co, kék→rózsaszín

Negatív eredmények, tipikus tünetek: vékonyrostBőrbiopsiaNeuropathia centrumokKétes, vagy progrediáló, rossz prognózisú

esetek vizsgálatára, ha a beállított kezelés nem elégséges

Szenzoros funkció: Neurometer,

Diff. Diag: obliteráló verőérbetegség

Neuropathia diabetica kezelése

Oki kezelés: optimális anyagcsere-helyzet (A)Rizikófaktorok (B)Benfotiamin (B)α-liponsav (A)α-liponsav (A)

Tüneti kezelés:AntiepileptikumokAntidepresszánsok (triciklusos, serotonin reuptake

gátlók)Egyéb: tramadol, lisinopril, losartan

Anyagcsere, rizikófaktorok

DCCT, progressio-t 60%-al csökkentetteEURODIAB IDDM: hypertonia, dohányzás,

hyperlipidaemia egyúttal neuropathia rizikófaktora is.rizikófaktora is.

Alkohol

BenfotiaminZsíroldékony tiamin derivátum,

transketoláz aktivátor, mindhárom (AGE, PKC, sorbitol) kóros anyagcsereút gátlása, endothel dysf., Oxidatív stresszOxidatív stressz

+B6+B12 kombinációs készítmény: n. Peroneus vezetési sebességet növelte

Intervallum : 3 havonta, 3 héten keresztül 3x1 tbl.

Alfa-liponsav

Tioktánsav, kofaktorok közé tartozó bioaktív vegyület, mitokondriumban a piruvát-dehidrogenáz komplex részét képezi.

Kedvező hatású a poz. és neg. tünetekre, AN, motoros

Parenterálisan, Kúraszerűen 5-15 napig 600 mg

P.os. 1 x 600 mg

Antiepileptikumok

Carbamazepin (1x600mg)

Gabapentin 600-3600 mg (2-3 naponta + 300mg), MH: álmosság, fáradtság, vertigo, hányinger, ts↑, nyugtalanság, álmosság, ataxianyugtalanság, álmosság, ataxia

Pregabalin 150-600 mg (2x753-7 nap2x1507 nap2x300mg)

MH: szédülés aluszékonyság, ts↑, libidó↓, koordinációs zavar, ingerlékenység, vertigo

Antidepresszánsok

Triciklusos: amitiptylin

Serotonin reupt. gátl.: paroxetin, citalopram

Serotoin és noradrenalis reupt. gátló: Serotoin és noradrenalis reupt. gátló: duloxetin , napi 60 mg, sz.e. 120 mg nem kell titrálni, jól tolerálható, Vc↑, leszálló fájdalomgátló pályákat serkenti

Leszálló fájdalom-gátló pálya(rendszer)a szerotonin és noradrenalin szerepe a DPNP-ben

Neocortex

Thalamus

Hyperalgesia

Meleg/Hideg Allodynia

Peripheral nerve

damage

Fájdalmas stimulus

Leszálló fájdalompályákSzerotonin, Noradrenalin

Graphic with permission of W. Zieglgänsberger

Spontán fájdalomérzés(nyilalás-szerű vagy folyamatos)

Érzékelés elvesztése / Hypaesthesia

Tüneti kezelés egyéb formái, szövődmények kezelés

Tachycardia: β-blockerOrthostaticus hypotonia:

antihypertenzivumok revízója, b ő folyadék, stb,folyadék, stb,

GI motilitászavar: metoclopramid, domperidon, simethicon

Neurológushoz kell fordulni, ha

Izomatrophia és fasciculatio,

Alsó végtagi hyperreflexia,

Kettőslátás,

Vizeletelakadás, inkontinentiaVizeletelakadás, inkontinentia

Aszimmetrikus, proximális, fels ő végtagi tünetek

Felgyorsult progresszió

Köszönöm a figyelmet!