Cohorte AHAI / syndromes d’Evans / PTI chroniques

Actualités

7ème réunion CEREVANCE, 11 Mars 2011, CNIT la Défense, Paris

Centre de référence national des cytopénies auto-immunes de l’enfant

Société d’Hématologie et d’Immunologie Pédiatrique (SHIP)

Cohorte CEREVANCE 2003 – 2010

• 701 patients signalés au 7 Mars 2011– AHAI isolées n = 268– Syndrome d’Evans n = 119– PTI chroniques n = 314

• 205 patients inclus du 1er Juin 2008 au 7 Mars 2011

Total AHAI isolées Sd d’Evans PTI chronique

Rétrospectifs 129 23 24 82

Prospectifs 76 42 12 22

Total 205 65 36 104

701

538

67117

168206 233 261

349

205

88210

0

100

200

300

400

500

600

700

800

Avant 2

003

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

07/03

/201

1

Années

No

mb

re d

e ca

s cu

mu

lés

signalés inclus

Cohorte CEREVANCE 2003 - 2010 Patients signalés et inclus au 7 Mars 2011

PATIENTS INCLUSPATIENTS INCLUS

Bordeaux

27

Lyon

26

Paris-Trousseau 23

Marseille

21

Nancy

21

Nantes

21

Toulouse

14

Besançon

8

Reims

7

Rennes

5

Montpellier

5

Lille

4

Nice

3

Tours

3

Amiens

2

Brest

2

Caen

2

Limoges

2

Paris-Kremlin Bicêtre

2

Paris – Necker

2

Clermont-Ferrand

1

Dijon

1

Grenoble

1

Poitiers

1

Quimper

1

Inclusions PHRC 2005 jusqu’en Juin 2011, et après ? …

10 4 13

2 1 4

8 5 10

1 1

32 16 70

8 9 3

2 2 1 3

3

12

227 18 12

34 16 27

1 1 64 2

3 4

5

3 1

1 1 1

12 1 13

3

8

2 5 12

108 31 94

5

2

11

Cohorte prospective de suivi des cytopénies auto-immunesPatients signalés au 07/03/2011 N = 701

AHAI isolée n = 268

Syndrome d’Evans n = 119

PTI chronique (> 12 m) n = 314

Prévalence (/100 000)

Poursuivre le suivi au minimum annuel chez les correspondants adultesen cas de formes chroniques +++

(Apparition secondaire éventuelle de lupus, DICV…)

Cohorte CEREVANCE 2003 - 2011 Mortalité AHAI / Evans 3%

Patients signalésN = 701

AHAI isolées N = 268Décédés 4/268 1%

Syndrome d’Evans N = 119Décédés 9/119 8%

PTIC N = 314Décédés 1/313 0.3%

G, 20 moisDCD 2006 hémorragie cérébro-méningée (réa)

Evans simultané à 18 mois, PTI constant au premier planTtt : IgIV, CT, Velbé< 2-6 000 plaquettes constant

G, 12 ansDCD 2010 hémorragie digestive (centre rééducation)

Tétraplégie syndromique, RGOPTI à 2 ans, Evans à 4 ans, PTI constant au premier planTtt : IgIV, CT, Imurel, Ciclosporine, MMF< 10 000 plaquettes intermittent

Cohorte CEREVANCE 2003 - 2011 Etat aux dernières nouvelles

RCD = guéri ?Hb > 11 g/l ET réticulocytes < 120 000, sans poussée ni traitement spécifique depuis plus de 1 an

Patients signalésN = 547

(Dates et statut renseignés)

AHAI isolées N = 239Suivi médian 2 a (0.1 à 24.3)

Syndrome d’Evans N = 115Suivi médian 5.3 a (0.2 à 26)

PTIC N = 193Suivi médian 3.8 a (0.4 à 18.6)

RCD AHAI (60/239) 25 %RCD AHAI seul (5/115) 4.5 %

RCD PTI seul (0/115) 0%RCD AHAI+PTI (18/115) 15.6 %

RCD PTI (9/193) 5 %

Relai adulte 4% (10 patients +5) Relai adulte 15% (17 patients) Relai adulte 4% (4 patients+44)

Délai médian entre les 2 cytopénies 2.4 ans (0.1 à 11.3)

2 études épidémiologiques

CEREVANCEN = 23

PMSIN = 118 EFS

N = 207

Croisement des données

Patients distincts pour l’étudeN = 298

RetenusN = 44

ExclusN = 216

Nouvelles AHAIN = 21

AHAI connues du CEREVANCE

N = 23

DMN = 38

Incidence moyenne sur 8 ans : 0.78 cas / 100 000 habitants < 18 ans

AHAI de l’enfant

Childhood autoimmune hemolytic anemia: first epidemiological dataCyrielle Beaubois, Julie Larre-Brusset, Holder Fernandes, Gaelle Coureau, Marthe-Aline Jutand, Véronique Gilleron, Aude Kostrzewa, Pierre Lauroua, Michel Jeanne, Anne Notz, Nathalie Aladjidi, Geneviève Chêne, Yves PerelSoumission Paediatrics

Exploitation de 3 sources de données 5 départements

2000-2008

0800 801 837 Contact@pgrx.net

PTI de l’enfant : étude cas-témoin, PGRX Société LA-SER – Pr L. ABENHAIM, Cochin

Date de la première inclusion

Nombre total de cas inclus

Nombre total de cas entièrement

documentés

Nombre de cas mineurs inclus

Nombre de cas mineurs

entièrement documentés

Démyélinisation centrale 08/11/2007 510 469 25 24

Lupus 10/04/2008 96 88 5 5

Arthrites inflammatoires 02/04/2008 148 136 25 22

Connectivites indifférenciées et suspicion

de sclérodermie22/04/2008 42 35 4 3

Myosites/ Dermatomyosites 22/04/2008 57 48 5 3

Syndrome de Guillain-Barré 11/02/2008 232 199 16 14

Diabète de type 1 08/04/2008 243 210 113 99

Thyroïdites auto-immune 22/04/2008 98 92 4 3

Maladie de Basedow 22/04/2008 146 134 10 10

Purpura thrombopénique idiopathique

01/04/2008 352 323 123 111

Total 1924 1734 330 294

114 par des centres de pédiatrie : Angers, Bordeaux, Evry, Grenoble, Lyon, Nantes, Rennes, St Etienne, Toulouse, Trousseau, Vandoeuvre-les-Nancy9 par des centres d’adultes : Bordeaux, Brest, Créteil, Paris, Toulouse

4 études cliniques

Les données de cette cohorte sont à votre disposition pour toute étude dont vous auriez l’idée

CEREVANCE : 4 études cliniques en cours

• PTI et syndrome de Kabuki : 2 observations, séquençage du gène MLL2– Helder Fernandes (Bordeaux), David Geneviève (Montpellier), soumission Mars 2011

• Syndrome d’Evans de l’enfant : 91 observations de la cohorte, 1987-2010– Amélie Vareliette (Bordeaux), Capucine Picard (Necker), mémoire DIU HP 2011, manuscrit en cours

• AHAI de l’enfant de moins de 1 an : 52 observations de la cohorte 1990-2010– Audrey Derouet (Bordeaux), mémoire de DES pédiatrie 2011, manuscrit en cours

• AHAI post infectieuses : 62 observations 2000-2010 (18 EBV, 14 mycoplasmes, 10 CMV, 4 varicelle, 15 parvovirus, 1 tuberculose)

– Maher Eldoukoussy (Lyon), mémoire de DIU HP 2011, manuscrit en cours

3 études biologiques

Pour tous renseignements, merci de contacter le CEREVANCE

GENEVANS : prédisposition génétique AHAI / SE / PTIF. Rieux-Laucat, B. Neven, A. Fischer, U 768, Necker

Parents consanguinsN = 27 (4%)

DIP n=7HLA Cl2, SCID, LTR6, HIGM,

ALPS, non étiqueté, DIC

Auto-Immunité n=4Entéropathie AI (3), lupus

Anom. Dvt n = 7Neuro (3), ORL/OPH (2), foie

Arthrogripose, coeur

Isolé n = 9

Maghreb 5Turquie 2

Maghreb 2Afrique 1

Caucase 1

Turquie 4Maghreb 2Afrique 1

Maghreb 8Turquie 1

Etude en cours depuis Septembre 2008Si parents consanguins, ou cas multiplex de maladies autoimmunes

Prélever l’enfant et ses parents, consentement génétique Necker

Lille / Lyon / Nancy Necker / Strasbourg

R.Debré / MarseilleTrousseau

Angers / LyonNancy

Bicêtre / Bordeaux / LyonMarseille / Reims / Trousseau

AHAI 6SE 1

AHAI 1SE 3

AHAI 3PTI 1SE 3

AHAI 1PTI 3SE 5

CEREDOR : mécanismes de destruction des GR dg d’AHAIFrance NOIZAT Pirenne, Philippe CHADEBECH, EFS Henri Mondor

• 2 tubes EDTA (4 mL)• 1 tube hépariné (5 mL)

• EFS hôpital préleveur (Ile de France, Lyon):– RAI– TDA IgG, IgA, IgM, C3 +/- IgG1, IgG3

– Elution• EFS Henri Mondor:

– Spécificité Ac, optimum thermique– Etude CD47, CD55, CD59, CD71, CD36, PS– Trogocytose – Etude des polymorphismes FcR– Si myélogramme : adresser lames + cellules– Congélation PBMC, ADN, ARN, plasma, éluat

• Dg d’AHAI, âge < 18 ans• Ile de France, Lyon• Inclusion CEREVANCE• Au diagnostic avant

transfusion ou le plus tôt possible

• Consentement spécifique, OK CPP Mondor 14.02.11

• Fiche renseignements cliniques

• Adresser le prélèvement à l’EFS du site, qui transmet à l’EFS Mondor Début de l’étude Avril 2011

CEREDOR : effecteurs du système immunitaire Frédéric BALEYDIER, Christophe MALCUS, Lyon

Niveau d’IL10 corrélé à une gravité moindre de l’anémie 17 prélèvements de 5 patients

L’absence d’IFN prévient la survenue d’AIHA chez la souris

Les lymphocytes T régulateurs sécréteurs d’IL10 des patients AIHA ont un phénotype particulier :

CD4+CD25lowFOXP3+ avec expression constitutive de LAG-3 et T-bet

• Laboratoire d’Immunologie, IHOP Lyon:– 2 tubes EDTA (1 à congeler)– Dosage d’IFN et d’IL10, au diagnostic (avant

corticothérapie) puis à J8 et à J30– Phénotypage lymphocytaire complet au

diagnostic incluant les Treg Début de l’étude Avril 2011

IMMUNOTI Patrick Blanco, Paquita Nurden, Jean François Viallard, Nathalie Aladjidi

AOI CHU Bordeaux

Objectif Déterminer les paramètres hémato-immunologiques prédictifs de l’évolution d’un PTI vers la chronicitéet identifier des différences entre l’enfant et l’adulte.

Critères d’inclusion Patient âgé de 2 à 18 ansPTI aigu au diagnostic initial AVANT TRAITEMENT PAR IG OU CORTICOIDES

Méthode Au diagnostic initial de PTI : dosages cytokines, sous populations lymphocytaires, CD40 ligand soluble, AC anti plaquettes, TPOCorrélation de ces paramètres avec le statut à 1 an : PTI-A/PTI-P versus PTI-CComparaison enfants (20) / adultes (20)

Début de l’étude Mars 2011

2 projets pour le traitement des AHAI de l’enfant

Recommandations de traitement de 1ère et 2ème ligneCorinne PONDARRE, Guy LEVERGER, Nathalie ALADJIDI

• Modalités des transfusions

• Corticothérapie de première ligne 2 mg/kg/j

• Modalités de décroissance selon le type de Coombs

• Indications du traitement de seconde ligne = rituximab– Réponse initiale insuffisante à la corticothérapie

• Persistance de besoins transfusionnels au-delà de J14 de CT à 2 mg/kg/j• Hb < 10g, quels que soient les réticulocytes, à J30-J45 de CT à 2 mg/kg/j

– Echec de décroissance de la corticothérapie• Au delà de 3 Mois de corticothérapie ≥ 1 mg/kg/j ou 30 mg chez les grands enfants

– Rechute ou 2ème poussée (réapparition de critères d’AHAI sous CT)• Rituximab systématique d’emblée, avec reprise de CT à 2 mg/kg/j ?

Fiche à valider et diffuser en Mars

AHAI isolée : traitements de 2ème ligne (n=56) Isolated AIHA

N=167

AbstentionN=16 10%

SteroidN=151 90%

Steroid aloneN=95 63%

2 (1-7) lines of tttN=56 37%

1 ttt : N=21 14%

2 to 7 ttt : N=35 23%

Med f.up 1.6 y (0 to 8) CCR 9/16 56%

Off therapy 14/16 87%

Med f.up 1.4 y (0.2 to 21.2)

CCR 35/95 37%Off therapy 79/95 83%

Med f.up 5 y (0.6 to 11.1) CCR 17/35 49%

Off therapy 19/37 51%

Med f.up 3.3 y (0.2 to 10.5)

CCR 12/21 57%Off therapy 16/21 76%

Isolated AIHAN=167

AbstentionN=16 10%

SteroidN=151 90%

Steroid aloneN=95 63%

2 (1-7) lines of tttN=56 37%

1 ttt : N=21 14%

2 to 7 ttt : N=35 23%

Med f.up 1.6 y (0 to 8) CCR 9/16 56%

Off therapy 14/16 87%

Med f.up 1.4 y (0.2 to 21.2)

CCR 35/95 37%Off therapy 79/95 83%

Med f.up 5 y (0.6 to 11.1) CCR 17/35 49%

Off therapy 19/37 51%

Med f.up 3.3 y (0.2 to 10.5)

CCR 12/21 57%Off therapy 16/21 76%

Rituximab prescrit depuis 1999, de plus en plus précocémentSubstitution en Ig : 80%

Complications : 3 neutropénies profondes, 1 décès

Données rétrospectives 2000-2009 en cours d’analyse

AHAI isolée : traitements de 2ème ligne (n=56)

Number

of patients

CR achievement

without rescue

Rituximab : 4 courses (2-12) 35 56% Steroids + rituximab 9 Steroids + rituximab + others 26

Azathioprine : 15 mo (1-78) 25 43% Steroid + azathioprine 4 Steroid + azathioprine + others 21

Ciclosporin : 8 mo (2-79) 23 41% Steroid + ciclosporin 3 Steroid + ciclosporin + others 20

Splenectomy : median age 5.5 y (1.1-17.7) 14 50% Steroid + splenectomy 3 Steroid + splenectomy + others 10

Mycophenoltae mofetil : 19 mo (2-37) 8 50% Steroid + mycophenolate mofetil 1 Steroid + mycophenolate mofetil +

others 7

Nombre de patients

Données rétrospectives 2000-2009 en cours d’analyse

Eléments de discussion

Autoévaluation à 3 ans rendue le 15 Décembre 2010 ?

Cohorte RADICO (S. Amsellem) ?

Nouveau Plan Maladies Rares 2011-2014 ?

AFSE ?

Relai de financement en Juin 2011 pour poursuivre la cohorte ?

Perspectives

Biothèque

Réflexion sur les projets pour cette biothèque à concrétiser au 1er semestre 2011

Actualités de la biothèque INTS : Mai 2004 – Mars 2011 N = 152 patients AHAI / Evans

• Enfant inclus dans la cohorte = consentement + anonymisation + fiche

• N=91 enfants inclus anonymisés ( 96 prélèvements)

– Nombre de prélèvements par enfant : 1 (n=87), 2 (n=3) ou 3 (n=1)

– Echecs techniques : 12 / 96 (hémolyse, prélèvement insuffisant)

• Etat des lieux des congélateurs, Décembre 2010 : sont congelés pour chaque patient (n=159)

– Sang total : 2 x 350l

– Volume de plasma restant après le MAIPA indirect

– Culot globulaire en PBS

Penser aux consentements +++

91

52 AHAI, 28 Evans, 11 PTIC

72

45 AHAI, 27 Evans

Juin 2008 – Mars 2011

INTS, C. Kaplan, C. Martageix

Mai 2004 – Juin 2008

INTS, Y. Colin

91

52 AHAI, 28 Evans, 11 PTIC

72

45 AHAI, 27 Evans

Juin 2008 – Mars 2011

INTS, C. Kaplan, C. Martageix

Mai 2004 – Juin 2008

INTS, Y. Colin

MAIPA direct et indirect Juin 2008 – Mars 2011 C. Kaplan, INTS

• AHAI isolées : un MAIPA + est-il prédictif de la survenue d’un Evans ?

• PTI isolés : un test de Coombs + est-il prédictif de la survenue d’un Evans ?

MAIPA direct + MAIPA sérique +

AHAI isolées (n=44)

MAIPA réalisé à l’INTS

18/52 (34%)Pas d’Evans, suivi médian 1 a (0.4-11.3)

4/52

Coombs direct +

PTI chroniques isolés ou associés à une neutropénie (n=114)

Information « test de Coombs » disponible (n=50)

26/50 (52%)Pas d’Evans, suivi médian 3.5 a (0.7-15.6)

PTI isolé ayant inauguré un syndrome d’Evans (n=28)

Information « test de Coombs » disponible (n=13)

8/13 (61%)Apparition d’une AHAI = Evans pour les 8

Penser à chercher les autoanticorps devant une/des cytopénies chroniques, et poursuivre la surveillance

 

Quels projets pour cette biothèque AHAI / Evans de l’enfant ?

Anticorps anti plaquettes MAIPAC. KAPLAN, INTS, Paris

Marqueurs membranaires des globules rouges Génotypage des groupes sanguins érythocytaires MegacaryocytopoièseY. COLIN, Inserm U665, INTS, Paris BM PHAM, INTS/CNRGS, Paris C. JAMES, CRPP/INSERM, Bordeaux

Génétique du DICVE. OKSENHENDLER, C. FIESCHI, Saint Louis, Paris

Test de Coombs et mécanismmes d’hémolyseP. LAUROUA, M. JEANNE, EFS Aquitaine Limousin, BordeauxF. NOIZAT-PIRENNE, Philippe CHADEBECH, EFS H. Mondor

Voies physiologiques et régulatrices du complémentV. FREMEAUX-BACCHI, MA DRAGON-DUREY, HEGP, Paris

Immunologie fonctionnelle et génétiqueF. RIEUX, C. PICARD, A. Fischer, laboratoire CEDI, Inserm U429, Necker, Paris

Prédisposition HLAM. FORT, EFS Toulouse

Poser des questions génétiques avec les outils actuellement disponibles ?– Etudes de liaison familiales– GWAS– Gènes candidats– Pharmaco génomique

Quels projets pour cette biothèque AHAI / Evans de l’enfant ?

PTI chroniqueIntérêt d’un registre national

PTI de l’enfant PTI de l’adulte

Thrombopénie périphérique < 100 000 Exclusion causes secondaires : médicaments, VIH/HP, Lupus

Evolution : PTIA moins de 3 mois – PTIP 3 à 12 mois – PTIC plus de 12 moisSévérité : « clinically relevant bleeding »

Age adulte : 14 ? 15 ? 17 ? 18 ?

Rodeghiero et al, IWG, Blood 2008

Enfant

• Incidence PTI aigu– 1.9 à 6.4 / 105 / an

• Contexte– 80% d’allure post infectieuse – 90% sd hémorragique et < 30 000 pq

• Evolution– 20% chroniques > 6 mois

• Indications thérapeutiques– Sd hémorragique, attentisme

Adulte

• Incidence PTI aigu– 1.6 - 3.9 / 105 / an

• Contexte– Internistes, hématologues, urgentistes– SLP, myélodysplasies, lupus, DICV

• Evolution– 80% chroniques > 6 mois

• Indications thérapeutiques– < 30 000 plaquettes, splénectomie

PTI de l’enfantMaladie fréquente ou maladie rare ?

Fogarty et al, Current Opinion in Hematology, 2007, Terell et al, Am J Hematol, 2010

PTI aigu PTI chronique

Pays Norvège Scandinavie Angleterre Allemagne UK

Méthodologie Registre prospectif de population

25 centres

Registre prospectif de population

5 pays, 98 centres

Surveillance active

nationale

Surveillance active

nationale

Registre prospectif

Région Nord

Période 1996 – 1997 1998 - 1999 1995 -1996 1996 - 1997 1984 – 1994

Inclusion Hospitalisations PTI

Questionnaire suivi

< 30 000 (90%PTI)

Questionnaire suivi

PTI

Questionnaire/3m

< 30 000 sd hémorr

Questionnaire/m

< 150 000

> 6m

Age 0 – 14a 0 – 14a 0 – 15a 4s – 16a 0 – 14a

Nb total 92 508 427 323 26

Incidence / 105/an 5.3 4.8 3 2.2 0.46

Auteur Zeller 2000 Zeller 2005 Bolton-Maggs 1997 Sutor 2001 Reid 1995

Extrapolation en France pour les < 18 ans : 330 à 795 PTIA et 66 à 159 PTIC par an ?

Registre ou Cohorte

Registre Cohorte

Maladie Rare

Recueil continu exhaustifCNR, InVS, INSERM, CNIL

Santé publique et rechercheNominatif

Recueil non exhaustifCNIL

Suivi prospectif évolutifAnonyme

PTI de l’enfant Rare, diagnostic d’élimination, hétérogène, suivi prospectif longue durée, études génétiques

Mortalité < 0.5 %, morbidité importante : études thérapeutiques

Bergmann et al, Ann Hematol 2010

Registres nationaux de PTI de l’enfant

Intercontinental Cooperative ITP study group (ICIS)

Chairperson Paul Imbach

Chairperson Thomas Kühne

Scientist Johannes Rischewski

Back Office Monika Imbach

Data Manager Caroline Martin Asal

Coordinator Verena Stah

Registre I 1997 – 2002 5 publications

Registre des splénectomies

Depuis 1998 En cours

Registre II 2002 - 2007 Suivi patients 2 ans

1 publication hémorragies

PARC-ITP Depuis 2004 En cours

Génétique (2005)

Qualité de vie / hémorragies

PTI réfractaires / secondaires

41 pays dont 17 en Europe, 208 centres1997 – 2007 : 2000 à 3000 PTIA

6 publications pédiatriques

Kühne et al, Lancet 2001

Kühne et al, J Pediatr 2003

Imbach et al, Pediatric Blood Cancer 2006

Tamminga et al, BJH, 2009

Buchanan et al, ASH San Diego 2003, Neunert et al, Blood 2008

Kühne et al, ASH San Diego 2003. Kühne et al, Pediatr Blood Cancer 2007

NOPHO ITP Study Group

5 pays Nordiques, 25 M hab, 98 centres1998 – 2000 : 506 PTIA

7 publications pédiatriques

LAM / LAL 1984

PTI Norvège 1997 – 1998

PTI 5 pays 1998 - 2000

5.5 M hab

0.32 M hab

4.6 M hab

9.1 M hab 5.2 M hab

Treutiger et al, Arch Dis Childhood 2007

Treutiger et al, Acta Paed 2006

Edslev et al, BJH 2007

Rosthoj et al, BJH 2005

Rosthoj et al, J Ped, 2003

AIEOP ITP Study Group

Russo et al, Ped Blood Cancer 2011

De Mattia et al, Haematologica 2000, Del Vecchio et al, Acta Haematol 2008, De Mattia et al, Acta Haematol 2010

1 pays, 60 M hab, 16 centres1999 – 2002 : 609 PTIA

4 publications pédiatriques

Intérêts et limites des registres précédents

• Descriptions princeps – cliniques (âges, hémorragies)– biologiques (taux de plaquettes)– évolutives (% formes chroniques,

mortalité)

• Taille potentielle des bases de données générées

• Dynamisme des travaux collaboratifs

• Absence d’exhaustivité, hétérogénéité de l’enregistrement des patients selon les centres

• Absence de définitions / recommandations unicistes

• Hétérogénéité histoire naturelle des PTI-A inclus (post infectieux, dg différentiels)

• Non réellement prospectif : 20-30% perdus de vue ou données manquantes dès 6 mois

• Absence de vérification des sources, contrôle qualité

• Aucune donnée d’efficacité des traitements de seconde ligne

PTI chroniqueLa cohorte française

701

538

67117

168206 233 261

349

205

88210

0

100

200

300

400

500

600

700

800

Avant 2

003

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

07/03

/201

1

Années

No

mb

re d

e ca

s cu

mu

lés

signalés inclus

Cohorte CEREVANCE 2003 - 2010 Etat des lieux au 7 Mars 2011

Inclusion des PTIC depuis Janvier 2008

Données non encore exhaustives, au fur et à mesure des études thérapeutiques

314 PTIC = 45%

CEREVANCEDemandes d’avis 2008 - 2010

• Environ 20 – 40 demandes d’avis par an à Bordeaux (téléphone, mail)

– Dans 30 à 50% des cas : quelle seconde ligne de traitement pour un PTI chronique ?

– Idem autres centres ? A quantifier +++

• Estimations épidémiologiques en France

– 330 à 795 PTIA et 66 à 159 PTIC par an

– 10% des PTI chroniques relèveraient d’un traitement pour des critères de sévérité

Sévérité d’un PTIC : taux de plaquettes ?

• Critères de Rodeghiero, 2008

– Indications de traitement • < 30 000 pq chez l’adulte• Sd hémorragique chez l’enfant

« Clinically relevant bleeding »

– Définition des critères de réponse aux traitements

PTIA

PTIC

Environ 10% des PTIC ont un taux de plaquettes < 20 000

Sévérité d’un PTIC : syndrome hémorragique +++Score de Buchanan

< 10% des PTIC ont un syndrome hémorragique sévère

El Alfy et al, Ped Blood Cancer 2010

Questionnaire conçu par l’ITP Support Association, 43 questions– Envoi par mail aux 1767 membres, 44% réponses– 94 enfants et 700 adultes

Sarpatwari et al, BJH 2010

Adaptation du questionnaire des hémophiles, pour enfants et parents– En italien, allemand, suédois– 9+17 enfants de 3 tranches d’âge : 4-7, 8-12, 13-16, et 14 parents– 22 minutes

Questionnaire en anglais, 26 items pour enfants et parents– 7 centres canadiens anglais, 1 centre canadien français, 2

centres USA– 88 enfants PTIA/PTIC âgés de plus de 7 ans, 90 parents– 30 min pour l’enfant, 60-90 minutes pour les parents

Barnard et al, J Ped Hematol Oncol 2003

Von Mckensen et al, Ped Blood Cancer 2006

Sévérité d’un PTIC : qualité de vie +++

Varni et al, Med Care 2001

Sévérité d’un PTIC : qualité de vie +++

Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) : questionnaire validé en anglais, publié en 2001

– Questionnaire pour les enfants 2-4 ans, 5-7 ans, 8-12 ans, 13-18 ans et leurs parents– 23 items, 4 dimensions : physique, émotionnelle, sociale, scolaire– « Core » central de pédiatrie générale, + modules pour arthrite, asthme, diabète, cancer, hémiplégie…– Il n’est pas prévu de module pour les maladies hémorragiques.– Version 4.0 des questionnaires et scoring en français disponible (2005)

PedsQL 4.0: reliability and validity of the Pediatric Quality of Life Inventory version 4.0 generic core scales in healthy and patient populations.

112 publications utilisant ces échelles depuis 1995

O’Brien et al, Ped Blood Cancer 2007

Neunert et al, Ped Blood Cancer 2009

Sévérité d’un PTIC : qualité de vie +++

Klaassen et al, J Ped 2007

KIDS’ ITP TOOLS (KIT) : questionnaire validé en anglais, publié en 2007

– Avis des parents sur la qualité de vie de leur enfant– 26 items : temps scolaire / professionnel manqué, inquiétudes sur la maladie ou les effets des traitements– Utilisé pour l’étude PTIT (Eltrombopag, GSK) en cours actuellement en France– En cours de validation en français depuis 2009 (I. Pellier, V. Blanchette)

PTIP / PTIC de l’enfantPrise en charge symptomatique / qualité de vie

• Information, lien avec le médecin traitant, PAI, document vie quotidienne

• Petits moyens

• Grands moyens : escalade thérapeutique

Cf documents sur le site SHIP / SFP

Traitement des PTI persistants de l’enfant3 – 12 mois d’évolution

• Abstention

• Immunoglobulines ou Corticoïdes, à la demande ou programmés

• Recherche et traitement d’un Hélicobacter pylori ?

• Possibles : AntiD (si Rh+), Plaquenil (si FAN > 1/160), Velbé

• Et toujours : mesures symptomatiques / qualité de vie

10-20% des PTI persistantes à 6 mois, guérissent à 12 mois

Traitement des PTI chroniques de l’enfant> 12 mois d’évolution

Buchanan > 3Qualité de vie altérée

Plaquettes < 10 – 20 000

Plaquenil Velbé Rituximab Imurel CellceptAnalogues TPO

NPlateAnalogues TPO

Revolade

Pas d’AMM Lupus, PRCI < 6 ans

Pas d’AMMCancer, histiocytose

Enfant : OK

Pas d’AMM, PTT 2009Enfant/ado :

non recommandé

AMM mal dysI (PTI)Enfant OK

Pas d’AMMRejet d’organe

Enfant OK

AMM PTI réfr ad SPX<18 ans :

non recommandé

AMM PTI réfr ad SPX<18 ans :

non recommandé

10 75 6850 29 307 1627 2220

Coût en euro pour 1 mois de traitement pour un adulte de 1 m2 73

Quelles études pédiatriques ?

Provan et al, Blood 2010

Quelle stratégie en seconde ligne ?

Recommendations for second-line treatment of ITP in children:

Rituximab has been used successfully and may provide an alternative to splenectomy in some children (Grade B recommendation, Evidence level IIa and IIb). However, additional studies are required to evaluate the long-term safety of rituximab in children. TPO-receptor agonists require more studies in the pediatric population before they can be recommended for use (Grade C recommendation, Evidence Level IV)

Therapy with pulsed high-dose steroids or regular IVIg/anti-D may control bleeding while awaiting spontaneous remission or while considering disease-altering treatment.

Combination therapies (see adult section) may provide responses in some children with refractory ITP; however, the possibility of severe toxicity must be considered when administering multiple therapies (Grade C recommendation, Evidence Level IIb, III).

Quelle stratégie en seconde ligne ?

Neunert et al, Blood 2011

…

« The decision to treat relies largely on the frequency and severity of bleeding and the impact on quality of life »

Suivi médian 4.2 ans (1.5 – 18.5)

CEREVANCEEtat des lieux au 24 Mars 2011

PTI CN = 314

Abstention / Ig / corticoïdesN = 182

Deuxième ligne N = 132

SplénectomieN = 89

RituximabN = 38

Immunosuppresseur -Imurel N=14

-Cellcept N=11 -Ciclosporine N=8

Chimiotherapies -Velbé N=19

-Vincristine N=8 -Endoxan N=2

Autres-Plaquenil N=29-Colchicine N=6-Disulone N=6

-Purinethol N=1

Analogue de la TPO -Romiplsotim N=9 -Eltrombopag N=2

Données rétrospectives non exhaustives +++

1995-2011, en moyenne 13 (1-26) enfants / an ont besoin d’un ttt de 2ème ligne

Ducassou et al, Ped Blood Cancer 2010

• 2005 – 2008, 34 enfants sur 11 centres, PTI-C 17 m (6 – 120)

– Rituximab X4 (n=24), X3 (n=1), X2 (n=7)– IVIg prophylactiques (n=9)

– 5 RC, durée persistante 16 m (en cours), rechute à 14 m, 10 m , 8 m , 7 m, 1 RC– 3 RP : 2 rechutes et 1 RC secondaire

– Bonne tolérance : 2 allergies, 1 neutropénie transitoire

– Aux dernières nouvelles : 3/34 réponse durable

A 1 mois de la SPX RC : 79 %, RP : 10,5 %, NR : 10,5 %

Suivi médian de 39 mois (1-109) RC : 84 %, RP : 8 %, NR : 8 %, RCD : 72 %

Splenectomy in childhood ITP: a French national retrospective study of 78 childrenR.Santiago, N.Aladjidi,1 G. Leverger, T. Leblanc,MQ Picat, G. Michel, Y. Bertrand,B. Bader-Meunier,A. Robert, B. Nelken, V.

Gandemer,H. Savel,JL Stephan, F.Fouyssac, J. Jeanpetit, C. Thomas, P. Rohrlich, A. Baruchel, A. Fischer, G. Chêne, and Y. Perel

P=0.01

RCD 88%

RCD 58%

Manuscrit en cours de préparation

Les traitements disponibles pour l’enfant Revue de la littérature / Données de la cohorte / Recommandations

• Ig / corticoïdes Thierry Leblanc RD

• Anti-D Marie France Courcoux Trousseau

• Plaquenil Marie Desgrange, Isabelle Pellier Angers

• Velbé Brice Fresneau, Guy Leverger Trousseau

• Rituximab Stéphane Ducassou, Patrick Lutz Strasbourg

• Imurel / Cellcept Ariane Ribbens, Nathalie Aladjidi Dijon

• Splénectomie Raoul Santiago, Yves Pérel Bordeaux

• Analogues de la TPO Marlène Pasquet Toulouse

Quelles indications et modalités pour chacun de ces traitements ?Quel algorithme de décision ?

Rédaction en cours pour Avril 2011

Cytopénies auto-immunes de l’enfant Etudes pharmaco-génétiques, -cinétiques, -dynamiques

• Cellcept Limoges OK

• Rituximab Tours OK

• Imurel Lille ?

• Plaquenil A définir

• Analogues de la TPO avec le CRPP ?

Prescription laissée au choix du médecin référentMais inclusion recommandée dans les études correspondantes

Nous contacter avant début de traitement +++

Mycophénolate Mofetil

• P. Marquet, Limoges, V. Guigonis, B. Bader-Meunier (Avril 2008)– Etude soins courants syndrome néphrotique, lupus, cytopénies auto-immunes

• Posologie : 600 mg/m2 X2 : valide en contexte de prévention du rejet de greffe rénale.• Estimation Bayesienne de l’AUC• Protocole commun soins courants accepté par le CPP (V. Guigonis, Limoges, Juillet 2010)

– Procédure :• Lettre d’information pour les familles et les médecins référents• 9 prélèvements +++ dosages sur site ou envoi à Limoges, saisie informatique (site ABIS)• Calcul d’AUC, et résultats rendus au clinicien en quelques jours, décisionnels ?

– Critères d’inclusion : choix du clinicien de débuter du MMF• AHAI : Hb < 10 g à 4 – 6 semaines de CT 2 mg/kg/j, CR / CD / rechute• PTI : Buchanan >=3, et qualité de vie perturbée, et plaquettes < 10 000.• Nombre annuel attendu : AHAI 5/an ? PTI XX / an ?

– Etat des lieux en Juillet 2010 : • 334 syndromes néphrotiques, 552 lupus adultes, 28 lupus enfants, 4 hépatites, 4 cytopénies auto-

immunes • 1ère publication : 60 syndromes néphrotiques (F. Saint-Marcoux et al, Pharmacological Research 2011)• Patients de la cohorte actuellement sous MMF : n = 21

– Perspectives :• Dès 20 patients : modélisation possible, détermination de pics et résiduels efficaces / toxiques

Rituximab

• H. Watier (Mars 2010), G. Paintaud, Tours, (Aout 2010)

– Projet d’étude pilote soins courants, en cours d’écriture depuis Octobre 2010… • Rationnel sur l’intérêt du génotypage FcR et du monitoring PK chez l’enfant• Activité innovante reconnues « hors nomenclature » BHN, référence M053

– Procédure :• Lettre spécifique d’information / consentement • Rituximab 375 mg/m2 J1 – J15• Prélèvement pharmacogénétique à H0• Pharmacocinétique : H0 et 2h après la fin de la perfusion, S2, S3, S4, et M3, M6, M9, M12 • Evaluation NFS rétic, hapto, bili, LDH, Coombs, CD19, IgGAM : S1, S2, S3, S4, M3, M6, M9, M12

– Critères d’inclusion : choix du clinicien de débuter du rituximab• AHAI : Hb < 10 g à 4 – 6 semaines de CT 2 mg/kg/j, CR / CD / rechute• PTI : Buchanan >=3, et qualité de vie perturbée, et plaquettes < 10 000.• Nombre annuel attendu : AHAI 5/an ? PTI XX / an ?

UMR 6239

U6239Centre Pilote de suivi Biologique des Anticorps Thérapeutiques, CePiBac

Azathioprine

• Cinétique de l’Imurel* dans les cytopénies auto-immunes de l’enfant

– Projet à écrire avec les résultats de l’étude rétrospective (A. Ribbens, Dijon)• Génotypage TPMT avant début de traitement (sur site)• A 4 semaines : activité TPMT, métabolite 6-TG et 6-MMP (centralisé)

– Laboratoires de référence TPMT, génotypage, activité, métabolites (6TG, MMP)• Lille : D. Allorge : contactés fin 2010 : OK sur le principe.• Lyon ? Grenoble ? Paris-HEGP ?

– Projet d’étude pilote à finir d’écrire• Critères d’inclusion ? AHAI ? PTI ?• Nombre de patients ?

Analogues de la thrombopoïétine

• Absence d’AMM en pédiatrie : nous recommandons une discussion en RCP avec le CEREVANCE de toutes les prescriptions pour des enfants de moins de 18 ans, et une inclusion dans la cohorte afin d’enregistrer les données

• Etat des lieux des prescriptions en France (enquête Février 2010)– 10 PTIC < 18 ans (9 Romiplostim, 2 Eltrombopag)– 2 PTIC > 18 ans, traités en pédiatrie (2 Romiplostim)– 3 WAS (Romisplostim)– 2 aplasies médullaires (Romisplostim)– 1 PTI post greffe (Romiplostim)– 1 PTI + myélodysplasie (Romisplostim)

• Projet de collaboration avec l’INSERM U441 / CRPP CHU Bordeaux (Chloé James)– Etude de la mégacaryocytopoïèse des enfants avec PTIA/P/C, au diagnostic, en évaluation

annuelle, avant analogue de la TPO – Si 50-60 prélèvements / an : interne en DEA en Novembre 2011, et financement réactifs et

logistique à trouver

La cohorte française des PTI de l’enfantPerspectives

• Valider et diffuser des recommandations pour la prise en charge des PTIC de l’enfant

• Poursuivre et améliorer l’enregistrement prospectif des PTI-C +/- PTI-P– Qualité de vie, facteurs pronostiques– Relai adulte : évolution vers un lupus, un DICV, une autre MAI– Financement ? Institutionnel (cohorte RADICO ? PNMR 2 ?) Industriel dans l’attente ?

• Poser des questions thérapeutiques et y répondre– Exploiter les données rétrospectives– Réaliser des études prospectives pharmacogénétiques/pharmacocinétiques /

pharmacodynamiques pédiatriques rigoureuses• Relai et soutien par la Société Française de Pharmacologie, et le groupe de suivi thérapeutique

pharmacologique (F. Saint Marcoux)• Mobilisation du réseau des CIC

Groupes PTI SHIP 2007…

2011…..Appel aux anciens et nouveaux volontaires pour participer activement !

BORDEAUX

Yves PEREL, Nathalie ALADJIDI, HelderFERNANDES, Florence VIARD, AliceMERCIER

USMRGeneviève CHENE, Hélène SAVEL

CEDRE-CICFabienne NACKA

CONSEIL SCIENTIFIQUE

Guy LEVERGERThierry LEBLANCAlain FISCHERPierre ROHRLICHBrigitte BADER-MEUNIERFrédéric BERNARD

CENTRES REGIONAUX SHIP

Jean DONADIEU

BIOLOGIE

Jean Philippe GIRARD (INSERM UMR5089,Toulouse)Yves COLIN (INSERM U76, INTS)Françoise LEDEIST, Capucine PICARD,Frédéric RIEUX-LAUCAT, Alain FISCHER

(CEDI, INSERM U768, Necker)France NOIZAT-PIRENNE, Philippe CHADEBECH,

(EFS Henri Mondor)

SOUTIEN FINANCIER

INSERM GIS - INSTITUT DES MALADIES RARESMINISTERE DE LA SANTE ET DES SOLIDARITES

AFSE

Cyril VAN DER VOORTJean Philippe GIRARD

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