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CYSTISCHE FIBROSE
…ein Überblick
Dr. Katharina Mühlbacher
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…in weiterer Folge
Vorstellung unserer Ambulanz
Keime und Therapie
Organmanifestationen
psychosoziale Aspekte
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Inhalt
Einleitung Definition Genetik Pathophysiologie Chronisch pulmonale Infektion Diagnose Klinische Manifestation Therapie
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Einleitung
Zu Beginn des neuen Jahrhunderts
stellt die Cystische Fibrose weiterhin
die häufigste angeborene, nicht
heilbare, letale Erkrankung der westlichen Gesellschaft
dar.
Welsh MJ NY:McGraw-Hill Inc.1995;3799-3876
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Einleitung
Häufigkeit: 6.000-8.000 CF Pat. BRD 30.000 CF Pat. USA 5% der weißen Amerikaner und Europäer sind
Träger des defekten Gens Wahrscheinlichkeit zu erkranken 1:2.500
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Geschichte: Ab 53.000 v. Chr.: Spontanmutationen
Ostafrika
17.Jh.:Almanache: „salzig schmeckende Kinder sterben früher“
1905 Landsteiner beschreibt Mekoniumileus
1928,36 Erstbeschreibung der CF durch Fanconi
Einleitung
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Geschichte 1938 Anderson beschreibt das KHbild
1958 Gibson und Cooke : Schweißtest
1980 effektive Ps – Antibiose
1985 CF – Gen langem Arm des Chr 7 entdeckt
1993 Genreperatur an Bronchial- und Nasalzellen beim Menschen
Einleitung
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Einleitung
Deutliche Verbesserung sowohl der Lebensqualität als auch der Überlebenszeit der Patienten durch:
weitgehende Aufklärung der pathophysiologischen und genetischen Grundlagen
optimierte Therapie
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Einleitung
Altersentwicklung CF-Patienten/BRD
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
1980 1985 1990 1995 2000
Alter
(Jahre
)
0
10
20
30
40
50
Patiente
n >
18 J
ahre
(%
)
Mittleres AlterPatienten>18Jahre
AK Niedersachsen
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Einleitung
Mit einem Überwiegen Erwachsener
gegenüber Kindern wird noch in diesem
Jahrzehnt gerechnet.
Sens B, Stern M, Wiedemann B, BRD
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Einleitung
Mangel an Spezialambulanzen in BRD:
weniger als 30% der Erwachsenen können in einer Spezialambulanz behandelt werden, die übrigen in pädriatischer Betreuung.
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Definition
Cystische Fibrose ist eine systemische
Erkrankung mit Beteiligung von einer
Vielzahl von Organsystemen mit
Dysfunktion exokriner Drüsen.
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Genetik
1989 Identifizierung und Klonierung des CF Gens auf dem langen Arm des Chromosoms 7 über 1000 Mutation in diesem Genlocus
• am häufigsten delta F508 (67,1%)
autosomal-rezessiv erbl.Stoffwechselstörung
geographische Häufung
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Genetik
+ - + - - -
+ - + -
+ +
weiblich männlich
CF
1:25
TRÄGER
1:50
TRÄGER
1:50
gesund
1:25
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Genetik
Hauptgenprodukt:
cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)
membrangebundenes Protein aus 1480 AS fungiert als cAMP abhängiger Chloridkanal
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Genetik
In Abhängigkeit des zugrunde liegenden genetischen Defektes Unterscheidung in Mutationsklassen:
Klasse I völliges Fehlen Klasse II Reifestörung Klasse III Blockierung der Regulation Klasse IV gestörten Leitfähigkeit Klasse V eingeschränkter Synthese
…des CFTR Proteins
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Mutation
Häufigkeit (%)
Klasse der CFTR-Mutation
exokrine
Pankreasfunk
tion
F508
73,2
II (III, IV)
Pl
delEx 2.3 (21 kb)
1,5
I
Pl
R347P
1,3
IV
Pl/PS
G542X
1,2
I
Pl
R553X
2,7
I
Pl
N1303K
1,2
II
Pl
3849+10kbC-T
1,2
VI
PS
Pl: pankreasinsuffizient; PS: pankreassuffizient
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Pathophysiologie
Dadurch folgen auf zellulärer Ebene
unterschiedliche Konsequenzen in der
phänotypischen Krankheitsausprägung.
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Betroffene Organsysteme:
Atemwege
Leber
Pankreas
Dünndarm
Reproduktionsorgane
Haut
Pathophysiologie
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Pathophysiologie
Atemwege
Retention von hochviskösem Schleim
Infektion und Inflammation
Destruktion und Remodelling
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Pathophysiologie
Leber
Gestörter Abfluß der Gallensekrete
Cholezystolithiasis
Leberzzirrhose
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Pankreas
Exokrine Pankreasinsuffizienz
• HCO3
- - Cl
- - Austausch gestört,
Sekreteindickung und-retention
• Mangelhafte/fehlende Produktion von Enzymen
Malabsorption Kachexie
Pathophysiologie
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Pathophysiologie
Pankreas
Endokrine Pankreasinsuffizienz (25%) • Durch Fortschreiten der fibrotischen
Organdegeneration und Entstehung von
CF related DM
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Dünndarm
Malabsorption
Distales intestinales Obstruktionssyndrom • Fehlender epithelialer Schleim in Dick-und
Dünndarm
• Verlängerte Passagezeit
• Gestörte Darmmotorik
Pathophysiologie
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Reproduktionsorgane
Sekundäre Infertilität Vas – deferens – Aplasie
Haut Massiver Verlust von NaCl
-
• Verminderte Cl- Reabsorption, NaCl
- Gehalt im
Schweiß gesteigert (Diagnoseweisend!)
Pathophysiologie
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Pathophysiologie
Atemwege progrediente Verschlechterung im
Vordergrund stehend für Prognose
respiratorische Insuff f. 90% der Todesfälle verantwortlich.
Paul K 2001;149:222-238
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Pathophysiologie
Atemwege
CFTR Defekt im Atemepithel bewirkt Störung des Cl
- Transportes aus den
Zellen kompensatorisch Na
+ Einstrom begünstigt
(Hypertones Milieu) intraluminale Dehydrierung veränderte Zusammensetzung der Atemwegssekrete
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Pathophysiologie
Atemwege
Folge:
Retention zäher Sekrete Behinderung der mukoziliären Clearance endobronchiale Inflammation und bakterielle Infektion
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Pathophysiologie
Atemwege Hypertones Milieu bedeutet Zellstreß
behindert Komponenten der endobronchialen Abwehr
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Pathophysiologie
Atemwege Chronisch bakterielle Besiedelung
exzessiver Einstrom von neutrophilen Granulozyten proteolytische Enzyme (zB neutrophile Elastase) übersteigen Aktivität endogener Proteasen
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Pathophysiologie
Atemwege Folge:
Destruktion und Umbauprozesse • der Atemwege (Bronchiektasien)
• des Lungenparenchyms (Emphysem, Dystelektasen)
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Pathophysiologie
Veränderte Atemwegssekrete
Inaktivierung antimikrobieller
Peptide
Verminderte mukoziliäre Clearance
Erhöhte Viskosität der Atemwegs-
sekrete
Vermehrte bakterielle Adhäsion
Gendefekt/abnormes CFTR
Obstruktion Inflammation Infektion
Respiratorische Insuffizienz
Zerstörung der Atemwege Bronchiektasien
Schädigung des Parenchyms Überblähung, Emphysem
Konstan et al Ped Pulm 1997;24:137-142
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Chronisch pulmonale Infektion
Säuglings-und Kleinkindesalter
Isolation von
Staphylokokkus aureus
Hämophilus influenza
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Chronisch pulmonale Infektion
Erwachsene
Pseudomonas aeruginosa 73,8% Ubiquitär anzutreffend (z.B.:
Wasserreservoir)
Wesentliches Langzeitpathogen bei chronisch progredienten Lungenzerstörung
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Chronisch pulmonale Infektion
Ps.aeruginosa Hohe Prävalenz
Durch spezifische Adhäsionsfaktoren zur Anbindung an Mukosaoberfläche
Tendenz zur Kolonisierung
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Chronisch pulmonale Infektion
Ps.aeruginosa Frühphase der Kolonisierung
• Nichtmukoide Stämme
Latenz von Mo-J Mutation in CF-typische • Mukoide Form
– Verminderte Motilität
– Ausbildung von Mikrokolonien
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Chronisch pulmonale Infektion
Ps.aeruginosa Mikrokolonien nährstoffreicher, anaerober Umgebung
Bildung von Biomembranen
• Schutzfaktor gegen – Phagozytose – Penetration hochdosierter AB-Regime
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Chronisch pulmonale Infektion
Burkholderia cepacia
MRSA
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Diagnose
Diagnosestellung in BRD in medianem Alter von 1 Jahr (MW 3,4)
Diagnosestellung nach 18.LJ 2,5%
Neugeborenensreening in Ö seit 1998
Sens B, Stern M, Wiedemann B, BRD
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Diagnose
Schweißtest zum Ausschluß mehrere neg Tests erf. bei Gesunden: <30mmol/l Grenzwertig: 30-60mmol/l Pathologisch: >60mmol/l
Potentialdifferenzmessung an Nasen- bzw Rektumschleimhaut
Nachweis von Mutation des CFTR-Gens Kein Ausschluß bei neg Untersuchung
unbekannte Mutationen könnten vorliegen
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Klinische Manifestation
Physische stigmata Untergewicht
Thoraxdeformität (Fassthorax)
Trommelschlegelfinger
Uhrglasnägel
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Klinische Manifestation
Auskultation Apikal betonte, feuchte RG`s
Giemen
Brummen
amphorisches AG bei großen Bullae
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Klinische Manifestation
Nasale Sprache (häufig Polypen)
Husten
Sputum Große Mengen
Zäh
Purulent
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Klinische Manifestation
Verlaufskriterium Sputum bakteriologische Untersuchung
Qualität • Volumen
• Purulenz
• Viskosität
• Färbung
• Blutbeimengung
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Klinische Manifestation
Thoraxschmerz Pleural
• Atelektasen • subpleurales pneumonisches Infiltrat • Pneumothorax
Osteogen • Osteoporose • statische WS Veränderungen
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Klinische Manifestation
Komplikationen Hämoptysen (Erw 3,3%, Kinder 0,3%)
• Embolisation kann notwendig werden
• Geringe Hämoptysen im Rahmen einer Infektexazerbation
Sens B, Stern M, Wiedemann B, BRD
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Klinische Manifestation
Respiratorische Insuffizienz
Symptome • Dyspnoe
• Periphere Zyanose
• Vermehrte Kachexie
• Morgentliche Cephalgien
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Klinische Manifestation
Symptome • Abnahme der Schlafqualität
• RH Insuffizienz infolge eines cor pulmonale – Sehr spät
– schlechte Prognose (med Überleben < 1J)
Pin I, Grenet D, Rev Mal Resp 2000;17:758-778
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Klinische Manifestation
Lungenfunktion Regelmäßige Messungen
• Evolution der KH zu verfolgen
• Schleichende Veränderungen zu dokumentieren
• Effekt therapeutischer Maßnahmen zu überprüfen
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Klinische Manifestation
Lungenfunktion FEV1 > 80% des Soll
• 60% Kinder, Jugendliche
• 19% Erwachsene
Sens B, Stern M, Wiedemann B, BRD
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Klinische Manifestation
Lungenfunktion FEV1 < 30% des Soll
• Mittlere Sterblichkeit von 50% innerh. von 2 J
wichtiger Schwellenwert zur Evaluation für LTX
Hayllar KM et al Thorax 1997;52:313-317
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Klinische Manifestation
Verschlechterung der Prognose bei Abfall FEV1 < 30%
Respiratorischer Insuffizienz
Zunehmender Belastungsintoleranz
Milla CE, Warwick WJ Chest 1998;113:1230-1234
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Klinische Manifestation
Radiologie
Milde klinische Symptomatik
• lange unauffälliges C/P
• diskrete bronchiale Veränderungen CT
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Klinische Manifestation
Radiologie Schwere klinische Symptomatik
• Zeichen der pulmonalen Überblähung
• bandförmige Bronchialwandverdickungen
• multiple, unscharf begrenzte, fleckförmige Verschattungen
• zystische, teilweise bullöse Veränderungen
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Therapie
Aufgrund des systemischen Charakters ist ein multidiziplinärer Ansatz erforderlich.
Pulmologen Internisten Bakteriologen Physiotherapeuten Pflegepersonal (specialist nurse) Ernährungsberater Sozialarbeiter Psychologen Thoraxchirugen
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Therapie
„3 Säulen“ Antibiotikatherapie
Physiotherapie
Ernährungs – Enzymsubstitutionstherpie
weitere Standardtherpien Inhalationstherapie
Vitaminsubstitution
Transplantation
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Therapie
Zukunft Gentherapie
Antioxidantien
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Lungentransplantation
Mittlerweile realistische Therapieoption im Endstadium
Überlebensrate nach 5J :75% (gesamt 2J 72%,5J 25%)
Abhängig von
• Sorfältiger Empfänger-/Spenderauswahl • Größe und Erfahrung des Transplantzentrums
Stuhrmann M, et al Internist 1999;40:476-485
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Kaplan Meier survival curve
CF patients 1996-2004 , n=62
days
21001750140010507003500
cu
m s
urv
iva
l
1,1
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
Überlebensfunktion
Zensiert
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Lungentransplantation
Indikation LUFU
• FEV1 < 30%
BGA • pO2 < 50 und/oder
• pC02 > 50
ausgeschöpfte konservative Therapie
stark progredienter Krankheitsverlauf in den vorausgegangenen vier Jahren
Paul K, Hetzer R, Heidelberg
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Lungentransplantation
Komplikationen Chronische Abstoßung
Bronchiolitis-obliterans-Syndrom
Infektionen
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…in weiterer Folge
Vorstellung unserer Ambulanz
Keime und Therapie
Organmanifestationen
psychosoziale Aspekte
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…Danke für Ihre Aufmerksamkeit !