CROHN HASTALIĞININ KOMPLİKASYONLARI VE TEDAVİSİ

Prof.Dr.Ahmet Dobrucalı

İÜ.Cerrahpaşa Tıp FakültesiGastroenteroloji Bilim Dalı

Crohn hastalığının komplikasyonları

GİS ile ilgili komplikasyonlar

• Perianal hastalık • Fistül• Striktür• Kanama• Perforasyon• Kanser

2

Tedaviye bağlı komplikasyonlar

• Enfeksiyon• Malignite • Osteoporoz

Crohn hastalığının GİS komplikasyonları

3

Striktür

%17-45

%20-22

%5

Schwartz DA.Gastroenterology 2002;122:875-880

KanamaPerforasyo

nKanser

%29 %27

Fistül

%20-40

Perianal Crohn hastalığı

%22-47

İnflamasyonlu form

%15

%10

Crohn hastalığında Fistül

• Crohn hastalığında yaşam boyu fistül gelişme riski %20-40 dir.

• Fistül gelişiminde kümülatif risk ilk 10 yılda %33, 20. yılda ise %50 civarındadır.

• Barsaklar arasında ve barsakla cilt veya komşu organlar arasında gelişir.

• Hastaların 1/3 inden fazlasında rekürran fistüller görülür.

• Fistüllü vakaların %10-30 da intraabdominal apse ve buna bağlı sorunlar bulunur.

• Vakaların %10 da fistül hastalığın ilk belirtisi olarak ortaya çıkar

4Bressler B.Aliment Pharmacol Ther 2006;24:1283-93

Tip I: Spontan gelişen fistül Tip II: Cerrahi sonrasında gelişen fistül

Postoperatif enterokütan fistüller• Erken dönemde fistül gelişimi; Cerrahi teknikle ilgili problemler, anastomoz

kaçağı• Geç dönemde ( >7-10 gün) fistül gelişimi ; Hastalık nüksü

5

%12%15

%12

(-) %41

(+) %92

-Skin tag-Fissür-Anal ülser-Perianal fistül-Perianal apse-Anorektal darlık-Kanser

Perianal Crohn hastalığı

• Crohn hastalarının %22-50 sinde ve daha çok kolon ve rektum tutulumu olan hastalarda oluşur.

Perianal Crohn hastalığı aktivite indeksi (PDAI)

6

Perianal Hastalık Aktivitesi Bulgular Skor

Akıntı miktarı (Discharge)

Akıntı yokMinimal mukus akıntısı

Hafif mukopürülan akıntı Belirgin akıntı

Belirgin dışkı akıntısı

01234

Ağrı ve genel aktivite kısıtlılığı

Aktivite kısıtlılığı yokHafif rahatsızlık, kısıtlanma yok

Orta derecede rahatsızlık hissi, hafif aktivite kısıtlılığıBelirgin rahatsızlık hissi, belirgin aktıvite kısıtlılığı

Belirgin ağrı ve aktivite kısıtlılığı

01234

Seksüel aktivitede kısıtlılık

Seksüel aktivitede kısıtlanma yokSeksüel aktivitede hafif kısıtlanma

Seksüel aktivitede orta derecede kısıtlanmaSeksüel aktivitede belirgin derecede kısıtlanma

Seksüel aktivite imkansız

01234

Perianal hastalık tipi

Perianal hastalık ve skin tag yok.Anal fissür veya mukozal çatlak / yırtık

<3 Perianal fistül> 3 Perianal fistül

Anal sfinkterde ülserasyon veya fistül

01234

Endürasyon derecesi

Endürasyon yokMinimal endürasyon

Orta derecede endürasyonBelirgin endürasyon

Belirgin flüktüasyon / Apse

01234

Irvine EJ. J Clin Gastroenterol 1995

Total skor

Fistülün anatomik yapısı ve ilişkilerinin belirlenmesinde kullanılan yöntemler

7

• Batın US• Baryumlu pasaj grafileri• Fistülografi (Enterokütan fistüller)• MRI• BT (Sepsisli hastalarda batın içi yayılımın saptanması ve apse drenajı

amacıyla)• Endorektal ve endoanal US• Sistoskopi (Enterovezikal fistüller)• Indium 111 lökosit sintigrafisi (Batın içi apselerin saptanması amacıyla)

8

9

G

FED

CBA

A: Basit intersfinkterik fistülB: Rektuma açılan intersfinkterik fistül (Deriye açılan ve açılmayan) C: Eksternal yayılımı olan intersfinkterik fistülD: Basit transsfinkterik fistülE: Basit suprasfinkterik fistülF: Transsfinkterik fistüle veya tarvmaya sekonder ekstrasfinkterik fistülG: Anorektal hastalık veya pelvik inflamasyona sekonder ekstrasfinkterik fistül

Perianal fistüllerde Park sınıflaması

Jugge TA.Clin North Am 2004;33:421-54

• Fistülün anatomik yapısı ve ilişkilerinin belirlenmesi, fistül sayısı, apse varlığının araştırılması

• Metabolik destek ve vital stabilizasyon

• Fistüle yönelik tedavi

10

Fistül tedavisiGastroenterolog + Cerrah + Radyolog + Psikiatrist

Plaseboda iyileşen hasta (%)

Crohn hastalığı aktivite indeksi (CDAI-Crohn Disease Activity Index)

Klinik ve laboratuvar veriler Ağırlık faktörü

Sıvı veya yumuşak kıvamda dışkılama sayısı (7 günlük dışkılam sayısı toplamı) x2

Karın ağrısı (0=yok, 1=hafif, 3 ciddi (7 günlük skor toplamı) x5

Genel durum (0=iyi, 1=ortalamanın altında, 2=kötü, 3=çok kötü, 4= çok,çok kötü) (7 günlük skor toplamı) x7

Komplikasyon varlığı ve sayısı (Artrit, artralji,üveit,EN, PG,stomatit, anal fissür,apse, ateş>37,8C) x20

İshal kesici ilaç kullanımı (lopermid, diphenoxylate vb.) x30

Karında kitle (0=yok, 2=şüpheli, 5=kesin) x10

Htc değerinde azalma (E:47-Htc, K:42-Htc) x6

Standart ağırlıktan sapma oranı (1-ağırlık/standart ağırlık)x100 X1

<150: Remisyon, 150-250: Aktif hastalık, 250-450: Orta şiddette hastalık, >450: Ağır hastalık (Tedaviye cevap >70 puan azalma)

Gastroenterology 1979;77:843-846World J Gastroenterol 2008 ;14(26):4127-4130

Cosnes J. Inflamm Bowel Dis 2002;8:244

0 24 48 72 96 1 20 144 168 192 216 240

1009080706050403020100

n= 2002 552 229 95 37

Ay

Yüksek potansiyel Düşük potansiyel

İnflamatuar form Striktür oluşumu

Tedavi etkinliği

Küm

ülat

if ol

asılı

k (%

)

Fistülizan form

12

Fistüllerde kapanmayı etkileyen faktörler

• Fistül distalinde obstrüksiyon• Aktif hastalık• Fistülün bir apse boşluğundan gelmesi• GİS de proksimal lokalizasyon• Yüksek debili fistül (>500ml/ gün)• Birden fazla dış açılımı olan kompleks fistül• Barsak ve / veya karın duvarında geniş defekt varlığı

13

14

Apse veya perianal komplikasyon yok

Antibiyotik (Cipro + MND) ve immunosupresiv (AZA)

ile tedavi

Apse veya perianal komplikasyon var

Biyolojik ajan ve immunosupresiv (AZA)

ile tedavi

3 aylık tedavi sonrasında cevap yok

Biyolojik ajan tedavisi

Rekürran infeksiyon ve perianal fistül

devam ediyor

Cerrahi tedavi-Apse drenajı-Seton -Fistülotomi-Rektal flap-Barsak rezeksiyonu-Proktektomi ve/veya ileostomi veya kolostomi

Perianal Crohn hastalığında tedavi

- Genel Anestezi altında anorektal bölge muayenesi - Anorektal görüntüleme (MR, Eedoanal US, fistülografi, enteroşilizis) - Endoskopi ile hastalık aktivitesinin değerlendirilmesi - Perianal Crohn hastalığı aktivitesinin belirlenmesi (PDAI)

15

İleoçekal Crohn hastalığı Crohn koliti Fistülizan Crohn hastalığı

İndüksiyon

Remisyon

İdame

5-ASA, AZA, budesonide, prednisolone, infliximab, cerrahi

5-ASA, prednisolone, infliximab, cerrahi

Metronidazol, ciprofloxacin, AZA, Infliximab, cerrahi

AZA, infliximab, budesonide,

Fistülizan Crohn hastalığında medikal tedavilere yanıt alma süreleri

16

1.hafta 2.hafta 4.hafta 10.hafta. 12.hafta 24.hafta

Infliximab 6-MP / Azathioprine

Cyclosporine Tacrolimus

Antibiyotikler

Bressler B,Aliment Pharmacol Ther 2002;24:1283-93

En az 4 hafta süreyle ve ardışık 2 vizitte ;- Fistül sayısı ve drenaj materyalinde %50 azalma; Düzelme- Tüm fistüllerde kapanma ve sıkma ile drenajın olmaması; Remisyon

Metronidazol ve Ciprofloxacin

17

Metronidazol20mg/kg/gün

Oral / IV

*(n=21) 8.Hafta sonunda tam remisyon %56 (10/18)Tedavinin sonlandırılmasından sonra 4.ayda rekürrens %78

**Perianal fistülizan Crohn hastalığında kapanma oranı %50

Ciprofloxacin1-1,5g/gün

***(n=8) 3-12 ay sonunda hastaların hepsinde semptomatik düzelme, 4 hastada perineal drenaj devam ediyor

****(n=5) 5.hafta sonrasında 4 hastada perianal ağrıda azalma

MND & Cprflx.+ AZA

***** (n=58) 20. hafta sonunda remisyon ; %48 (MND+Cprflx+AZA) vs %15 (MND+Cprflx.)

Dapeno M. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002.

*Berstein LH.Gastroenterology 1980;79:357-65

**Jakobovits J.Am J Gastroenterol 1984;79:533-40 ***Trunen U.Scand J Gastroenterol 1989;24:144

*****Wolf J. Gastroenterology 1990;98:A212 *****Dejaco C.Aliment Pharmacol Ther 2003;18:1113-1120

AZA / 6-MP & Cyclosporine (CyA)

18

AZA / &-MP

6-MP; 1.5-2.5mg/kg AZA; 2-2,5mg/kg

*(n=41) 8.hafta sonunda tam remisyon %56 (22/41) vs %21 (6/9 plsb.)Tedavinin sonlandırılmasından sonra 4.ayda rekürrens %78

**Perianal fistülizan Crohn hastalığında kapanma ortalama %50

Cyclosporine İV ;4mg/kg/gün

Oral;5-7.5mg/kg/gün

***7.Gün sonunda tedaviye yanıt %88 (14/16), tedavi kesildiğinde %82 olguda nüks

****%10 (1/10)

Yan etkileri nedeniyle uzun süreli kullanımı kısıtlıdır,AZA / 6-MP etkisi başlayana kadar kullanılabilir

Bressler B,Aliment Pharmacol Ther 2002;24:1283-93*Pearson DC.Ann Inter Med,1995;123:132-42 **Wheeler SC.Gastroenterology 1998;114:A1113***Present DH.Dig Dis Sci 1994;39:374-80. ****Egan LJ Am J Gastroenterol 1998;93:442-48

19

PRECİSE 2 (Certolizumab pegol)

CHARM (Adalimumab)

20

Present DH. (n=85, plasebo kontrollü) , Fistül sayısında %50 azalma; %62 vs %26 Tam remisyon; %46 vs %13 Fistül kapanması için geçen ortalama süre 3 ay.

Sands BE. (n=282, plasebo kontrollü) ) (ACCENT II) , 54 hafta sonunda tedaviye cevap; %46 vs %23

Present DH. (n=94) Klinik düzelme %68, tam remisyon %55

Sands BE (n=25, rektovaginal fistüllü hastalar, plasebo kontrollü) (ACCENT II) Rektovaginal fistül de kapanma ; %64 (16/25) vs %22

Lichtenstein GR(n=25, rektovaginal fistüllü hastalar, plasebo kontrollü) (ACCENT II) Hastaneye yatış ; %11 vs %31 Cerrahi tedavi gereksinimi ; %2 vs %11

Present DH. N Eng J Med 1999;340:1398-1405 Sands BE. N eng J Med 2004;350:876-885 Greenwald D. Current Treatment Options in Gastroenterol, 2003. Sands BE.Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:912-920 Lichtenstein GR.Gastroenterology 2005;128:862869 ( ACCENT ) : A Crohn’s Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in a New Long-Therm Treatment Regimen )

Anti-TNF – (Infliximab) ( 5mg/ kg, 0 – 2 – 6 haftalarda , sonrasında 8 haftada bir İV )

Anti-TNF - (Adalimumab* ve Certolizumab pegol**)

21

Adalimumab

Colombel 2007

(n=778, 117 fistüllü hastada plasebo kontrollü) (CHARM) Fistül kapanması 26. haftada %30 vs %13, 56. haftada %33 vs %13 26. haftada fistülü kapanan hastaların tümünde 56. haftada remisyon kalıcı

Hanauer, 2006

(n=299, 32 fistüllü hastada plasebo kontrollü) (CLASSIC-1) 0 ve 2. haftalarda (40-20), (80-40), (160-80) mg Adalumimab sc. sonrasında 4.haftada remisyon (CDAİ <150) ; %18, %24 ve %36* vs %12 (Plsb.) Fistüllü hastalarda düzelme; %75, %20 ve %8 vs %33 (2/6) (Plsb.) remisyon ; %75, %0 ve %0 vs %17 (1/6) (Plsb.)

Certolizumab pegol

Sandborn 2007

(n=668, 46 fistüllü hastada plasebo kontrollü) (PRECISE-1) Fistül kapanması 26. haftada; %30 vs %31

Schreiber 2007

(n=662, 58 fistüllü hastada plasebo kontrollü) (PRECISE- 2) Fistül kapanması 26. haftada %54 vs %43 (Plsb.)

Hanauer SB. Gastroenterology 2006;130:323-33 Colomberl JF. Gastroenterology 2007;132:52-65 Sandburn WJ. Ann Intern Med 2007;146:829-838 Sandborn WJ N Enh J Med 2007;357:228-38 Schreiber S. N Eng J Med 2007;357:239-50

CHARM : Crohn’s trial of the Fully H uman Antibody Adalimumab for R emission Maintenance rCLASSIC : Clinical Assessment of Adalimumab Safety and Efficay as an Induction Therapy in Crohn Disease

*Başlangıç dozu 160mg, 2. haftada 80mg , 2 haftada bir 40mg ile devam (SC) **Başlangıç dozu 0- 2 - 4. haftada 400mg, sonra 4 haftada bir 400mg ( SC)

Striktür

22

• Uzun süreli kronik inflamasyonlu olgularda, fibrostenotik ileal hastalıkda, potent immunsupresiv ve biyolojik ajan kullanımında daha sık görülür.

• İnflamatuar proçes ve/veya fibrozise bağlı olarak gelişebilir. • Borborgymus, özellikle postprandial dönemde ortaya çıkan

kolik tarzında karın ağrısı, ağrı sonrasında sulu kıvamda dışkılama (Koenig fenomeni) , subileus atakları ve kilo kaybı en sık görülen bulgulardır.

• Yakınmalar genellikle posa bırakan gıdaların tüketiminden sonra ortaya çıkar.

• Tam olmayan darlıklarda bakteriyel çoğalmaya bağlı aralıklı ishal görülebilir.

23

- Crohn hastalarının %13 ünde videokapsül endoskopi (VCA) retansiyona uğrar. Striktür şüphesi olan hastalarda kullanımı kontrendikedir.

- VCA öncesinde ‘patency capsule’ kullanılarak pasaj kontrolü yapılabilir.

24

Striktür nedeni Tedavi

İnflamasyona sekonder striktür

-Sistemik inflamasyon bulguları var-CRP ve sedimantasyon yüksekliği-Endoskopik aktif hastalık-İntestinal ve ekstraintestinal bulgular

Aktif Crohn hastalığının medikal tedavisi

- Kortikosteroidler (Budesoid veya İV steroid)

- Antibiyotikler- Infliximab

-Özellikle intrensek kolonik striktürlerde kanser olasılığı dışlanmalıdır

Fibrotik striktür

-Obstüriktif semptomlar uzun süreli -Sistemik inflamasyon bulgular yok-Barsak duvarında kalınlaşma-Prestenotik dilatasyon

Endoskopik ve / veya cerrahi tedavi

-Yerleşmiş fibrostenozan hastalıkta sistemik medikal tedavi etkisiz.-TTS balon dilatasyonu (<5cm striktürler)-Steroid ve / veya infliximab enjeksiyonu-Striktürotomi ? Stenting? -Cerrahi striktüplasti (Striktür <10cm) / Rezeks.

-Striktür varlığında fistül ve apse birlikteliği araştırılmalıdır. Bu olgularda cerrahi striktüroplasti kontrendikedir

25

1998-2010 arasında CTF İBH polikliniğinde açılmış 1079 dosyanın 444 tanesi Crohn hastalığı tanısı ile açılmıştır. 48 tanesi veri yetersizliği nedeniyle

değerlendirmeye alınmamıştır. 361 vaka incelendiğinde ;

Toplam striktür sayısı; 112 (%33.8)

Cerrahi gereksinimi ; 7/112(%68.7)

Munkholm P.Gasroenterology 1993;105:1716

Crohn hastalığında cerrahi tedavi gereksinimi

(%)

0 5 10 15 20 25

100

80

60

40

20

0

Yıllar

Küm

ülat

if ol

asılı

k (%

)

%80

%40

26

Cerrahi girişim sayısı

1.Yıl sonunda vakaların %70 inde endoskopik lezyon saptanır.4. Yıl sonunda hastaların %40 ı semptomatik hale gelir.

%

1978 2002 1979 2002

He

r 1

00

ha

sta

da

re

zeks

iyo

n s

ayı

sı

60

50

40

30

20

10

%

Imm

un

sup

resi

v ku

llan

an

ha

sta

ora

nı

Cosnes J.Gut 2005 ;54:237 Rurgeerts P. Gastroenterology 1990;99:856-963

İmmusupresiv ilaç kullanımı Cerrahi gereksinimi

27

Crohn hastalığına bağlı striktürlerde endoskopik balon dilatasyonu sonuçları

28

Çalışma n Anastomotik darlık Erken dönem başarı

Semptomatik nüks (Takip

süresi /ay)

Komplikasyon (Perforasyon)

Blomberg, 1991 27 %100 %85 %33 (19) %15 (7)

Couckuyt , 1995 55 %62 %90 %62 (34) %11 (11)

Raedler , 1997 30 NA NA %53 (12) %20 (Budesonid)* NA

Sabate , 2001 38 %68 %84 %63 (60) %9

Dear , 2001 22 %95 %99 %73 (46) %0

Thomas, 2003 59 %90 NS %41 (29) %2

Morini, 2003 43 %72 %79 %42 (64) %6 (0)

Singh , 2005 17 %24 %96 %76 (18)%10 vs %31** %10

Arun, 2008 3 %0 %100*** (7) Tekrarlanan

enjeksiyonlar sonrasında hastalar asemptomatik

%0

(*) Balon + AZA +Budesonid vs Balon + AZA / 12 ay(**) Balon + Triamcinolon enjeksiyonu vs balon(***) Balon + Infliximab enjeksiyonu Van Assche G. Inlamm Bowel Dis 2007;13:356-358

• Kolon ve ince barsaklarda (?) kanser gelişme riski 4 ila 20 kat artmıştır (?)(Kronik inflamasyon?, Tedavi?, Radyasyon?)

• Kanser, fistül traktında, kolonda veya ince barsakta görülebilir. Striktür varlığında malignite riski daha fazladır (%6,8 vs %0,7).

• Kolon kanseri gelişiminde relativ risk ileo-koliti olan hastalarda 3.2 iken sadece koliti olanlarda 5.6 bulunmuştur.

• Hastalığı 30 yaşından önce başlayanlarda risk artmaktadır.

• Crohn hastalığında oluşan kanserlerin yarısına yakın bir bölümü hastalıkla tutulum göstermeyen bölgelerden kaynaklanır.

Crohn hastalığında kansere dönüşüm ve izleme

Baumgart DC.World J Gastroenterol 2009;14:378-89Bernstein CN. Cancer 2001;91:854-862.

Crohn%

29

Biyopsi (10cm aralıklarla 4 kadrandan bx. (Min 50 adet)

Displazi yok

Kolektomi

1-2 yıl ara ile kolonoskopi

Indefinite displazi

Low Grade displazi

High Grade displazi / DAML

1 yıl ara ile kolonoskopi Polipoid

6-12 ay ara ile kolonoskopi

Tanıyı doğrula

LGD nin 5 yıl içinde HGD ye dönüşebilme riski %20-55LGD nin kansere dönüşümü için geçen ortalama süre 6,5 yılHGD ve DALM varlığında kanser riski %40

Ullman TA. Curr Opin Gastroenterol 2005;5:585-588.

Yaygın kolon tutulumu olan Crohn hastalarında 8. yıldan sonra 2 (3?) yılda bir, 15. yıldan sonra yılda bir kez kolonoskopi (2 yılda bir ?)

30

-Sadece incebarsak tutulumu olanlarda kolonoskopik takibe gerek yoktur.

-İncebrasak kanseri için rutin tarama önerilmez

Flat

?

Displazi devam ediyor

İlaç Yan etki İlaç etkileşimi Kontrendikasyon

Metronidazol

Bulantı, metalik tat, karın ağrısı,periferik nöropati, alkol ile alındığında disulfiram benzeri etki (Antabus like effect)

Warfarin in antikoagülan etkisini ve Lityum toksisitesini artırabilir. p-450 sistemini etkileyen ilaçlar metronidazol metabolizmasını etkiler

Metronidazole aşırı duyarlılık

CiprofloxcinBaş ağrısı, bulantı, ishal, deri döküntüsü, tendon rüptürü, aritmi

Teofilin, kafein ve warfarin in yarılanma ömrünü uzatır, antasitler, sucralfat ve demirle birlikte kullanımıı ciprofloxacin emilimini azaltır.

CPLFX.ne aşırı duyarlılık, epilepsi, aritmi

AZA / 6-MP)

Bulantı, ateş, deri döküntüleri, artralji pankreatit (%3-15), Kİ supresyonu, infeksiyon, , venooklüziv hastalık, hepatit (%10).

Allopurinol 6-MP metabolizmasını etkilediğinden birlikte kullanımda 6-MP dozu 1/3-1/4 oranında azaltılmalıdır. Co-trimazole ve ACE inhibitörleri ile kullanımı lökopeni ve anemi gelişimini kolaylaştırabilir. Warfarin’in antikoagülan etkisini artırabilir.

6-MP ne aşırı duyarlılık (TMT eksikliğpi), sistemik enfeksiyonlar,

Cyc - A

Bulantı, kusma, hipertansiyon, nefrotoksisite, hirsutizm, tremor, parestezi, gingiva hiperplazisi, elektrolit imbalansı , hepatotoksisite, epilepsi

Diltiazem , verapamil, metoclopramide ve eriyhromycin eliminasyonunu azaltır, rifampin, phenytoin, phenobarbital ve carbamazepine yarılanma ömrünü kısaltır.

Cy A ya aşırı duyarlılık, renal yetersizlik, sistemik infeksiyon varlığı.

Anti-TNF alpha

(Infliximab)

Flushing ve infüzyona bağlı reaksiyonlar, oto antikor oluşumu, lupus benzeri reaksiyon, demiyelinizasyon (optik nörit), latent Tbc. aktivasyonu, konjestif kalp yetersizliği (?) infeksiyon

?Infliximab ve murin proteinlerine aşırı duyarlılık, aktif Tbc.

Greenwald D. Current Treatment Options in Gastroenterol, 200331

Uzun süreli tedaviye bağlı komplikasyonlar

• Enfeksiyon• Malignite

32

IBH da enfeksiyon gelişiminde predispozan faktörler

-Hastalığın tipi ve lokalizasyonu-Malnitrüsyon-İmmunsupresiv ilaç kullanımı-Tedaviye bağlı lökopeni-Hospitalizasyon-Cerrahi girişim-Comorbid hastalık varlığı (PSC, diabet vb.)

IBH da fırsatçı enfeksiyon

IBH da fırsatçı enfeksiyonlar

Viral• Varicella Zoster• Herpes Simplex• CMV• EBV• HPV

33

Fungal• Candida• Aspergillus• Histoplasma• Cryptococcus

Bakteriyel• E. Coli• Salmonella• C. Difficili• Streptococcus• M. Tuberculosis• Atipik

mikobakteriler

Parazitler• Pneumocystitis• Toxoplasma gondii

Ciddi enfeksiyon gelişiminde prediktör faktörler TREAT kayıtları (Crohn’s Therapy, Resource,Evaluation and Assessment Tool)

( Infliximab (3179) ve diğer (3111) tedavileri kullanan 6290 hasta )

34

OR (%95 CI) p

Beyaz ırk 0.543 (0,313-0,943) 0.03

Orta – ağır aktiviteli hastalık 2.114 (1.103 – 4.052) 0.024

Infliximab 0.991 (0.641 – 1.535) 0.97

Kortikosteroidler 2.212 (1.464 – 3.342) <0.001

6MP / AZA 0.782 (0.519 – 1.179) 0.24

Narkotik analjezik 2.380 (1.560 – 3.631) <0.001

Lichentein GR. Clin Gastro Hepatol 2006

IBH tedavisi sırasında enfeksiyon sıklığı

35

Tedavi OR (%95 CI) p

İmmunsupresiv ilaç sayısı

1 ilaç2 veya 3 ilaç

2.9 (1.5-5.6)14.5 (4.9-43)

<0.0001<0.0001

Kombine tedavi rejimleri

Tedavi yokSadece steroid

Sadece IFXSadece AZA

AZA + SteroidAZA + IFX

AZA + IFX + Steroid

1.02.2 (1.0-4.9)3.4 (1.5-7.5)11.1 (0.8-148)17.5 (4.5-68)1.6 (0.1-19)Kesin

0.040.0020.07<0.0010.72<0.001

Toruner M. Gastroenterology 2008;134:929

36

Kortikosteroidler 6-MP / AZA

*71 kontrollü çalışma dan toplanan veriler n=4198 (Steroid 2111, plasebo 2087) ;İnfeksiyon gelişimi: %12,7 vs %8 RR:1,6 (%95 CI, 1.3-1.9)*

**Postoperativ enfeksiyon Herhangi bir enfeksiyon OR: 3,69 Ciddi enfeksiyon OR:5,54

***TREAT verilerinde Ciddi enfeksiyon gelişimi OR: 2,2

*Mt Sinai: n=396 18 yıllık peryodda ortalama takip süresi 60 ay;

- Kİ supresyonu %2 - Tedavi gerektiren enfeksiyon %7,4 - Ciddi enfeksiyon %1,8

** St Mark: n=739 27 yıllık peryodda ortalama takip süresi 12,5 ay ; - Lökopeni %4 - Viral, fungal ve bakteriyel enfeksiyonlar rapor edilmiş

***TREAT verilerinde risk artışı yok

Kortikosteroid ve 6-MP / AZA kullanımında enfeksiyon

*Present DH. Ann Intern Med 1989**Connell WR, Gut 1993***Lichtenstein GR.Clin Gastro Hepatol 2006

*Stuck AE Rev Infect Dis 1989**Aberra FN. Gastroenterology 2003***Lichtenstein GR.Clin Gastro Hepatol 2006

Crohn hastalığında enfeksiyon (TREAT kayıtları) (n= 15.000)

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

Od

ds

Ra

tio

IFXAZA6-MP

Steroid

IFX

AZA6-MP

Steroid

*

Ciddi enfeksiyonMortalite

**

Lichtenstein, et al. Gastroenterology. 2006;130(suppl 4):A-71 Lichtenstein GR, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:621-630.

* P=0.001; ** P<0.0001

IBH da Tüberküloz

• Infliximab öncesi dönemde (1988 – 1997) * 16213 IBH vs 4053 kontrol Yıllık Tbc insidensi ; 20 / 100.000 (IBH) vs 9 / 100.000 (Plasebo) OR:1,88

• Infliximab PSUR verileri (Periodic Safety Update Report)**

157 TB / 350.000 IBH (x2) Tedavi başlangıcından semptomların ortaya çıkmasına kadar geçen süre genellikle 10-15 ay Hastaların çoğunda PPD negatif

38*Aberra FN. ClinGastro Hepatol 2007 **Periodic Safety Update Report: Inflimab 2007

Anti-TNF- ve TBC

*Anti-TNF1altında olan ve olmayan RA’da risk• RA vs genel popülasyon…. RR; 2 (95% CI 1.2-3.4)• RA + anti-TNF vs RA …….. RR; 4 (95% CI 1.3-12)

**Artmış atipik TBC• 70 TBC vakası• 56% ekstrapulmoner, 24% dissemine

***CTF Romatoloji verileri;• İlk 112 hastada 5 TBC (1 Adneks, 1 Dissemine, 2 Akçiğer, 1 Milier)• TBC tarama önerilerinden sonra;• Sadece 1 yeni TBC vakası / 700 yeni vaka

*Askling J. Arthritis Rheum 2005; 52:1986-1992**Kean J. et al. NEJM 2001; 345: 1098-1103 Hatemi G et al, Arth Rheum 2003

40

İlaç Enfeksiyon riski Özellik

5-ASA Risk artışı yok Sulfasalazin kullanımında C.difficili enf. artışı ?

Antibiyotikler Candida ve C.difficili enf. -

KortikosteroidlerHertürlü enfeksiyon riskinde artış. Postoperatif dönemde

ciddi enfeksiyon riski

Risk doza ve kullanım süresine bağlı

6-MP / AZA Viral, bakteriyel ve fungal infeksiyonlar görülebilir Lökopeni takibi gerekli

Anti- TNF-Granülomatöz enfeksiyon riskinde

artış, ciddi enfeksiyon riskinde belirgin artış yok

Tedavi öncesinde Tbc ve Hepatit B ve C araştırılmalı

Cyclosporine Hastaların %6 ında ciddi enfeksiyon

Pnömosistis proflaksisi önerilir

IBH tedavisinde kullanılan ilaçlar ve enfeksiyon

İBH ve Aşılama

• Daha önce aşılanmamış olan hastalarda varicella aşısı• İmmunsüprese hastalarda - Her yıl influenza aşısı - Yılda bir pnömokok aşısı yapılmalıdır.

• >20mg/gün prendison , 6-MP / AZA, Mtx. ve anti-TNF tedavisi altında olan hastalarda canlı aşı kullanılmamalıdır.

• Aşılama sonrasında oluşacak immun yanıt değerlendirilmelidir.

41Sands MG. IBD 2004

İBB olan çocuklarda influenza aşısı sonrasında serokonversiyon

- IFX + İmmunmodülatör kullananlarda ….. %33-83 - İmmunmodülatör kullananlarda ………….. %68-83 - Antiinflamatuar tedavi alanlarda ………...%83-85 - Sağlıklı kontrollerde ………………………………%89-100

Aşılama IBH aktivitesini etkilemez

Deri kanseri Cervix kanseri Lenfoma

Transplant hastalarında deri kanseri görülme sıklığı artmıştır SCC: x 65-250 BCC; ; x 10

Öneriler -Yıllık tüm vücut deri muayenesi, -UV ışınından ve iyonize Rx. dan sakınmak-Sigara alışkanlığını sonlandırmak

-İmmunmodülatör ilaç kullanan hastalarda anormal PAP smear rastlanma oranı fazladır ve çoğunlukla HPV infeksiyonu ile birliktedir.

-Transplant hastalarında cervix ca. görülme sıklığı artmıştır (x10)

Öneriler-Yıllık cervix ca taraması-HPV ne karşı aşılama

-Kronik AZA kullanımımda lenfoma görülme sıklığı artmıştır (x4 ?)-EBV enfeksiyonu ile ilişkili olabilir -Anti-TNF –tedavisi altındaki hastalarda lenfoma görülme sıklığı artmamıştır. Bildirilen vakaların çoğunda birlikte AZA kullanımı söz konusudur.(Hepatosplenik T hücreli lenfoma?)

-Lökopeni (CD4) ile malignite arasında ilişki ? Öneriler-İmmunsupresiv tedavinin mümkün olduğunda sonlandırılması-Hastaların lenfoma bulguları yönünden takip edilmesi

İnflamatuvar barsak hastalığı tedavisinde kullanılan immunsupresiv / biyolojik ajanlar ve kanser

42

İBH da lenfoma gelişme riski

43

Çalışma n (Hasta) n (Lenfoma) SIR %95 CI

Ekbom 1991 1656 CH3121 ÜK

18

0.41.2

0.4 (0-2.4)1.2 (0.5-2.4)

Persson 1994 1251 CH 4 1.4 1.4 (0.4-3.5)

Loftus 2000 216 CH238 ÜK

10

2.40

2.4 (0.1-13)0 (0-6.4)

Palli 2000 231 CD689 ÜK

16

13,9

2.5 (0.3-9)9.3 (2.5-24)

Bernstein 2001 2857 CH2672 ÜK

97

2.41.0

2.4 (1.2-5)1.0 (0.5-2.2)

Lewis 2001 6065 CH10.391 ÜK

711

1.41.1

1.4 (0.5-3.4)1.7 (0.7-2.1)

Asking 2005 20.120 CH27.559 ÜK

6587

1.31.0

1.3 (1-1.6)1 (0.8-1.3)

Jones JL, Loftus EV. İnflamm Bowel Dis 2007; 13: 1299-1307

SIR: Standardized Incidence ratioRisk gurubunda saptanan vaka sayısı / Genel popülasyondaki beklenti X 100

44

İBH da anti-TNF- tedavisi ve lenfoma riski

45

NHL / 10.000 hasta / yıl SIR %95 CI

SEER 1.9 - -

Sadece AZA / 6-MP 3,6 - -

Anti-TNF vs SEER 6,1 3.23 1.5-6.9

Anti-TNF vs sadece AZA/ 6-MP 6,1 1.7 0.5-7.1

- 13 Non-Hodgkin lenfoma (NHL) ( Ort. Yaş 52, %62 E )- 10 hasta İmmunomodülatör ajan ile (AZA / 6-MP) tedavi edilmiş- İnsidens yaş ve erkek cinsiyetle artıyor- %50 si NHL nedeniyle kaybedilmiş

Siegel . Clin Gastroenterol Hep 2009

SEER: Surveillance Epidemiology & End Results (cancer registry)

• HSTL literatüründe yayınlanmış 200 vaka mevcut.

• İBH ile ilgili olarak 2002-2008 yılları arasında yayınlanmış 18 vaka bildirimi var.

- Vakaların çoğunda AZA + Infliximab kombinasyonu

- 3 hastada Adalumimab kullanılmış - 17 HSTL hastasının; 15 i Crohn, 1 i ÜK, 1 i indetermine kolitis Yaş aralığı; 12-58 E:16 / K: 1 Infliximab infüzyonu sayısı ; 1-24 8 hastada sınırlı infliximab kullanımı (1-3 infüzyon) 11 hasta ABD, 2 hasta Almanya, 1 hasta İngiltere’den bildirilmiş

• 46

Infliximab ve hepatosplenik T hücreli lenfoma (HSTL)

47

Değerlendirme Anti-TNF (n=3341) (%)

Kontrol (n=2015) (%) P

Enfeksiyon 2.09 2,13 0.72

Malignite 0,24 0,39 0.34

Ölüm 0,21 0,05 0.74

Crohn hastalığı tedavisinde uzun süreli TNF- antagonistlerinin kullanımı güvenlimi?

Peyrin-Biroulet. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:644-53

Infliximab, adalimumab, certolizumab, CDP571, onercept ve etanercept tedavisi uygulanan ve 20-56 haftalık izleme yapılan 5356 Crohn hastasını içeren 21 randomize plasebo kontrollü çalışmanın metaanalizi

(*) Hastalık aktivitesi ile ilişkili 48

GÖZ (%5-10)-Episklerit (*) (%3-4)-Üveit (%0,5-3)-Tedaviye bağlı katarakt ve glokom

BÖBREK-Nefrolithiasis-Hidronefroz-Fistül-Üriner enfeksiyon-Amiloidoz

DERİ (%1-20)-Perianal ülser, fissür, fistül-Metastatik Crohn-Eritema nodozum (*)-Pyoderma gangrenozum (%0,5-2)-Acrodermatitis enteropatica (*)-Raynoud fenomeni-Vitiligo-Psöriasis (%7-11)-Sweet sendromu

EKLEM (%10-20)-Ankilozan sspondilit (%1-2)-İzole sakroileit (%10-15)-Periferik artrit (%10-20)-Psöriatiik artrit

DOLAŞIM -Tromboemboli (*) (%1-6)

BİLİYER TRAKT (%3-10)-Safra taşı (Crohn %10)-Sklerozan kolanjit (%3-8)-Kolanjiokarsinom (%0,5)-Otoimmun kolanjit / hepatit

KARACİĞER-Steatoz (%30-50)-Amiloidoz-Siroz (%1-5)

KEMİK -Osteoporoz / OsteopeniCrohn (%15), UK de daha düşük

ANEMİ-Fe, B12, Folat eksikliği-İmmunsupresiv tedaviye bağlı sitopeni-Kronik inflamasyon-Otoimmun hemoltik anemi

Perikardit Plöroperikardit (SALP / 5-ASA)

AĞIZ (%20-30)-Stomatit (*)-Aftöz ülser-Sjögren-Oral gran. ülser

49

ADENOM

Sağlam mukozada

Displazi yok

Sporadik kolon polipi gibi takip et

Crohn ile tutulum gösteren mukozada

Displazi var

Polipektomi + Çevre mukozadan bx.

Ullman TA. Curr Opin Gastroenterol 2005;5:585-588.

Kolonoskopik izlemeKolektomi

Adenom ve DALM ayrımı önemli !!

- Polipin tamamen çıkarılmaması - Nüks görülmesi - Hastanın uyumlu olmaması

DALM

50

Lenfoma gelişen ve gelişmeyen İBH hastaları

Lenfoma (+) (n=15) Lenfoma (-) (n=15.149) p

Yaş (ort + sd) 59.4 ± 11 49.7 ± 18 .004

Cins (% erkek) 53.3 47.1 .63

Önceki operasyon (%) 6.7 5.0 .77

Oral steroidler (%) 26.7 26.8 .98

Oral 5-ASA (%) 46.7 47.7 .94

AZA/6MP (%) 6.7 6.5 .98

Diğer immunosup (%) 6.7 0.5 .08

Lewis JD et al. Gastroenterology 2001;121(5): 1080-7