D 二聚体 (FDPs) 检测在排除 VTE 诊断中的价值

上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所

王鸿利2007.5

D-D (FDPs) 的生成 凝血系统的激活导致凝血酶生成，凝血酶结合于纤维蛋白原的中央结构域，释放纤维蛋白肽 A(FPA) 和纤维蛋白肽 B(FPB) ，生成纤维蛋白单体 (FM) 和多聚体 ; 在活化 FXIII 的作用下，生成交联的纤维蛋白。纤溶酶降解纤维蛋白原 (Fg) 和纤维蛋白单体 (FM) 生成的峰产物称 FgDPs; 纤溶酶降解交联纤维蛋白，生成多种交联的纤维蛋白降解产物 (FbDPs) ，其中包括 D-D 和其它的片段。因此 FDPs 应包括 FgDPs 和 FbDPs 两组降解产物。

D- 二聚体生成示意图

内源凝血 外源凝血

FXIII 凝血酶 FXIIIa

纤维蛋白原 纤维蛋白的单体 交联的纤维蛋白 FPA 、 FPB

纤溶酶 纤维蛋白原降解产物 交联的纤维蛋白降解产物 (FgDPs) (FbDPs)

血液凝固的终产物 : 纤维蛋白凝块Coagulation

Thrombin

|2FPA|2FPB

Fibrinmonomers

FibrinogenD E D

FibrinPolymer(soluble)

Fibrin clot(not soluble)

XIIIa

纤维蛋白溶解的终产物 :D-Dimers

Fibrin clot(not soluble)

Plasmin

Fibrinolysis

E D-Dimer

D-D 的检测方法

D-D 的检测方法有多种，主要是基于胶乳凝集原理的定性或半定量试验以及基于 ELISA原理的定量测定，也有一些方法采用免疫浊度原理或免疫荧光原理。经典的胶乳法灵敏度低，而经典 ELISA 法操作费时，都不适合急诊使用。现在已经发展了数种快速的、可检测单份标本的高灵敏度检测方法，如 VIDAS D-dimer 检测等 。

D-D 的检测方法

单份标本检测 快速 定量 敏感性 特异性

胶乳法 经典血浆胶乳法 + — — — —全血胶乳法 SimpliRed + + — +/- —

ELISA 经典 ELISA

法 — — + + —

快速 ELISA法 VIDAS D-D + + + + —

两种快速 D-D 检测方法与经典检测方法的比较

D-D 的检测方法 对于用于排除诊断 VTE 的 D-D 检测方法而言，下列几个指标非常重要：① 敏感性：某试验检测阳性例数的比例，真阳性率；② 特异性：某试验检测阴性例数的比例，真阴性率；③ 阴性预测值（ NPV ）：即当 D-D 水平低于临界值 或为阴性时，患者确实不患 VTE 的可能性；④ 阳性预测值（ PPV ）：即当 D-D 水平高于临界 值或为阳性时，患者确实患有 VTE 的可能性。 其中 D-D 检测方法对 VTE 的敏感性和 NPV 是评价该方法至关重要的指标。

（四）方法学的局限性 对于基于胶乳凝集原理的快速检测方法

来讲 , 敏感度低是其最大的缺点，且由于其结果判断以阴性和阳性表示，无法通过降低临界值水平来提高敏感性。另外由于结果需肉眼观察，不可避免地存在不同观察者之间的差异。

（四）方法学的局限性 D-D 检测方法的四步评估包括： 检测方法所用的技术； 与标准诊断方法作全面比较，确定新方法的严格临

界（采用 Receiver Operating Characteristic Curre,ROC 曲线分析）以及相应的对确诊 VTE 的敏感性和特异性；

“ 管理”实验，即 D-D 浓度低于临界值的患者，停服抗凝剂，随访三个月以观察其是否有迟后发病现象，由此判断新方法的真正诊断价值；

比较新方法的价－效比。

D-D 检测的临床应用 1 、 用于排除 DVT ，而不是诊断 DVT

2 、 用于排除 PTE ，而不是诊断 PTE

3 、在可疑 VTE 患者中的其它应用 （ 1 ）在无症状的高危患者中筛选 DVT/PTE

（ 2 ） 诊断复发 VTE

4 、在 DIC 诊断中的意义 5 、溶血栓治疗的监测

静脉血栓栓塞发病率 深静脉血栓 (DVT) -西方国家发病率 (Van Beek)=1‰

肺栓塞 (PE) -西方国家发病率 (Van Beek)=0.5‰

美国心脏协会 -静脉血栓栓塞 -每年二十万人死与静脉血栓栓塞

VTE 的危险因素 ( 预测可能性因素 )

高度危险因素（预测可能性高）

多发性骨折（ 40%~76% ） 髋部骨折（ 50%~75% ）

严重创伤（ 35%~50% ） 腹部大手术（ 15%~30% ）

脊髓损伤（ 50%~100% ） 脑卒中（ 30%~60% ）

高龄≥ 80岁（ 88%）

VTE 的危险因素 ( 预测可能性因素 )

中度危险因素（预测可能性中度）

下肢骨折（ 3.7%~50% ） 充血性心衰（ 8%~12% ）

恶性肿瘤（ 5%~42% ） 冠脉搭桥术（ 3%~9% ）

急性心梗（ 5%~35% ） 口服避孕药（ 3%~12% ）

家族出血史（ 5%~13% ） 自身免疫病（ SLE ）

VTE 的危险因素 ( 预测可能性因素 )

低度危险因素（预测可能性低度）

制动≥ 5天 经济舱综合征

吸烟 血黏度增高

妊娠 / 产后 疝修补术

肾病综合征 真性红细胞增多

D-D 检测用于排除 DVT

DVT 的临床症状和体征

肢体 /腹部疼痛 ≥90%

肢体肿胀 80~90%

浅静脉曲张 40~50%

全身症状 38~70%

栓塞后综合征 20~70%

DVT 主要影像检查 敏感性（ % ） 特异性（ % ）

加压超声显像（ CUG ） 73~97 98

磁共振（ MRI ） 90~100 90~100

静脉造影（“金标准”） 近 100 近 100

各种手术与 VTE 的发生率（表 -1 ）

手术名称 VTE 发生率（ % ）神经手术 7~45

冠脉搭桥术 0.7~50

瓣膜置换术 1.0~50

心、肝、肾、胰移植术 1.8~11.3

疝手术 25~50

妇科手术 7~45

人工心脏 50

普外科手术 4~35

胸外科手术 26~65

各种手术与 VTE 的发生率（表 -2 ）手术名称 VTE 发生率（ % ）剖宫产术 22.4

髋关节手术 37~74

髋股 V 血栓摘取术 31~100

直 / 结肠手术 35~70

泌尿系手术 20~40

全膝关节置换术 40~76

股骨骨折手术 50

DVT 的诊断程序Wells 评分标准判断 DVT 临床可能性

低 / 中 高

VidasD-D 测定 CUS

阴性 阳性 无 DVT 有 DVT不治疗 CUS 静脉造影 治疗 无 DVT 有 DVT 不治疗 治疗

可疑 DVT 的诊断程序 注 :CUS,加压超声显像 ;DVT,深静脉血栓

D-D 检测用于排除 PTEPTE 的临床症状和体征

症状 体征

呼吸困难及气促 80 ~ 90% 气促 70%

胸痛 40 ~ 70% 心动过速 30 ~ 40%

晕厥 11 ~ 20% 紫癜 11 ~ 16%

咯血 11 ~ 30% 发热 43%

咳嗽 20 ~ 37% 颈静脉充盈 12%

心悸 10 ~ 18% 胸腔积液 24 ~ 30%

PO2 上升 / 分裂 23%

细湿罗音 18 ~ 51%

PTE 的主要影像检查 敏感性（ % ） 特异性（ % ）

核素肺通气 /灌注扫描 92 87

螺旋 CT/电子束 CT造影 53 ~ 89 78 ~ 100

肺动脉造影 98 95 ~ 98

可疑 PTE Wells(2000) 评分标准（简化）

有 DVT 临床症状和体征（有水肿和疼痛） 3 与其他疾病相比， PTE 的可能性更大 3 固定 /制动，卧床连续≥3天或 4 周内曾行手术 1.5 曾有 DVT/PTE史 1.5 心率 >100 次 /min 1.5 咯血 1 癌症活动期（正在治疗 /6个月前治疗） 1

注： 0 ~ 2分：预测可能性低；发病率 4% 3 ~ 6分：预测可能性中度；发病率 21% > 6分：预测可能性高；发病率 67%

PTE 临床可能性判定 中 / 低度 高度

Vidas D-D 测定 CUS

阴性 阳性 无 DVT DVT 不治疗 CUS 螺旋 CT 治疗

无 DVT DVT 无 PE PE 螺旋 CT 治疗 V/Q扫描 治疗 或血管 无 PE PE 造影 不治疗 治疗

可疑 PTE 的诊断程序 注： CUS加压超声显像； V/Q 通气灌注扫描

D-dimers 作为排除静脉血栓栓塞的诊断方案

► D- 二聚体定量分析有两个主要方案共同诊断静脉血栓栓塞 :

第一方案 : D-dimers 作为独立诊断实验

第二方案 : D-dimers 与临床预评估结合应用

第一方案 : D-dimers 作为独立诊断实验怀疑静脉血栓栓塞的门诊病人

D-dimers

D-dimers<0.5ug/ml排除血栓症

D-dimers>0.5ug/ml进一步检查

临床辅助检查

无血栓症 血栓症

不需治疗血栓

临床验证的方法可用于深静脉血栓和肺栓塞的排除 （ n>5000,NPV>95% ）

第二方案 : D-dimers 与临床预评估结合使用怀疑静脉血栓栓塞的门诊病人

临床预评估

低 , 中度可疑 高度可疑

D-dimersD-dimers>0.5ug/ml进一步检查

临床辅助检查D-dimers<0.5ug/ml

排除血栓症

无血栓症 血栓症

不需治疗 治疗

经验证可用于排除深静脉血栓 / 肺栓塞（ NPV~99% ）Bucek RA.,thrombosis research;2002

Palud L.,Archives des maladies du coeur et des vaisseaux;2004Ghanima W.,Journal of Thrombosis and Haemostasis;2005

Ghanima W.et at.-British Journal of haematology.2006

D-Dimers与

弥散性血管内凝血（ DIC ）

DIC第一步 : 异常激活凝血过程 败血症 ,… 释放内毒素 释放促凝血酶原激酶样物质 (TF) 生成大量的凝血酶

• 第二步 :消耗凝血因子 ,抑制物 , 血小板 生成大量的纤溶酶 ( 有益的 ) 溶解微血栓 (FDPs/D-Di) 在此状态下 , 纤溶酶破坏凝血因子

形成弥散性微血栓 (器官衰竭 )

出血

DIC 的诊断

广泛出血循环衰竭 MODS微血管性溶血

如何诊断 DIC

• 筛选实验 : 不特异 ,不敏感– 血小板 :减少– 90%病例– 70%病例 PT 不正常– 50%病例 APTT 不正常– FIB:<50%病例降低– TT: 急性 DIC 时延长 ,慢性 DIC 时正常并与病情不

相关

表 1 显性和非显性 DIC 的积分诊断标准显性 DIC 非显性 DIC

原发疾病存在 2 分 2 分不存在 0 分 0 分Plt （ ×109/L ）

>100 0 分 >100 0 分<100 1 分 <100 1 分<50 2 分 动态观察 :升高 -1 分 ,稳定

0 分 , 降低为 1 分SFMC/FDP 不升高 0 分 不升高 0 分

中度升高 2 分 升高 1 分高度升高 3 分 动态观察 :升高 -1 分 ,稳定

0 分 , 不升高为 1 分

PT （ s ）未延长或延长 <3 0 分 未延长或延长 <3 0 分延长 3~6 1 分 延长 >3 1 分延长 >6 2 分 动态观察 :缩短 -1 分 ,稳定 0 分 ,

延长为 1 分Fg （ g/L ）

≥1.0 0 分 <1.0 1 分

特殊检查 :

AT:正常 -1 分 , 降低为 1 分 ;

PC:正常 -1 分 , 降低为 1 分 ;

TAT:正常 -1 分 , 降低为 1 分 ;

PAP:正常 -1 分 , 降低为 1 分 ;

F1+2:正常 -1 分 , 降低为 1 分 ;

TAFI:正常 -1 分 , 降低为 1 分 ;

判断标准 积分 >5 分 , 为显性 DIC,每天重复测定记分 ,动态观察

积分≥ 2~<5 分 , 提示非显性 DIC,每天需重复测定记分 ,动态观察 .

注 :SFMC 可溶性纤维蛋白单体复合物 ;TAFI 凝血酶激活的纤溶抑制物 ;F1+2 凝血酶原片段 1+2

D-D 检测可疑 VTE 的评价（ 1 ） VTE 患者对 D-D 检测具高度敏感性

(82%~100%) ，但特异性不高 (32%~52%) ，故不能单凭 D-D 水平升高来诊断 VTE 。

然而， D-D 水平正常或低于预设定的截断范围 (ELISA 法 500µg/L) ，患 VTE 的可能性极小， D-D 检测的价值就在于其有高度阴性预测值 (NPV) ，可安全排除 VTE 的存在。

D-D 检测可疑 VET 的评价（ 2 ）

D-D 检测可疑 VTE 的评价（ 3 ）

VTE 作者 (年份 ) 例数 NPV(%) 特异性(%)

DVT Palareti G(2003) 106 100 52.5PTE Kabrhel C(2003) 140 100 35PTE Kruip M(2002) 234 99 52PTE Dunnk L(2002) 1106 99.6 52PTE Funfsinn N(2001) 965 100 38DVT 及 PTE Jolicoeur M(2002) 782 99.7 44.4 DVT 及 PTE deMoerloose P(2001) 918 100 33DVT 及 PTE Perrier A(1999) 234 99 51

VTE (1999~2003) 4485 99~100 33~52.5

D-D 检测可疑 VTE 的评价（ 4 ） 国内吴俊等（ 2005 ）报道：以临床评分（ PC

P ）、 ELISA 法测 D-D 水平、螺旋 CT 和下肢加压超声显像（ CUS ）诊断 40 例 PTE 。

D-D 检测的 cut-off 值定为 500g/L 时： D-D 值 < 500g/L 时，排除 PTE 的可能性为 92.

8%

D-D 值 >500g/L 时，诊断 PTE 的可能性为 39.5%

因此， D-D 值对排除 PTE 有重要价值，且对危险度低者更有价值。

D-D 检测可疑 VTE 的评价（ 5 ）

D-D 检测与 VTE 临床评分结合应用更具合理性。它对排除中度 / 低度可能性 (危险性 ) 的 VTE更有价值，而对高度可能性 (危险性 ) 的 VTE 意义较小。

D-D 检测可疑 VTE 的评价（ 6 ） ELISA 法检测 D-D 阴性患者 (假阴

性 ) ，仍有极少数患者 (<2%)伴静脉血栓，其原因：

1. 血栓体积很小 /远端小血栓 2. 放射线 /超声检查出现假阳性 3. 临床表现与标本采集时间相隔太长

4. 纤溶活性降低

D-D 检测可疑 VTE 的评价（ 7 ） D-D 检测阳性患者不一定就有 VTE 。 因为 D-D 对 VTE 不具有特异性和阳性

预测值 (PPV); 而有高度敏感性和阴性预测值 (NPV) 。

D-D(+)见于老年、孕妇、癌症、 DIC 、肝病、感染、炎症、创伤、手术、溶栓治疗、冠心病等。

D-D 检测可疑 VTE 的评价（ 8 ）

D-D 检测排除复发 VTE:

区分复发 VTE 与既往 VTE 非常困难。大部分急性 DVT后于 3 个月内D-D 浓度恢复正常。由此可见，当怀疑复发 VTE 时，若 D-D正常，可排除复发 VTE 的可能性。

D-D 检测可疑 VTE 的评价（ 9 ） D-D 检测排除妊娠 VTE ： 随着妊娠期的发展，孕妇的 D-D 值随

之逐渐升高，可高至基础值的 3 ~ 4倍。若妊娠期发生 VTE, 即可干扰 D-D 排除VTE 的有效性。若 D-D 结果阴性，仍有排除 VTE 的价值

D-D 检测可疑 VTE 的评价（ 10 ）

D-D 检测对抗凝治疗的监测： 抗凝治疗过程中（ 3 ~ 6 个月）， D-

D 值逐渐减低。若停用抗凝剂， D-D 值水平正常则对复发 VTE 有较高的阴性预测值（ NPV) ，所以 D-D 检测对监测抗凝治疗有指导意义。

诊断 DIC 试验的评价

检测指标 异常指标 敏感度（ % ） 特异度（ % ） 诊断效率（ % ）

单个实验Plt （ ×109/L ） <130* 97 48 67

PT （ s ） 延长 >3 91 27 57

PTT （ s ） 延长 >3△ 91 42 57

TT （ s ） 延长 >3 83 60 70

Fg （ g/L ） <1.5 22 100 65

AT:A （ % ） <75△△ 91 40 70

FDP （ mg/L ） >10 100 67 87

D-D （ mg/L ） >0.25 91 68 80

SC （ % ） >2 23 73 51

诊断 DIC 试验的评价

检测指标敏感度 (%)

特异度 (%)

诊断效率 (%)

串联试验 ( 几个试验均为阳性 )

PT+PTT+TT 83 11 51

PT+PTT+Fg 22 100 65

PT+PTT+FDP 91 71 86

FDP+D-D 91 94 95

国内标准 :*<100;ΔAPTT延长 >10s; Δ Δ<60%;SC;破碎红细胞