儿童肺动脉高压诊断与治疗

荣星

定义

• pulmonary arterial hypertension (PAH)

• 指由肺动脉血流流出受限形成的综合征，可使肺血管阻力及压力病理性升高最终导致右心衰竭

• WHO肺高压诊断标准为:经右心导管检查,静息状态下肺动脉平均压≥25mmHg,或运动后肺动脉平均压≥30 mmHg。

• 收缩压>30mmHg，舒张压>15mmHg，平均压>20mmHg–杨思源《小儿心脏病学》

• 成人发病率15/百万

• 儿童先心伴肺高压的发病率3.7-5.0/百万，IPAH 0.48/百万，学龄期男女发病率比为女：男 1.7：1，小患儿男女比例相似

• 死亡率成人高达15%

病因及分类

• 根据病因分为5类

–动脉性PH

–左心疾病所致PH

–肺部疾病或低氧所致PH

–慢性血栓栓塞性PH

–其它PH

动脉性PH

左心疾病所致PH

肺部疾病或低氧所致PH

慢性血栓栓塞性PH及其他

• 肺动脉的压力在出生时下降最快，此后逐渐减慢，直至3-6周时达成人水平

• 儿童肺动脉高压的病因与成人不同，儿童40-50%与先心有关，其次IPAH/HPAH及肺实质疾病导致的PH。

• 成人肺高压中11-20%与先心有关，特发性/遗传性43%，结缔组织病15%，节食药物、门脉高压各占10%，HIV 6%。

病理改变

• 主要影响肺小动脉，即阻力动脉

• 病理变化可见血管内膜过度增生、中膜肥大、外膜过度增殖，原位血栓形成及不同程度的炎症改变

• 这些变化可全部存在，也可呈局灶性改变

发病机制

• 血管重塑、内皮功能障碍，凋亡/增殖的比例降低

• 遗传因素，BMPR2、活化素受体样激酶(ALK1)、

过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR）、Rho 激酶信号通路

• 内皮素-1、血栓素A2等缩血管物质增加，前列环素等舒血管物质减少

• NO合成减少

• 炎症

临床表现

• 早期无症状, 随着病情进展, 逐渐出现劳力性呼吸困难、胸痛、心悸、无力和疲乏、眩晕或晕厥，头痛、肢端冷、咯血、肺动脉压迫喉返神经引起的声音嘶哑

• 外周青紫，尤其存在卵圆孔未闭右向左分流时明显

体格检查

• 面色灰、口唇青紫、杵状指趾

• 心脏检查:胸骨左缘抬举性搏动、三尖瓣区收缩期杂音、肺动脉瓣区舒张期杂音、右室第3心音、肺动脉瓣区第2心音增强及第二音分裂

• 右心衰竭表现：颈静脉怒张、肝脏肿大、浮肿

辅助检查

超声心动图

• 通常根据三尖瓣反流速度(V)计算三尖瓣反流压差, 根据下腔静脉直径和吸气变异率估算右房压( RAP)。

• 4V2 + RAP即等于肺动脉收缩压，Berger用PASP=4V2×1.23 mmHg 估算PASP

• PADP=肺动脉跨瓣压差+ 右室舒张早期压（RVDP）

• 敏感度达79%-100%, 特异度达68%-90%。

• 食道超声、三维心超

心电图

• 可有电轴右偏, 右房增大, 右室肥大、劳损, 胸前导联T波倒置、右束支传导阻滞等表现, 晚期可出现心房扑动、心房颤动。

• 左心疾病相关PH 可有左房、左室增大的表现。

• 缺乏上述表现不能排除PH

X线胸片

• 90% IPAH 患者初诊时X线胸片存在异常, 包括中心肺动脉扩张、外周血管稀疏。

• 疾病后期出现肺门与胸廓比增大、右下肺动脉扩张, 右房、右室增大等改变。右肺动脉下降支宽度 20 mm 诊断PAH 的特异度和阳性预测值为100%, 但敏感度和阴性预测值较低

• 胸片正常有助于排除中、重度肺部疾病或左心疾病相关的PH。

肺功能测定( PFT )

• PFT 有助于判断是否存在间质性或阻塞性肺疾病。IPAH 患者用力肺活量、1 秒用力呼气容积、肺总量轻度降低, 伴一氧化碳弥散量降低。

• PH 患者肺功能也可以完全正常, 因此肺功能正常不能除外PH

右心导管检查

• 由于超声心动图不能测定肺毛细血管楔压和心输出量, 右心导管检查是诊断PH 的标准方法。

• 当心超示三尖瓣反流速度>2.8m/s和正常右房压时, 对发生PH高危者应行右心导管检查

CT 检查

• CT 检查具有扫描速度快、密度分辨率高、无结构重叠等优势

• 不仅可以观察肺动脉, 还能清晰地显示肺实质、肺间质、纵隔及心脏的改变

• 对明确PAH 的病因很有帮助

肺动脉造影

• 肺动脉造影可清晰显示肺动脉及分支, 并准确测量肺动脉的直径

• 还可显示心脏各房室结构、形态和大小

• 其主要表现是: 主肺动脉和左、右肺动脉主干增粗

• 主肺动脉内径与升主动脉内径之比> 1, 或成人主肺动脉内径> 30mm

MRI

• 具有无创、无电离辐射、可多方位成像等特点。

• MRI诊断PAH是从形态和功能上来分析肺动脉及分支和右心功能的改变

• 但其对肺实质成像较差、成像速度慢、价格昂贵等不足之处

• 肺V/Q扫描

• 血气分析

• 放射性核素扫描

• 心脏电影扫描

• 肺活检

治疗

• 儿童肺动脉高压的药物治疗与成人相似

• 伴有先心的PH患儿治疗首先考虑手术，而非药物。但如患儿存在不可逆的肺高压则不能手术

• PH功能在II-Ⅲ伴血液动力学改变的患儿建议使用单一的扩张肺动脉的药物治疗

• 如果治疗效果不好或出现右心衰竭，考虑联合用药，或介入球囊房隔造口术

Treatment options for paediatric pulmonary arterial hypertension，Eur Respir Rev 2010; 19: 118, 321–330

Ambrisentan 安立生坦 sitaxentan西他生坦 Epoprostenol 依前列醇Iioprost 伊洛前列素 Tadalafil 他达拉非 Treprostinil 曲罗尼尔Beraprost 贝前列素

一般治疗• 吸氧

• 抗凝

–在无抗凝禁忌的情况下, 推荐对PH患者进行抗凝治疗。

–常用药物为华法林，最初5d内应合用肝素以保证抗凝效果。

• 预防感染

–接种流感及肺炎链球菌疫苗，RSV疫苗

钙通道阻滞剂

• 急性血管反应试验

–应用血管扩张剂后肺动脉平均压较基础值下降超过10 mmHg,绝对值下降至40mmHg以下,心输出量增加或不变

• 成人中只有不到10%的IPAH患者急性血管反应试验阳性，儿童稍高

• 常用药物地尔硫卓与硝苯地平

前列环素类药物• 依前列醇

–是第一个被批准用于PAH治疗的前列环素类似物

–半衰期短, 仅有3~6min, 只能持续静脉注射给药

–常温下性质不稳定, 需要每天进行配液, 并且要使用冰袋保持低温

–一般从小剂量开始, 1~2ng/( kg/min), 随后根据药物的副反应及患者的耐受性以0.5~ 1.0ng/ (kg/min)的速度缓慢上调, 直至适合患者的稳态剂量, 一般在20~40ng/(kg/min)。

–副作用：有咀嚼时下颌关节痛, 头痛,腹泻, 恶心, 面色潮红等, 一般比较轻微

• 曲前列环素（曲罗尼尔）

–2004年被美国食品药品管理局(FDA)批准用于PAH 的治疗, 但未在中国上市

–该药物和依前列醇相比优势在于半衰期较长, 约为3h, 可以得到预充的注射器, 因此不必每天配液

–另外, 该药物在室温下稳定,去除了使用冰袋冷却输注的需要

–它也可通过皮下注射给药

• 伊洛前列素

–伊洛前列素是吸入型前列环素类似物, 由于其半衰期短, 仅有25min, 因而每天需要吸入6 ~ 9次。

–静脉滴注1～2ng／kg.min

–儿童中用药是安全的

–与吸入NO效果相当

• 贝前列素

–贝前列素是一种口服的前列环素类似物, 已在我国上市

–儿童用药经验有限

内皮素受体拮抗剂• 波生坦

–是一种ETA/ETB受体双重拮抗剂

–10～20 kg、20～40 kg、>40 kg予以波生坦31.25 mg(1次/d ) 、31.25 mg(2次·d) 、62.50 mg (2次·d)连续口服1个月, 然后加量为31.25 mg ( 2 次· d) 、62.50 mg(2次·d) 、125.00 mg ( 2次·d)

–波生坦主要通过肝脏代谢,对于肝脏代谢功能尚未成熟的儿童,可能导致肝细胞损伤

• 安贝生坦

–是高选择性的ETA受体拮抗剂,可明显改善PH功能分级

• 西他生坦

–西他生坦是另一种高选择性的ETA受体拮抗剂, 其转氨酶异常的发生率很低

磷酸二酯酶-5抑制剂• 西地那非（万艾可）

–西地那非是一种强效、高选择性PDE-5抑制剂

–先心合并PH患儿，4h给予西地那非口服1次( 剂量递增, 为0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg和2.0mg/kg，显著降低PAP, 且对全身动脉压及中心静脉压无明显影响。

• 他达拉非（希爱力）

一种高选择性、可逆的PDE-5抑制剂

• 副作用：头痛、消化不良、一过性视物障碍

• 各种药物的联合用药

–联合用药,包括常规治疗、前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯-5酶抑制剂、吸入NO等比单一用药取得更好的临床疗效

• 房隔球囊造口术/切开术

• 干细胞移植

• 肺、心肺移植

药物治疗效果的评价• 6分钟步行试验（6MWD)

–儿童可行性和可靠性均受到明显限制，<5-6岁的可信度明显降低

• 脑钠肽

• 心超

预后

• 根据病因的不同，预后亦不同

• IPAP总存活中位数2.8年，1、3、5年存活率分别为68%、48%、34%。

• 所有病因中，硬皮病所导致的PH预后最差，不治疗2年存活率低于40%

• 先心引起的PH预后最好，100例成人严重肺高压（37例存在Eisenmenger综合征）实际存活率1、2、3年分别为97%、89%、77%。