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原 著

第72回 日本感染症学会学術講演会座長推薦論文

感染症関連血球貪食症候群の臨床的検討

久留米大学第一内科

白石 香 田中 健 大窪 恭光 坂本 昭彦 城島 浩人

深堀 茂樹 藤松由起子 白石 恒明 本田 順一 大泉耕太郎

(平成10年8月3日 受付)

(平成12年5月29日 受理)

Key words: hemophagocytic syndrome, cytokine, adhesion molecule

要 旨

成 人血 球貪 食症 候群(HPS)は ほ とん どが 二次性 であ り,各 種 感染症 や 悪性腫 瘍等 種 々の疾 患 に続 発 し

時 に重 篤 な転 帰 を とる。 なか で も感 染症 関連HPS(IAHS)は ウイ ルス,細 菌,真 菌 感染症 等 を契 機 に発

症 し,日 常診 療 中 に しば しば経験 す るが,HPS診 断 時原 疾患 不 明の場 合 やIAHS疑 いで も原 困微 生物 が

同定 し得 ない 場合 も多 い.そ こで今 回我 々 はRPS例 の発 症 時検 査 所 見 を用 い,IAHSと 悪 性 腫 瘍 関 連

HPS(MAHS)と の比 較,IAHSを ウイル ス性(VAHS),細 菌 性(BAHS),真 菌性 に分 類 し各 々の検 査

値 の 比 較 検 討 を行 な っ た.HPS21例,IAHS11例(VAHS4例,BAHS5例,真 菌2例).MAHSIO

例.こ れ らの発 症 時 検 査所 見(WBC,Hb,Plt,LDH,フ ェ リチ ン,骨 髄 像)サ イ トカ イ ン(IFNγ,

TNFα,IL-6,sIL-2R,M-CSF)接 着 分子(sICAM-1,sVCAM-1,sELAM-1,sL-selectin)を 用 い,IAHS

とMAHS,IAHSの 原 因微 生物 毎 の比 較検 討 を行 な った.IAHSとMAHSを 比較 す る とMAHSは 発 症

時Hb値 が 有 意 に低 下 し,sIL-2Rが 高値 の 傾 向 を示 した。IAHS症 例 を原 因微 生 物 毎 に比 較 す る と,

BAHSで は発症 時pltが 有意 に低 下 してお り,sICAM-1,sVCAM-1が 高値 を示 した.ま たBAHS症 例

は重篤 な基 礎 疾患 を有 し,DICの 合 併 も高 率 で予 後不 良で あ った.

〔感染症誌74:630～637,2000〕

序 文

血球貪食症候群(Hemophagocytic syndrome:

HPS)は 発熱,汎 血球減少,高LDH血 症,肝 機能

障害,DIC等 を来た し,骨 髄,脾,リ ンパ節等で

血球貪食するマクロファージの出現 をみる(Fig.

1).成 人のHPSは ほとんどが二次性であ り,各 種

感染症や悪性腫瘍など,種 々の疾患に続発 し,時

に重篤な転帰をとる.な かでも感染症関連血球貪

食 症 候 群(Infection associated hemophagocytic

syndrome: IAHS)は ウイルス,細 菌,真 菌感染症

等を契機に発症 し,日常診療中しば しば経験する。

しか しHPS診 断時に原疾患不明の場合や,最 も

IAHSが 疑われる症例でも原因微生物が同定 し得

ない場合,ま た同定までに日数 を要する為治療の

遅れを招 く場合 も多い.そ こで今回我々は原因が

明確な当科HPS症 例の診断確定以前のHPS発 症

時検査所見を,IAHSと 悪性腫瘍関連血球貪食症

別刷請求先:(〒830-0011)久 留米市旭 町67

久留米大学医学部第一内科学教室

白石 香

感染症学雑誌　 第74巻　 第8号

感 染症 関 連1 11.球貧食 症候 群1 631

Fig. 1 Macrophages appearing in the bone marrow (No. 6)

候 群(malignant associated helllophagocytic syn-

drome: MAHS)と の 比 較,ま たIAHSを ウ イ ル ス

関 連HPS(virus associated hem()phagocytic syn-

drome: VAHS).細 菌 関 連HPS(bacterial asso-

ciated hemophagocytic sylldrome; BAHS),真 菌

関 連HPSに 分 類 し 各 々 の 発 症 時 検 査 所 見 を 比 較

し そ の 臨 床 的 検 討 を 行 っ た.

対 象 と 方 法

1990年4月 か ら1997年12月 ま で に 久 留 米 大

学 第 一内 科 を 受 診 し たHPS患 名21例 を 対 象 と し

た.HPSの 診 断 に はHemerら の 診 断 基 準1)を 用 い

た.す な わ ち711間 以 上の 発 熱,2系 統 以 上の 血 球

減 少,高LDH血 症,骨 髄 に お け る3%以 上の 血 球

貧 食 マ ク ロ フ ァ ー ジ の 増 加 を 認 め る も の で あ る.

そ れ らHPSを 原 疾 患 別 に 分 類 す る と,IAIISは11

例 で そ の う ち4例 はVAHS(ParvoB19virus2例

Epslein-Barr virus: EBV1例, Cytomegalovi-

rus:CNIV1例),5例 はBAHS(methicillin resis-

tant Staphylococcus aureus: MRSA4例,Pseudo-

monas aeruginosa1例),真 菌(Candida parapsilosis)

2例 で あ る.ウ イ ル ス は 血 清 抗 体 価 及 びPCR法 に

よ り 診 断 し,細 菌 は 血 液 培 養 よ り 同 定,真 菌 は 血

Table 1 Characteristics of the patients with iiemo-

phagocytic syndrome

平成12年8月20日

632 白石 香 他

Table 2 Cases of infection associated hemophagocytic syndrome

液培養及びIVHカ テーテル先端培養 より検出 し

た。残 り10例 はMAHSで 悪性 リンパ腫5例,成

人T細 胞自1血病1例,急 性前骨髄球性 白血病1

例,骨 髄異形成症候群1例,子 宮体癌1例,腎 細

胞癌1例 であった(Table1).

これらの症例 の原疾患別転帰 とHPS診 断確定

以前の臨床症状発現時もしくは当科初診時の発症

時検査所見,白 血球数,Hb値,血 小板数,LDH,

フェリチン,骨 髄像(有 核細胞数 とそのうちの血

球貧食マクロファージの割合)をIAHSとMAHS

の間,IAHSの うち,ウ イルス,細 菌,真 菌で比較

検討 した。また,測 定可能症例で は,interferon

gamma (IFNƒÁ), tumor necrosis factor alpha

(TNFƒ¿), interleukin-6 (IL-6), soluble inter-

leukin-2 receptor (sIL-2R), macrophage-colony

stimulating factor (M-CSF)‚̃TƒCƒgƒJƒCƒ“, sol-

uble Intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-

1), soluble vascular cell adhesion molecule-1

(sVCAM-1), soluble endothelial leukocyte adhe-

sion molecule-1 (sELAM-1), soluble leukocyte

selection(sL-selectin)の 接 着 分 子 も比 較 検 討 し

た.IFNγ は ヒ トIFN-γEASIAキ ッ ト(R)(テ ィエ フ

ビ ー),TNF-α は ヒ トTNF-α 測 定 キ ッ ト(R)(日 本

抗 体 研 究 所),IL-6は ヒ トIL-6測 定 キ ッ ト(R)(富

士 レ ビ オ),sIL-2Rは セ ル フ リ ーIL-2R(R)(山 之 内

製 薬),M-CSFは ヒ トM-CSF測 定 キ ッ ト(R)(R&

D systems米 国).sICAM-1は ヒ トICAM-1・

ELISA・ キ ッ ト(R)(テ イエ フ ビ ー),sVCAM-1は

ヒ トVCAM-1・ELISA・ キ ッ ト(テ イ エ フ

ビ ー)(R),sELAM-1は ヒ トE-SELECTIN・

ELISA・ キ ッ ト(テ イ エ フ ビ ー ア,sL-selectinは

ヒ トsL-selectin測 定 用ELISAキ ッ ト(MBL)Rを

用 い て 測 定 した 。 参 考 基 準 値 は 各 キ ッ トの 添 付 文

書 に よ っ た.検 査 所 見 の統 計 学 的 検 討 はF検 定 を

施 行 した の ち,student t検 定 で 行 っ た.

成 績

1.　原 疾 患 と転 帰

IAHSU例 とMAHS10例 の 転 帰 を比 較 す る と

Table1に 示 す 通 り,MAHS10例 の うち8例 死 亡

して お り,MAHSはIAHSに 比 べ て 予 後 不 良 で

あ っ た 。IAHS11例 原 因 微 生 物 別 の転 帰 を み る と,

細 菌 及 び真菌 感 染 症 に よ る もの は悪 性 腫 瘍 や 脳 出

血 等 重 篤 な 基 礎 疾 患 を 有 す る も の が 多 く,特 に

BAHSは,5例 全 例 死 亡 と予 後 不 良 で あ っ た(Ta-

ble2).

2.　発 症 時 各 種 検 査 所 見

Table3に 今 回 検 討 し たIAHS11例 のHPS診

断 確 定 以 前 の 発 症 時 も し くは 初 診 時 検 査 所 見 を示

す 。 こ れ らIAHSの 検 査 値(白 血 球 数,Hb値,血

小 板 数,LDH値,フ ェ リチ ン値,骨 髄 有 核 細 胞 数

とそ の う ちの 血 球 貧 食 マ ク ロ フ ァ ー ジの 割 合)を

MAHS10例 の 発 症 時 の 各 々 の 測 定 値 と比 較 した

(Fig2,Fig3).白 血 球 数 は 平 均 値 を み る と,

IAHSに 比 べ てMAHSに お い て 低 下 し て い る が

有 意 差 は 得 られ な か っ た。Hb値 はMAHSに お い

て 有 意 に低 下 して い た.他 の 検 査 所 見 で はIAHS

感染症学雑誌　 第74巻　 第8号

感染症関連血球貪食症候群 633

Table 3 The test findings at the onset in infection associated hemophagocytic

syndrome

とMAHSの 間 に 有 意 差 は 得 られ な か っ た.次 に

IAHSを ウ イ ル ス に よる もの(VAHS),細 菌 に よ

る もの(BAHS),真 菌 に よ る もの に分 類 し,各 々

の 発 症 時 検 査 所 見 を比 較 した くFig2,Fig.3).血

小 板 数 に お い て 細 菌(BAHS)は 真 菌 に比 べ て有 意

に低 下 して お り,ウ イ ル ス(VAHS)に 比 べ て も低

下 傾 向 を認 め た.他 の 発 症 時 検 査 所 見 で は 三 群 間

に 有 意 差 は 認 め られ な か っ た.

3.　発 症 時 サ イ トカ イ ン値

VAHS,BAHS,MAHSの 測 定 可 能 例 に お い

て,発 症 時 の 血 清 中IFNγ,TNFα,IL-6,sIL-2

R,M-CSFを 測 定 し た.IL-6,sIL-2R,M-CSF

はFig.4に 示 す よ う に 高 値 を 示 し た.IAHSと

MAHS間 で 比 較 す る と,sIL-2Rに お い てIAHS

に比 べ て,MAHSが 高 値 を 示 す 傾 向 が 得 られ た.

VAHSとBAHSの 間 で は 有 意 差 は 認 め な か っ た 。

4.　発 症 時 接 着 分 子 値

測 定 可 能 症 例13例(VAHS3例,BAHS4例,

MAHS6例)に お い て,sICAM-1,sVCAM-1,

sELAM-1,sL-selectinを 測 定 した.Fig.5に 示 す

よ う にsICAM-1,sVCAM-1は13例 中12例 で

高値 を認 め,特 にBAHS症 例 で はMAHSに 比 し

sICAM-1は 有 意 に 高値 を示 し,sVCAM-1で も高

値 の傾 向 を示 した 。

考 察

IAHSは 感染症 を契機に網内系組織 における血

球貪食マクロファージの増殖を主体 とした症候群

である.近 年その病態は種々のサイ トカインの関

与 によ り説明 されている.す なわち感染 により活

性化 されたTリ ンパ球により産生 されたIFNγ,

M-CSFは 次にマクロファージを活性化 し,血球貪

食 を促 し,さ らに 活性 化 マ ク ロ フ ァー ジ は

TNFα,IL-1,IL-6等 の炎症性サ イ トカイ ンを

放出する.こ れら炎症性サイ トカインにより発熱

や汎血球減少等多彩 な臨床症状が惹起 されるとい

うものである.HPSで 上昇することが報告されて

いるサイ トカイン2)～5)のうち,今 回血清中IFNγ,

TNFα,IL-6,sIL-2R,M-CSFを 測定 し,IL-6,

sIL-2R,M-CSFの 高値 を得た.sIL-2Rは,悪 性 リ

ンパ腫 を含むMAHSでIAHSに 比 し,よ り高値

を示 した.サ イ トカインはまたHPSの 予後因子 と

して も指標 とな る.こ れ まで にIFNγ,TNF,

sIL-2R,ま たIFNγ ・sIL-2Rと 組み合わせてIL-

6の 上昇例は予後不 良であるとの報告がある6)

IAHSに おけるサイ トカインの測定は病態の把握

にとどまらず,重 症度,予 後判定においても重要

であると考えられる.

さらに我々は,サ イ トカインとその発現に密接

な関連をもち炎症性疾患や悪性腫瘍などで上昇す

平成12年8月20日

634 白石 香 他

Fig. 2 The comparison between infection associated hemophagocytic syndrome and malignant associated hemophagocytic syndrome and among the infection associ-ated hemophagocytic syndrome cases classified by pathogenic microorganism (vi-

rus, bacteria, fungus) on the test finding

Fig. 3 The comparison between infection associated hemophagocytic syndrome and malignant associated hemophagocytic syndrome and among the infection associ-ated hemophagocytic syndrome cases classified by pathogenic microorganism (vi-

rus, bacteria, fungus) on the test finding

感染症学雑誌　 第74巻　 第8号

感染症関連血球貧食症候群 635

Fig. 4 The comparison between infection associated hemophagocytic syndrome and malignant associated hemophagocytic syndrome and among the infection associ-

ated hemophagocytic syndrome cases classified by pathogenic microorganism (vi-rus, bacteria) on the cytokines

Fig. 5 The comparison among virus associated hemophagocytic syndorome, bacte-

rial associated hemophagocytic syndorome and malignant associated hemophago-

cytic syndorome on adhesion molecules

平成12年8月20日

636 白石 香 他

る接着分子(sICAM-1,sVCAM-1,sELAM-1,

sL-selectin)に 注 目し測定した.す るとIAHS(特

にBAHS)で はsICAM-1,sVCAM-1は 著明上昇

してお り,IAHSの 中ではBAHS例 は予後不良で

あったことを考えあわせると,こ れら接着分子は

炎症の強度のみならず,IAHSの 重症度を反映 し

ている可能性もあ り,今 後 も症例 を集積 し検討 し

ていきたい.

しか し,サ イ トカインや接着分子の測定は現在

のところ,結 果が出るまで日数を要 し,数 日のう

ち にDICや 多 臓 器 不 全 等 で重 篤 とな り得 る

IAHSの 迅速診断には適 さない.そ こでHPS発 症

早期のルーチ ン検査所見が,HPSの 原疾患 や,

IAHSの 原因微生物の推測,重 症度 ・予後の判定

やそれによる治療選択の指標 とな り得ないかを検

討 した.診 断確定時にはHPSの 診断基準1)を満た

すことが最低条件である為,各 々の測定値にあま

り差は認め られない.そ こで発熱などの臨床症状

発現時や,初 診時で骨髄において血球貧食マクロ

ファージの増加 を確認した時点での白血球数,Hb

値,血 小板数,LDH値,フ ェリチン値,骨 髄像を,

IAHSとMAHS,IAHSをBAHS,VAHS,真 菌

HPSに 分類 し比較 したところ,LDH,フ ェリチ ン,

骨髄像では有意差は得 られなかったが,末 梢血所

見では前述のような結果が得 られた.す なわち病

初期ではIAHSはMAHSに 比 しWBC,Hb値 の

低下は比較的軽度で,血 小板数は両群 間に有意差

を認めないものの,IAHSを,原 因微生物毎に分類

すると,予 後不良であったBAHSで は血小板数の

低下を認めた.

そこで血液内科のみならず各科何 らかの基礎疾

患の経過中に発熱,血 球減少出現の際には,早 期

に骨髄穿刺を施行 し,血 球貧食像 を認めた場合は

IAHSを 念頭におき,頻 回の血液培養や,血 清学的

ウイルス,真 菌検査等施行 し,さ らにIAHSの 中

で もBAHSは 特に重症化する可能性 もある為,原

因微生物の同定をまたず,経 験的抗菌剤投与を開

始する必要があると考えられる.ま た早期 より白

血球減少,貧 血が重度である場合には悪性腫瘍の

介在を疑い全身検索 を行い,血 小板数の低下が著

明な場合にはDIC症 候群の有無の検索,治 療,ま

た重症化を予測 し,IAHSと いえ ども感染症の治

療のみならず,ス テロイ ド療法,血 漿交換,VP16

等のHPSと しての早期治療開始 も必要である と

考えられた.以 上,IAHSの 早期診断,治 療開始の

為,今 後 さらに症例を集積 し,検 討 していきたい.

文 献

1) Henter J-I, Elinder G, Ost A et al.: Diagnostic

guidelines for hemophagocytic lymphohistiocyto-sis. Sem Oncol 1991; 18: 29-33.

2) Komp DM, McNamura J, Buckley P et al.: Ele-vated soluble Interleukin-2 receptor in childhood

hemophagocytic histiocytic syndromes. Blood 1989; 73: 2128-2132.

3) Imashuku S, Hibi S, Sako M et al.: Soluble inter-leukin-2 receptor: A useful prognostic factor for

patients with hemophagocytic lymphohistiocyto-sis. Blood 1995; 86: 4706-4707.

4) Imashuku S, Hibi S, Fujiwara F et al.: Haemo-

phagocytic lymphohistiocytosis , interferon-gam-ma-naemia and Epstein-Barr-virus involvement.

Br J Haematol 1994; 88: 656-658. 5) Imashuku 5, Hibi S, Fujiwara F et al.: Hyper-int-

erleukin (IL)-6 naemia in hemophagocytic lym-

phohistiocytosis. Br J Haematol 1996; 93: 803-807.

6) Fujiwara F, Hibi S, Imashuku S: Hypercytokine-mia in hemophagocytic syndrome. Am J Pediatr Hematol Oncol 1993; 15: 92-98.

感染症学雑誌　第74巻　第8号

感染症関連血球貧食症候群 637

Clinical Study of Infection Associated Hemophagocytic Syndrome

Kaori SHIRAISHI, Ken TANAKA, Yasumitsu OKUBO, Akihiko SAKAMOTO,

Hiroto JOJIMA, Shigeki FUKAHORI, Yukiko FUJIMATSU,

Tsuneaki SHIRAISHI, Junichi HONDA & Kotaro OIZUMI First Department of Internal Medicine, Kurume University School of Medicine

Hemophagocytic syndrome (HPS) causes pancytopenia, increased blood LDH level, liver dys-function, DIC, etc. with macrophages appearing in the bone marrow, spleen, lymph nodes, etc. Adult

HPS is mostly secondary to various infections, malignant tumors, etc. and sometimes has a serious

outcome. Particularly infection associated HPS (IAHS) is trigged by viral, bacterial and fungal infec-

tions. The cases of unknown primary disease and suspected IAHS of unindentified pathogenic micro-

organism are often encountered in the clinical setting, The authors compared IAHS and malignant associated HPS (MAHS) and classified IAHS into

viral associated HPS (VAHS), bacterial associated HPS (BAHS) and fungal types to compare the test

values based on the test findings at the onset in the HPS cases treated at our Department. The pa-

tients consisted of 21 HPS cases, 11 IAHS cases (VAHS 4, BAHS 5, fungal 2) and 10 MAHS cases. Based on the test findings (WBC, Hb, Plt, LDH, ferritin, myelogram, cytokines, [IFN a, TNF 7, IL-6,

sIL-2R, M-CSF], adhesion molecules [sICAM-1, sVCAM-1, sELAM-1, sL-selectin]) at the onset, a

comparison between IAHS and MAHS and among the IAHS cases classified by pathogenic microor-

ganism was made. In the comparison between IAHS and MAHS, the Hb value was significantlly de-creased and sIL-2R tended to be increased at the onset in MAHS. When comparing the IAHS cases by pathogenic microorganism, Plt was significantly decreased and sICAM-1 and sVCAM-1 were in-

creased at the onset in the BAHS, The BAHS cases had serious underlying diseases and poor progno-

sis with high incidence of DIC complications. We are going to accumulate more cases for early diag-

nosis and treatment of IAHS.

平成12年8月20日