ÇIKAR ÇATIŞMASI YOKTUR

ASTIMDA YENİ TEDAVİLER

Ayşen BingölAkdeniz Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD

ASTIMDA YENİ TEDAVİLER

SUNUM PLANI

– TEDAVİDE YENİ KLİNİK UYGULAMALAR

– YENİ İMMUNOLOJİK TEDAVİ STRATEJİLERİ

ASTIM TEDAVİSİNDE

YENİ KLİNİK UYGULAMALAR

NHLBI, Expert Panel Report 3, 2007

İnhale kortikosteroidler (İKS)

• iKS, persistan astım tedavisinde en etkin tedavi seçeneğidir

• Ancak çok iyi kontrol altında olan hastalar bile ataklar geçirebilmektedir

• Hastaların çoğu asemptomatik olunca iKS tedavisini kesmektedirler

• İKS ile aynı etkiyi gösterebilecek başka tedavi planları olabilirmi?

• İyi kotrollü prospektif çalışmalarda uzun süreli İKS orta astımda SFT yi düzeltiyor. Ancak bu etkiler geçici ve ilaç kesilince herşey eskiye dönüyor

İnhale kortikosteroidler (İKS)

• İKS tedavisine ne kadar geç başlanırsa klinik yanıt o kadar düşüktür

Agertoft and Pedersen

• 5-12 yaş hafif-orta astımlı çocuk İKS 4.3 yıl kullansalar bile post-bronkodilatör SFT plasebodan farklı değildir

CAMP Study

Childhood Asthma Research and Education Network (CARE) Network

CARE Network Participants• NIH Funding AgencyNational Heart, Lung and Blood Institute

Bethesda, MD • Data Coordinating CenterPennsylvania State University

Hershey, PA

• Clinical CentersUniversity of New Mexico

Albuquerque, NM - (505) 272-8626 National Jewish Medical & Research Center

Denver, CO - (303) 270-2267 University of Wisconsin

Madison, WI - (608) 262-7190 Center for Urban Population Health

Milwaukee, WI - (414)219-4084 University of California

Kaiser Permanente California San Diego, CA - (858) 573-5404

Washington UniversitySt. Louis, MI - (314) 286-1178

University of ArizonaTucson, AZ - (520) 626-8834

http://www.asthma-carenet.org/

Astım prevalansı artıyor, ayrıca ekonomik yükü de artıyorAstımın etkin tedavisini biliniyor ancak hastalığın doğal seyrinin gidişini önleyebilme ile ilgili bilgilerimiz sınırlı.

İNTERMİTTAN

Basamak 1

PERSİSTAN

Basamak 2

(Hafif)

Basamak 3

(Orta)

Basamak 4

(Ağır)

CARE

Klinik Çalışmaları

CARE


SS

TT

EE

D P D P

OO

WW

NN

CLIC/PACT

PEAK

MIST

MARS

BADGER

TREXA

PEAK ÇALIŞMASI Prevention of Early Asthma in Kids

• İntermittan wheezing’in persistan astıma gidişi ve solunum fonksiyonlarında bozulma erken ve uzun süreli İKS ile önlenebilirmi?

• 2 yıl, Randomize, DBPC çalışma• 2-3 yaş, API (+) wheezing 280 çocuk• Fluticasone (FP) ve Placebo (PL) karşılaştırılmış• SFT ve ENO ölçülmüş

Guilbert TW, Controlled Clinical Trials 2004; 25: 286-310

PEAK Prevention of Early Asthma in Kids

• İki tedavi modeli:– Daily FP (2x88 mcg + Aerochamber) – Daily PL

• 1. değerlendirme: Ataksız gün sayısı• 2. değerlendirme: Astım atak sayısı, kullanılan ilaç

miktarı ve solunum fonksiyonları


• İKS grubunda FEV1/FVC ve FEF 25-75 PL grubundan anlamlı olarak daha iyi

• Semptomsuz gün sayısı daha fazla ve kullanılan ilaç daha az

• Tedavi kesildikten iki yıl sonra klinik durumlarında PL ile fark yok, astım remisyonu sağlanamamış

• İKS grubunda Height velocity azalmış– İlk 2 yıl: 1.1 cm– 3. yıl : 0.7 cm– 4. yıl: 0.5 cm

Atopik olanlarda semptomlar daha fazla



TREXA ÇALIŞMASITReating Children to Prevent EXacerbations of Asthma

• 44 Hafta, Randomize, DBPC çalışma• 5-18 yaş, 288 hafif persistan astımlı çocuk

• Beclomethasone (BDP), Albuterol (2), Placebo (PL)

• İçeren dört tedavi seçeneği karşılaştırılmış

CARE Network , NHLB, Martinez FD, Lancet 2011, 377: 650-7

TREXA TReating Children to Prevent EXacerbations of Asthma

• Dört tedavi modeli:– Daily BDP – rescue 2 + BDP (combined group)

– Daily BDP – rescue 2 + PL (daily BDP group)

– Daily PL – rescue 2 + BDP (rescue BDP group)

– Daily PL – rescue 2 + PL (PL group)

• 1. değerlendirme: Oral steroid gerektiren atağa kadar geçen süre

• 2. değerlendirme: Lineer büyümenin ölçümü


Düşük doz İKS ile Run-in

ve kontrol sağlama



SONUÇLAR

• Hafif persistan astımlı çocuklar sadece 2 ile tedavi edilmemelidir

• Atakları önlemede en etkin tedavi sürekli günlük İKS tedavisidir

• İyi kontrole sahip astımlı çocuklarda en iyi step-down stratejisi ise sadece ataklarda İKS + 2 kullanımıdır

• Böylece günlük İKS tedavisinin oluşturacağı büyüme geriliği gibi yan etkilerden korunulabilir



Glover DW, History of Respiratory Therapy

MIST ÇALIŞMASIMaintenance vs Intermittent Inhaled Steroids In Wheezing Toddlers

• Asthma prediktif indeksi (API) (+) infantlarda günlük İKS önerilmektedir. Ancak tedaviye uyum ve büyüme geriliği sorunları mevcuttur

• Bu çalışmada günlük düşük doz ve intermittan 7 günlük yüksek doz İKS tedavilerinin etkinliği karşılaştırılmıştır.

• Tekrarlayan wheezing ve API (+) 278 infant• 12-53 ay

CARE Network , NHLB, Zeiger RS, N Engl J Med 2011; 365: 1990-2001

Ran

dom

izas

yon

Run-in

2 hafta 52 hafta

Günlük idame tedavisi* Intermittan tedavi her solunum yolu hastalığında ‡

Düşük-doz İKS Pulmicort Respules® (0.5

mg/gün, tek doz)

Plasebo İKS BID x 7 gün

Plasebo İKS tek doz Yüksek İKS BID x 7 gün Pulmicort Respules® (1.0 mg BID x 7gün)

* İdame tedavisine her solunum yolu hastalığında devam edildi‡ Konvansiyonel atak tedavisi: albuterol qid x 2 gün, prn ve LH, oral steroid

Kohort: yaş 12-53 ay,

tekrarlayan wheezing, + API ve

Son yıl içinde ciddi atak

A

B

sistemik kortikosteroid gerektiren ataklara etki

MIST


MIST Maintenance vs Intermittent Inhaled Steroids In Wheezing Toddlers


MIST Maintenance vs Intermittent Inhaled Steroids In Wheezing Toddlers

• Günlük düşük doz İKS, infantlarda atakları önlemede intermittan verilen yüksek doz İKS tedavisine üstün değil

• Bir yıl boyunca sürekli düşük doz İKS verildiğinde Budesonide maruziyeti oldukça yüksek (104 mg daha fazla)


İNTERMİTTAN

Basamak 1

PERSİSTAN

Basamak 2

(Hafif)

Basamak 3

(Orta)

Basamak 4

(Ağır)

CARE


CARE


SS

TT

EE

D P D P

OO

WW

NN

CLIC/PACT

PEAK

MIST

MARS

BADGER

TREXA

CLIC/PACT ÇalışmasıCharacterizing the Response to a LTRA and ICS

• Üç farklı tedavi rejiminin astım kontrolüne etkisi• Paralel, DB, randomize• Bir yıl süreli • 6-14 yaş, hafif-orta astımlı çocuk

Knuffman JE, JACI, 2009; 123 (2): 411-16Rabinovitch N JACI 2010;126(3):545-51

• Üç tedavi modeli– Fluticasone propionate (FP) 100 mcg 2x1– Fluticasone propionate (100 mcg)/salmeterol (50 mcg) 2x1– Montelukast (LTRA) 5 mg 1x1

Tek değerlendirme ölçütü: Astım kontrolü

CLIC/PACT Characterizing the Response to a LTRA and ICS


• SONUÇLAR• FP den yararlanan hastaların

– eNO seviyeleri yüksek– PC20 düzeyleri düşük– SFT değerleri düşük 2 cevapları yüksek

– ECP düzeyleri yüksek

• LTRA den yararlanan hastaların– İdrar LTE(4) / FE(NO) düzeyleri yüksek



• FP, LTRA ile karşılaştırıldığında– Astımın kontrol altında olduğu gün sayısını– İlk atağa kadar geçen süreyi anlamlı derecede artırıyor– Solunum fonksiyonlarında anlamlı düzelme sağlıyor

• Ancak FP tedavisi altındaki hastaların– %50 sinde astım kontrolü sağlanamıyor– Hastaların %39 u 48 hf içinde en az bir kez sistemik steroid

kullanmak zorunda kalıyor



BADGER ÇalışmasıBest Add-on Therapy Giving Effective Responses

• Düzenli olarak düşük doz İKS alırken kontrol altında olmayan astımlı hastalarda hangi step-up tedavisi en uygundur?

• Üç kollu, cross-over , randomize, DB çalışma• 48 hf• 6-17 yaş, hafif-orta astımlı 157 çocuk

CARE Network , NHLB, Lemanske RF, N Engl J Med 2010; 18: 362: 975-85

BADGER Best Add-on Therapy Giving Effective Responses

• Üç tedavi modeli– FP 250 mcg, 2x1 (İKS step-up )– Fluticasone propionate (100 mcg)/salmeterol (50 mcg) 2x1

(LABA step-up)– Fluticasone propionate 100 mcg, 2x1 + LTRA 5 mg 1x1

(LTRA step-up)

• Değerlendirme ölçütleri– Astım alevlenmesi– Astımın kontrol altında olduğu gün sayısı– FEV1– Spesifik temel özellikler


SONUÇLAR• Her üç step-up tedavisi (İKS, LABA, LTRA) astım

kontrolünde anlamlı düzelme sağlıyor.• LABA step-up diğer lerinden daha fazla düzelme

sağlıyor. Ancak uzun dönem risk?• Step-up uygulanan her üç grupta da astım

alevlenmeleri önlenememiş



MARS ÇalışmasıMontelukast or Azithromycin for Reduction of ICS

• Azithromisin veya LTRA İKS dozunu azaltmada faydalı olabilirmi

• Orta-yüksek doz İKS (800-1600 mcg/gün) ile astım kontrolü sağlanmış Orta-Ağır astımlı 55 çocuk hasta

• 6-18 yaş• Step-down için üç tedavi modeli

– LTRA grubu (5-10 mg/gün)– Azitromisin grubu (250-500 mg/gün)– Plasebo grubu

CARE Network , NHLB, Strunk RC, JACI 2008;122: 1138-44

MARS Montelukast or Azithromycin for Reduction of ICS


MARS Montelukast or Azithromycin for Reduction of ICS

• Hiçbir tedavi etkin olarak astım kontrolünü sağlamada faydalı olmamış

– LTRA grubunun % 68’i– Azitromisin grubunun %65’i– PL grubunun %58’i tedavi başarısızlığı gösterdi


• A. 8• B. 13• C. 16• D. 19• E. 29

ASTIM TEDAVİSİNDE

YENİ İMMUNOLOJİK STRATEJİLER

Symptomlar/Kontrol

Treg<>Th17Adaptif immunite

Innateimmunite

remodeling

inflamasyon

rezolüsyontamir

BMI BeslenmeIn utero

Alevlenme

sigaraçevre

FEV1

AHRASM

BMI, Beslenme In utero

AC fonks

Rezolüsyon ve tamir

Inflammo-patoloji

Immun effektör yollar

Immun supresyon ve tolerans

Alevlenme, sigara, çevre

Dispnenin algılanması

Algılama

+

ASTIM SUBTİPLERİ VE İMMUN SİSTEM HOMEOSTAZI

• Modern şehirleşme, epigenetik regülasyon, çeşitli extrinsik faktörler, ve gen-antijen ilişkisi immun sistemde konfüzyona neden oluyor.

Anderson, Coyle, 1995

TH2 stratejisi terapötik bir fayda sağlamıyor

İmmun modülatörler hastalığın erken döneminde

Yarar sağlayabilir

Memory/effektörlerİmmun deviasyona şiddetle

karşı koyuyorlar

Ağır astım,

Alevlenmeler,

Heterojenite!!!.......

ASTIM SUBTİPLERİ VE İMMUN SİSTEM HOMEOSTAZI

• İmmunolojideki gelişmeler tam bir astım kontrolünü sağlamaya yardımcı olmakla birlikte astım kürünü sağlamıyor.

• Bu nedenle araştırmacılar spesifik inflamatuar astım subtiplerine yöneldi.

Erişkin Astımının Klinik Fenotipleri

P. Haldar et al AJRCCM, 2008

Balgam İncelemesine Dayalı İnflamatuar Fenotipler

Eos Neut Mixed Pauci Healthy

J Simpson et al, Respirology, 2006

• Eosinofilik: Mepolizumab, Omalizumab, İmatinib, anti-CCR3, anti-IL-13, anti-TSLP

• Nötrofilik: Makrolidler, anti-CXCR2, anti-elastaz, anti-LTB4/FLAP antagonistleri

• İnflamasyon olmaksızın hiperreaktivite: Bronşial termoplasti, anti TNF, anti-mast cell

Çocukluk Astımında Fenotip→Endotip

• Erişkin kadar kolay değil• Bronkoskopi gerekli• 12-24 ay havayolu eosinofilisi saptanamıyor• 2-5 yaş arası astımlı çocuklarda nötrofilik

inflamasyon gösterilebiliyor. • Erken başlangıçlı ağır astım?• İdrar LT E4, vitamin D analizi,…

Fitzpatrick AM, Curr Opin All Imm 2012; 12: 193-201

TENOR study, Dolan CM, Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 32-9

SARP study, Fitzpatrick AM, P Allergy Immunol 2010; 23: 131-38

Kişiye Özgü Astım Tedavisi ??Yeni bilimsel veriler yeni klinik algoritmler belirliyor ve rehberler de ilaç seçimi ve dozları konusunda yararlı bir çerçeve sağlıyor ise de; hiçbiri hastaya bireysel yaklaşımda klinisyenin değerlendirmesinin yerini alamamaktadır.

Bu nedenle “Kişiye Özgü Astım Tedavisi”nin temelini tüm bu bilimsel gelişmelerin ışığında; hastanın hekiminin o hasta için yapacağı klinik değerlendirme oluşturacak gibi görünmektedir.

TEŞEKKÜRLER…

ÇIKAR ÇATIŞMASI YOKTUR

Documents

Transcript of ÇIKAR ÇATIŞMASI YOKTUR