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2.7.4 臨床的安全性

Bayer Yakuhin, Ltd. Page 1 of 311

2.7.4 臨床的安全性の目次

2.7.4.1 医薬品への曝露.................................................. 12

2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 .................. 12

2.7.4.1.1.1 緒言 .................................................... 12

2.7.4.1.1.2 安全性の臨床プログラムの概要 ............................ 12

2.7.4.1.1.2.1 硝子体内投与 VEGF Trap-Eye の眼科試験 .................. 14

2.7.4.1.1.2.2 静脈内投与 VEGF Trap の眼科試験......................... 24

2.7.4.1.1.2.3 VEGF Trap 静脈内投与又は皮下投与の薬物動態／薬力

学試験 ................................................ 25

2.7.4.1.1.3 加齢黄斑変性における試験の記述 .......................... 26

2.7.4.1.1.3.1 加齢黄斑変性における第Ⅲ相試験 ........................ 26

2.7.4.1.1.3.2 加齢黄斑変性における第Ⅱ相試験 ........................ 38

2.7.4.1.1.3.3 加齢黄斑変性における第Ⅰ相試験 ........................ 39

2.7.4.1.1.3.4 加齢黄斑変性における長期安全性試験 .................... 44

2.7.4.1.1.4 糖尿病黄斑浮腫における試験の記述 ........................ 48

2.7.4.1.1.4.1 糖尿病黄斑浮腫における第Ⅱ相試験 ...................... 48

2.7.4.1.1.4.2 糖尿病黄斑浮腫における第Ⅰ相試験 ...................... 50

2.7.4.1.1.5 網膜中心静脈閉塞症における試験の叙述 .................... 51

2.7.4.1.1.5.1 網膜中心静脈閉塞症における第Ⅲ相試験 .................. 51

2.7.4.1.1.6 安全性評価計画 .......................................... 54

2.7.4.1.1.6.1 併合解析の内容 ........................................ 57

2.7.4.1.1.6.2 解析集団 .............................................. 59

2.7.4.1.1.6.3 部分集団 .............................................. 60

2.7.4.1.1.7 評価パラメータ .......................................... 60

2.7.4.1.1.7.1 試験集団の人口統計学的特性及びその他の特性 ............ 60

2.7.4.1.1.7.2 曝露量 ................................................ 61

2.7.4.1.1.7.3 有害事象 .............................................. 61

2.7.4.1.1.7.4 臨床検査パラメータ .................................... 64

2.7.4.1.1.7.5 バイタルサイン ........................................ 66

2.7.4.1.1.7.6 その他のパラメータ .................................... 66

2.7.4.1.1.8 一般的な統計学留意事項 .................................. 66

2.7.4.1.2 全般的な曝露状況.......................................... 68

2.7.4.1.2.1 被験者の内訳 ............................................ 68

2.7.4.1.2.1.1 AMD 被験者を対象とするピボタル試験における被験者

の内訳（プール 1)...................................... 68



2.7.4.1.2.1.2 AMD 被験者を対象とする第Ⅰ相試験及び第Ⅱ相試験に

おける被験者の内訳（プール 2：補助的安全性評価)........ 72

2.7.4.1.2.1.3 長期延長試験（702 試験)における被験者の内訳............ 73

2.7.4.1.2.1.4 DME 試験（706 試験)における被験者の内訳 ................ 73

2.7.4.1.2.2 AMD 被験者を対象とするピボタル試験の曝露量（プール

1) ...................................................... 74

2.7.4.1.2.3 AMD 被験者を対象とする第Ⅰ相試験及び第Ⅱ相試験にお

ける曝露量（プール 2：補助的安全性評価).................. 87

2.7.4.1.2.4 長期延長試験（702 試験)における曝露量.................... 89

2.7.4.1.2.5 DME 試験（706 試験)における曝露量 ........................ 89

2.7.4.1.2.6 プール 3における曝露量：AMD 及び DME 試験データベー

ス...................................................... 90

2.7.4.1.2.7 AMD 被験者を対象とするピボタル試験における部分集団

の曝露量（プール 1、1年目：主要安全性評価) .............. 92

2.7.4.1.3 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 ............ 93

2.7.4.1.3.1 AMD 被験者を対象とするピボタル試験における人口統計

学的特性及びその他の特性（プール 1：主要安全性評

価) ..................................................... 93

2.7.4.1.3.1.1 AMD 被験者を対象とするピボタル試験における人口統

計学的特性（プール 1：主要安全性評価).................. 93

2.7.4.1.3.1.2 AMD 被験者を対象とするピボタル試験におけるベース

ライン時の疾患特性（プール 1：主要安全性評価).......... 95

2.7.4.1.3.1.3 AMD 被験者を対象とするピボタル試験におけるベース

ライン時の既往歴（プール 1：主要安全性評価)............ 98

2.7.4.1.3.1.4 AMD 被験者を対象とするピボタル試験における関連の

前治療及び併用治療（プール 1：主要安全性評価).......... 99

2.7.4.1.3.2 AMD 被験者を対象とする第Ⅰ相試験及び第Ⅱ相試験にお

ける人口統計学的特性及びその他の特性（プール 2：補

助的安全性評価) .........................................105


おける人口統計学的特性（プール 2：補助的安全性評

価) ...................................................105


おけるベースライン時の疾患特性（プール 2：補助的

安全性評価) ...........................................106


おけるベースライン時の既往歴（プール 2：補助的安

全性評価) .............................................108


おける関連の前治療薬及び併用薬（プール 2：補助的

安全性評価) ...........................................108



2.7.4.1.3.3 長期延長試験（702 試験)における人口統計学的特性及

びその他の特性 ..........................................110

2.7.4.1.3.4 DME 試験（706 試験)における人口統計学的特性及びその

他の特性 ................................................111

2.7.4.2 有害事象........................................................113

2.7.4.2.1 有害事象の解析............................................113

2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象 ..............................113

2.7.4.2.1.1.1 全体的な有害事象経験 ..................................113

2.7.4.2.1.1.2 試験治療下で発現した眼の有害事象の発現率（治験対

象眼) .................................................122

2.7.4.2.1.1.3 試験治療下で発現した眼の有害事象の発現率（僚眼) .......126

2.7.4.2.1.1.4 試験治療下で発現した眼以外の有害事象の発現率 ..........128

2.7.4.2.1.1.5 治験薬との関連性がある試験治療下で発現した眼の有

害事象（治験対象眼) ...................................142

2.7.4.2.1.1.6 治験薬との関連性がある試験治療下で発現した眼の有

害事象（僚眼) .........................................147

2.7.4.2.1.1.7 治験薬との関連性がある試験治療下で発現した眼以外

の有害事象 ............................................148

2.7.4.2.1.1.8 AMD 被験者を対象とするピボタル試験において試験治

療下で発現した眼の有害事象（治験対象眼)（注射手

技との関連性別)（プール 1).............................151

2.7.4.2.1.1.9 AMD 被験者を対象とするピボタル試験において試験治

療下で発現した眼の有害事象（僚眼)（注射手技との

関連性別)（プール 1)...................................155

2.7.4.2.1.1.10 AMD 被験者で発現した眼の TEAE の重症度（治験対象

眼) ...................................................156

2.7.4.2.1.1.11 AMD 被験者に試験治療下で発現した眼の有害事象の重

症度（僚眼) ...........................................159

2.7.4.2.1.1.12 AMD 被験者に試験治療下で発現した眼以外の有害事象

の重症度 ..............................................160

2.7.4.2.1.1.13 長期延長試験（702 試験)における有害事象................169

2.7.4.2.1.1.14 DME 試験（706 試験)における有害事象 ....................173

2.7.4.2.1.1.15 AMD 被験者を対象とするピボタル試験における副作用

（プール 1、1年目：主要安全性評価) ....................176

2.7.4.2.1.1.16 有害事象の全体的な結論 ................................177

2.7.4.2.1.2 死亡 ....................................................178

2.7.4.2.1.2.1 AMD 被験者を対象とするピボタル試験における死亡

（プール 1)............................................178


おける死亡（プール 2：補助的安全性評価)................182



2.7.4.2.1.2.3 長期延長試験（702 試験)における死亡....................182

2.7.4.2.1.2.4 DME 試験（706 試験)における死亡 ........................183

2.7.4.2.1.2.5 死亡の全体的な結論 ....................................183

2.7.4.2.1.3 その他の重篤な有害事象 ..................................183

2.7.4.2.1.3.1 AMD 被験者を対象とする試験における重篤な眼の有害

事象（治験対象眼) .....................................184

2.7.4.2.1.3.2 AMD 被験者を対象とする試験における眼の重篤な有害

事象（僚眼) ...........................................187

2.7.4.2.1.3.3 AMD 被験者を対象とするピボタル試験における注射手

技との関連性がある眼の重篤な有害事象（治験対象

眼)（プール 1、1年目：主要安全性評価) .................189

2.7.4.2.1.3.4 AMD 被験者を対象とする試験における眼以外の重篤な

有害事象 ..............................................191

2.7.4.2.1.3.5 長期延長試験（702 試験)における重篤な有害事象..........209

2.7.4.2.1.3.6 DME 試験（706 試験)における重篤な有害事象 ..............212

2.7.4.2.1.3.7 申請時に実施中の試験における重篤な有害事象 ............214

2.7.4.2.1.3.8 重篤な有害事象の全体的な結論 ..........................219

2.7.4.2.1.4 その他の重要な有害事象 ..................................219

2.7.4.2.1.4.1 AMD 被験者を対象とする試験において治験中に発現し

中止に至った有害事象 ..................................219

2.7.4.2.1.5 器官別又は症候群別有害事象の解析 ........................234

2.7.4.2.1.5.1 注目すべき有害事象の全体的な結論 ......................274

2.7.4.2.1.6 AMD 被験者を対象とするピボタル試験（プール 1)におけ

る 2年目の結果の要約 ....................................274

2.7.4.2.2 個別有害事象の文書による説明 ..............................277

2.7.4.3 臨床検査値の評価................................................278

2.7.4.3.1 血液生化学的検査..........................................278

2.7.4.3.1.1 AMD 被験者を対象とするピボタル試験における血液生化

学的検査の結果（プール 1、1年目：主要安全性評価) ........278

2.7.4.3.1.1.1 ベースライン値からの変化量の平均値又は中央値（血

液生化学的検査) .......................................278

2.7.4.3.1.1.2 検査値の変動（血液生化学的検査) .......................278

2.7.4.3.1.1.3 臨床的に意味のある検査値異常（血液生化学的検査) .......278

2.7.4.3.1.2 AMD 被験者を対象とする第Ⅰ相試験及び第Ⅱ相試験（補

助的安全性評価試験)における血液生化学的検査結果 .........280

2.7.4.3.1.2.1 ベースライン値からの変化量の平均値及び中央値（血

液生化学的検査) .......................................280




2.7.4.3.1.3 長期延長試験（702 試験)における血液生化学的検査結

果......................................................281

2.7.4.3.1.3.1 ベースライン値からの変化量（血液生化学的検査)の

平均値又は中央値 ......................................281

2.7.4.3.1.3.2 検査値の変動（血液生化学的検査) .......................281


2.7.4.3.1.4 DME 試験（706 試験)における血液生化学的検査結果 ..........282


液生化学的検査) .......................................282

2.7.4.3.1.4.2 検査値の変動（血液生化学的検査) .......................282


2.7.4.3.2 血液学的検査..............................................284

2.7.4.3.2.1 AMD 被験者を対象とするピボタル試験における血液学的

検査結果（プール 1、1年目：主要安全性評価) ..............284


液学的検査) ...........................................284

2.7.4.3.2.1.2 変化値の変動（血液学的検査) ...........................284

2.7.4.3.2.1.3 臨床的に意味のある検査値異常（血液学的検査) ...........284


助的安全性評価試験)における血液学的検査結果 .............286


液学的検査) ...........................................286


2.7.4.3.2.3 長期延長試験（702 試験)における血液学的検査結果..........287


液学的検査) ...........................................287

2.7.4.3.2.3.2 検査値の変動（血液学的検査) ...........................287


2.7.4.3.2.4 DME 試験（706 試験)における血液学的検査結果 ..............288


液学的検査) ...........................................288

2.7.4.3.2.4.2 検査値の変動（血液学的検査) ...........................288


2.7.4.3.3 尿検査....................................................289

2.7.4.3.3.1 AMD 被験者を対象とするピボタル試験における尿検査の

結果（プール 1、1年目：主要安全性評価) ..................289

2.7.4.3.3.1.1 ベースライン値からの変化量の平均値及び中央値（尿

検査) .................................................289

2.7.4.3.3.1.2 検査値の変動（尿検査) .................................289



2.7.4.3.3.1.3 臨床的に意味のある検査値異常（尿検査) .................289


助的安全性評価試験)における尿検査の結果 .................289


検査) .................................................289


2.7.4.3.3.3 長期延長試験（702 試験)における尿検査の結果..............290

2.7.4.3.3.4 DME 試験（706 試験)における尿検査の結果 ..................290


検査) .................................................290

2.7.4.3.3.4.2 検査値の変動（尿検査) .................................290


2.7.4.3.4 凝固......................................................291

2.7.4.3.4.1 AMD 被験者を対象とするピボタル試験における凝固検査

結果（プール 1、1年目：主要安全性評価) ..................291


助的安全性評価試験)における凝固検査結果 .................291

2.7.4.3.4.2.1 ベースライン値からの変化量の平均値及び中央値（凝

固) ...................................................291

2.7.4.3.4.2.2 臨床的に意味のある検査値異常（凝固) ...................291

2.7.4.4 バイタルサイン、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項

目 .............................................................292

2.7.4.4.1 バイタルサイン............................................292

2.7.4.4.1.1 血圧の変化 ..............................................292

2.7.4.4.1.1.1 AMD 被験者を対象とするピボタル試験における血圧の

変化（プール 1、1年目：主要安全性評価) ................292

2.7.4.4.1.1.2 AMD 被験者を対象とする第Ⅰ相試験及び第Ⅱ相試験

（補助的安全性評価試験)における血圧の変化 .............293

2.7.4.4.1.2 体温 ....................................................294

2.7.4.4.1.2.1 AMD 被験者を対象とするピボタル試験（プール 1、1

年目：主要安全性評価) .................................294


（補助的安全性評価試験) ...............................294

2.7.4.4.1.3 脈拍数 ..................................................294

2.7.4.4.1.3.1 AMD 被験者を対象とするピボタル試験（プール 1、1

年目：主要安全性評価) .................................294


（補助的安全性評価試験) ...............................295

2.7.4.4.1.4 長期延長試験（702 試験)におけるバイタルサイン............295



2.7.4.4.1.4.1 脈拍及び体温 ..........................................295

2.7.4.4.1.4.2 血圧 ..................................................295

2.7.4.4.1.5 DME 試験（706 試験)におけるバイタルサイン ................295

2.7.4.4.1.5.1 心拍数及び体温 ........................................295

2.7.4.4.1.5.2 血圧 ..................................................295

2.7.4.4.2 身体的所見及び安全性に関する他の観察項目 ..................296

2.7.4.4.2.1 心電図 ..................................................296

2.7.4.4.2.1.1 AMD 被験者を対象とするピボタル試験における心電図

の結果（プール 1、1年目：主要安全性評価) ..............296


（補助的安全性評価試験)における心電図の結果 ...........296

2.7.4.4.2.1.3 DME 試験（706 試験)における心電図の結果 ................296

2.7.4.4.2.2 眼の安全性評価 ..........................................296

2.7.4.4.2.2.1 前房内細胞 ............................................296

2.7.4.4.2.2.2 前房のフレア ..........................................297

2.7.4.4.2.2.3 その他の安全性パラメータ ..............................298

2.7.4.4.2.2.4 眼圧 ..................................................300

2.7.4.4.2.2.5 DME 試験（706 試験)における眼の安全性評価 ..............301

2.7.4.4.2.3 免疫原性 ................................................302

2.7.4.5 特別な被験者集団及び状況下における安全性........................303

2.7.4.5.1 内因性要因................................................303

2.7.4.5.2 外因性要因................................................304

2.7.4.5.2.1 バイアルとプレフィルドシリンジの比較（702 試験)..........304

2.7.4.5.2.2 地域別有害事象 ..........................................305

2.7.4.5.3 薬物相互作用..............................................306

2.7.4.5.3.1 VEGF Trap の結合特異性...................................306

2.7.4.5.3.2 硝子体内投与経路 ........................................306

2.7.4.5.3.3 薬物消失経路 ............................................306

2.7.4.5.3.4 併用治療の可能性 ........................................307

2.7.4.5.4 妊娠及び授乳時の使用......................................307

2.7.4.5.5 過量投与..................................................308

2.7.4.5.5.1 臨床試験における過量投与 ................................308

2.7.4.5.5.2 過量投与に推奨される治療 ................................308

2.7.4.5.6 薬物乱用..................................................309

2.7.4.5.7 離脱症状及び反跳現象......................................309

2.7.4.5.8 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 ......309



2.7.4.6 市販後データ....................................................310

引用文献一覧 ...............................................................311



略語一覧

略語英語名称日本語名称

ADA Anti-drug antibody 抗薬物抗体

ALT Alanine aminotransferase アラニン・アミノトランスフェラーゼ

AMD Age-related macular degeneration 加齢黄斑変性

APTC Anti-Platelet Trialists’

Collaboration

-

ATC Anatomical, therapeutic, chemical-

classification

作用部位・薬効・化学構造別分類

ATE Arterial thromboembolic events 動脈血栓塞栓事象

BCVA Best corrected visual acuity 最高矯正視力

BMI Body mass index 体格指数

Cmax Maximum concentration 最高濃度

CNV Choroidal neovascularization 脈絡膜新生血管

CRT Central retinal thickness 中心網膜厚

CRVO Central retinal vein occlusion 網膜中心静脈閉塞症

CSR Clinical study report 治験総括報告書

DME Diabetic macular edema 糖尿病黄斑浮腫

ECG Electrocardiogram 心電図

eCRF Electronic case report form 電子症例報告書

ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay 酵素免疫測定法

ETDRS Early Treatment Diabetic

Retinopathy Study

糖尿病網膜症早期治療試験

EU European Union 欧州連合

IOP Intraocular pressure 眼圧

IVT Intravitreal 硝子体内

MedDRA Medical Dictionary for Regulatory

Activities

国際医薬用語集

NEI VFQ-25 National Eye Institute 25-Item

Visual Function Questionnaire

米国国立眼病研究所の 25項目からなる

視覚機能についてのアンケート

NYHA New York Heart Association ニューヨーク心臓協会

OCT Optical coherence tomography 光干渉断層撮影

P1GF Placental growth factor 胎盤増殖因子

PK Pharmacokinetic(s) 薬物動態

pM Pico mole ピコモル



略語英語名称日本語名称

PRN As needed (pro re nata) 必要に応じ、随時

PT Preferred term 基本語

QOL Quality of Life 生活の質

RBC Red blood cell 赤血球

SAE Serious adverse event 重篤な有害事象

SAP Statistical Analysis Plan 解析計画書

SD Standard deviation 標準偏差

SOC System organ class 器官別大分類

TEAE Treatment-emergent adverse event 試験治療下で発現した有害事象

TMDD target-mediated drug disposition 標的介在性の薬物動態

ULN Upper limit of normal 正常上限

UPCR Urine/protein creatinine ratio 尿蛋白／クレアチニン比

VEGF Vascular endothelial growth factor 血管内皮増殖因子

VEGFR Vascular endothelial growth factor

receptor

血管内皮増殖因子受容体

VA Visual acuity 視力

vs. Versus 対

VTE VEGF Trap-Eye VEGF Trap-Eye

WBC White blood cell 白血球



投与群

プール 1：

RQ4 4 週ごとにラニビズマブ 0.5mg

2Q4 4 週ごとに VEGF Trap-Eye（VEGF Trap として)2mg（以下、同様)

0.5Q4 4 週ごとに VEGF Trap-Eye 0.5mg

2Q8 VEGF Trap-Eye 2mg を月 1 回計 3 回投与し、その後は 8 週ごとに投与。中

間来院（4 週目、治験薬を投与しない)で偽注射

VTE 群全体 2Q4、0.5Q4 及び 2Q8 を統合

プール 2：

0.5 PRN VEGF Trap-Eye 0.5mg PRN（508 試験)

2 PRN VEGF Trap-Eye 2mg PRN（508 試験)

4 PRN VEGF Trap-Eye 4mg PRN（508 試験)

4 PRN 統合 VEGF Trap-Eye 4mg PRN（502 試験、508 試験及び 603 試験)

投与群全体 VEGF Trap-Eye 0.5mg、2mg 及び 4mg PRN（502 試験、508 試験及び 603 試

験)

VGFT-OD-0508（508 試験)：

0.5Q4 4 週ごとに VEGF Trap-Eye 0.5mg（12 週目まで固定投与期間)

0.5Q12 12 週ごとに VEGF Trap-Eye 0.5mg（12 週目まで固定投与期間)

2Q4 4 週ごとに VEGF Trap-Eye 2mg（12 週目まで固定投与期間)



VGFT-OD-0706（706 試験)：

レーザーレーザー治療 1 回。16 週目から治験実施計画書基準に従って再治療の必要

性を評価。2 回のレーザー治療が予測された。

0.5Q4 4 週ごとに VEGF Trap-Eye 0.5mg

2Q4 4 週ごとに VEGF Trap-Eye 2mg

2Q8 VEGF Trap-Eye 2mg を月 1 回計 3 回投与し、その後は 8 週ごとに投与。中

間来院（4 週目、治験薬を投与しない)で偽注射

2 PRN VEGF Trap-Eye 2mg を月 1 回計 3 回投与し、その後は治験実施計画書の再

投与基準に従って PRN（必要に応じて)投与

VTE 群全体 0.5Q4、2Q4、2Q8 及び 2 PRN を統合

VGFT-OD-0702（702 試験)：

2 PRN VEGF Trap-Eye 2mg PRN（バイアル又はプレフィルドシリンジ)




2.7.4.1 医薬品への曝露

2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述

2.7.4.1.1.1 緒言

加齢黄斑変性（AMD)は先進国の法的盲の主要原因である1)。65～74 歳の高齢者の 10％、75～85

歳の高齢者の 30％に AMD の臨床徴候がみられることが報告されている。日本では、住民集団

ベースの最近の疫学研究により AMD の有病率は約 1.0％で、増加傾向にあることが明らかとなっ

ている（2.5.1.1.1 参照)。AMD は滲出型（新生血管型)と萎縮型の 2 つの型に大別される。萎

縮型 AMD ではドルーゼンと呼ばれる眼底の沈着物が蓄積して網膜色素上皮と視細胞の変性が生じ

る。一方、滲出型 AMD は、網膜浮腫と新生血管の増生を特徴とする。この滲出型 AMD では、ブ

ルッフ膜の肥厚と視細胞の変性が見られ、その結果、脈絡膜毛細血管が脈絡膜からブルッフ膜を

通って網膜色素上皮及び網膜下腔まで異常に増殖する脈絡膜新生血管（CNV)を生じる過程が促進

される。増生した新生血管は脆弱で血管透過性が亢進しており、CNV からの血液成分の漏出に

よって黄斑下に滲出液が貯留した結果、黄斑浮腫が生じ、視力喪失に至る。AMD による重度の視

力喪失の大半は滲出型 AMD によるものである。CNV からの漏出が止まり網膜内／下の滲出液が吸

収されれば視力は回復する。しかし、時間が経過すると、CNV が瘢痕化して視細胞が障害され、

永久的な視力喪失につながる。この AMD に対する臨床試験開始当時には、ペガプタニブナトリウ

ム2)や光線力学療法も含めて、既存治療の効果には限界があり、視力を安定させたり視力喪失進

行を遅らせたりすることしかできなかった3)。

血管内皮増殖因子（VEGF)は分子量 34～42kDa のホモ二量体の増殖因子で4)、AMD 患者の眼内で

過剰産生される。VEGF は血管形成を促進し、かつ血管透過性を増加させ、滲出型 AMD の病因に

深く関与する5)。

VEGF Trap は、ヒト VEGF 受容体（VEGFR)の細胞外ドメインをヒト免疫グロブリン G1 の定常領

域（Fc ドメイン)に融合させた組み換え融合たん白質である。VEGF Trap は、血中及び血管外の

VEGF と結合し、これを不活性化する6)。この抗 VEGF 作用により、網膜浮腫、虚血及び出血を引

き起こす新生血管の増殖を抑制する。VEGF Trap-Eye は VEGF Trap の硝子体内投与製剤で、最終

精製段階を経た後、硝子体内投与用の賦形剤を添加している。動物モデルに VEGF Trap-Eye を全

身投与又は硝子体内投与すると、網膜及び脈絡膜の血管新生及び網膜浮腫形成が著しく抑制され

ることが示されている。

2.7.4.1.1.2 安全性の臨床プログラムの概要

本申請は、VEGF Trap の硝子体内投与製剤（VEGF Trap-Eye)の滲出型 AMD への治療適用を目的

としている。また、静脈内投与／皮下投与を目的とした VEGF Trap 製剤に関する臨床試験も実施

されている。各製剤の特性を 2.7.1 に記載する。本申請の裏づけとして種々の適応症に関する

VEGF Trap 製剤の安全性データを示す（以下参照)。



AMD への硝子体内投与 7試験 2647 例の安全性データを本臨床的安全性の主体とする。こ

れらを、糖尿病黄斑浮腫（DME)への硝子体内投与 2試験 224 例及び網膜中心静脈閉塞症

（CRVO)への硝子体内投与 2試験 366 例の安全性データによりサポートする。これらの

概略を2.7.4.1.1.2.1及び図 2.7.4- 1に示す。

VEGF Trap 静脈内／皮下製剤を用いた 122 例のデータを補足安全性情報として用いる

（図 2.7.4- 2)。

- 静脈内投与眼科試験 3試験（2試験は AMD、1 試験は DME)、2.7.4.1.1.2.2に記載。

- 健康男性志願者を対象とする第Ⅰ相薬物動態試験 2試験、2.7.4.1.1.2.3に記載。

図 2.7.4- 1 安全性評価に用いた VEGF Trap-Eye 試験（安全性解析対象集団 a)

a: VGFT-OD-0702（702 試験)の被験者数は「全組み入れ集団」、VGFT-OD-0819（819 試験)の被験者数は「無

作為割付け集団」に基づく。IVT=intravitreal



図 2.7.4- 2 安全性評価に用いた VEGF Trap 試験（安全性解析対象集団)

IV/SC=intravenous / subcutaneous

2.7.4.1.1.2.1 硝子体内投与 VEGF Trap-Eye の眼科試験

硝子体内投与を行った眼科試験 11 試験 3237 例における VEGF Trap-Eye の

臨床的安全性についての情報を以下に示す。試験デザインの詳細を表 2.7.4- 1に示す。

滲出型 AMD

滲出型 AMD の第Ⅲ相試験 2 試験のうち、VGFT-OD-0605 試験（以下、VIEW 1 試験)は REGENERON

社が米国及びカナダで、311523 試験（以下、VIEW 2 試験)は Bayer HealthCare 社が欧州連合

（EU)、インド、アジア太平洋地域（日本、韓国、シンガポール)及びラテンアメリカの 26 ヵ国

で実施した。

いずれの第Ⅲ相試験も 2 年間の二重盲検並行群間比較非劣性試験で、それぞれ約 1200 例を 3

つの VEGF Trap-Eye 群又はラニビズマブ群のいずれかに 1：1：1：1 の割合で無作為に割り付け、

比較する。主要エンドポイントは滲出型 AMD（すべてのサブタイプ)の被験者における 52 週目

（以下、1 年目)の最高矯正視力の維持である。両試験とも 20 年月に被験者の登録を終了し

た。

これらの第Ⅲ相試験（VIEW 1 試験、VIEW 2 試験)では 1 年目の結果に基づいて主要評価を行っ

た。一方で、2 年目以降も治験薬投与が継続され、2 年間における安全性について探索的に評価

した。投与間隔は、1 年目は固定投与とし、2 年目は PRN 投与（ただし、12 週を超えない)で

あった。いずれの試験でも 2 年間の治験期間が終了し（VIEW 1 試験 20 年月、VIEW 2 試験

20 年月に終了)、新たにデータの解析を行った。これに伴い、本臨床的安全性において、申

請時の 1 年目の安全性成績に加え、新たに得られた 2 年間の安全性成績について、長期継続投与

の観点から有害事象に焦点をあて記載した。また、1 年目と投与間隔の異なる 2 年目について、



安全性成績（有害事象発現率)を要約した。なお、1 年目の安全性成績については、１年目の

カットオフまでのデータベース、2 年間及び 2 年目の安全性成績については試験終了時のデータ

ベースを用いた。

VIEW 1 試験において 2 年間の投与を終了した被験者は、長期延長試験である VGFT-OD-0910 試

験（以下、910 試験)に移行可能である。910 試験は現在実施中の第Ⅲ相、長期延長オープンラベ

ル安全性／忍容性試験で、4～12 週ごとに VEGF Trap-Eye 2mg を投与する〔実際は VEGF Trap

（アフリベルセプト)を 2mg 投与、用量の表記は以下同様〕。

AMD の第Ⅰ相試験及び第Ⅱ相試験は 3試験からなる。

VGFT-OD-0502（以下、502 試験)：VEGF Trap-Eye を AMD 被験者に硝子体内投与した最初

の試験。この第Ⅰ相試験は単回投与サブスタディ 3試験（パート A、パート B及びパー

ト C)で構成され、計 51例を組み入れた。パート A、パート B及びパート Cにおいて、

単回投与期間の後に最長 1年間の無投薬延長追跡を行った。

VGFT-OD-0603 試験（以下、603 試験)：AMD 被験者 20 例を対象に VEGF Trap-Eye の 2 製

剤（計 3回投与)の安全性及び忍容性を検討した第Ⅰ相試験。

VGFT-OD-0508 試験（以下、508 試験)：AMD による中心窩下 CNV を有する 157 例を対象に、

硝子体内投与した VEGF Trap-Eye が最高矯正視力に及ぼす影響を予備的に評価する 52

週間の第Ⅱ相試験。

502 試験、603 試験又は 508 試験を終了した被験者は、長期延長試験である VGFT-OD-0702 試験

（以下、702 試験)に移行可能であった。702 試験は、VEGF Trap-Eye 2mg を必要に応じ、随時

（PRN)投与し、長期安全性情報（1 年以上)を収集する第Ⅱ相単盲検試験である

。さらに、702 試験では、VEGF Trap-Eye の 2 つの製剤、すなわちバイアル製剤（第

Ⅲ相ピボタル試験の被験者に投与)とプレフィルドシリンジ製剤の安全性を比較している。なお、

本邦においては、バイアル製剤とプレフィルドシリンジ製剤の両方での承認申請を行うこととし

た。

試験デザインの詳細を表 2.7.4- 1に示し、試験方法及び安全性の結果を2.7.4.1.1.3に記述的

に示す。

糖尿病黄斑浮腫（DME)

DME 試験は第Ⅰ相試験 1試験と第Ⅱ相試験 1試験からなる。

VGFT-OD-0512 試験（以下、512 試験)（第Ⅰ相試験)：DME 被験者例を対象に VEGF

Trap-Eye 単回硝子体内投与の安全性、忍容性及び生物学的作用を検討した。

VGFT-OD-0706 試験（以下、706 試験)（第Ⅱ相試験)：DME 被験者 219 例を対象とする

VEGF Trap-Eye の二重盲検無作為化対照用量／投与間隔探索試験。1年間 VEGF Trap-Eye

0.5mg を 4週ごとに投与する群、2mg を 4 週ごとに投与する群、2mg を（4週ごとに計 3

回投与後に)8週ごとに投与する群、（4週ごとに計 3回投与後に)2mg を PRN 投与する群

又はレーザー光凝固術を施行する群に被験者を 1：1：1：1：1の割合で無作為に割り付

けた。



試験デザインの詳細を表 2.7.4- 1 安全性情報を提供した VEGF Trap-Eye 硝子体内投与の眼

科試験に示し、試験方法及び安全性の結果を2.7.4.1.1.4.1及び2.7.4.1.1.4.2に記述的に示す。

網膜中心静脈閉塞症（CRVO)

CRVO を対象とした試験には第Ⅲ相試験 2 試験があり、例の被験者が組み入れられた(申請

時)。VGFT-OD-819 試験〔以下、819 試験（COPERNICUS)〕は

で実施している。14130 試験（GALILEO)は

で実施している。

試験デザインの詳細を表 2.7.4- 1に示し、試験方法及び安全性の結果を2.7.4.1.1.5.1に記述

的に示す。



表 2.7.4- 1 安全性情報を提供した VEGF Trap-Eye 硝子体内投与の眼科試験

試験試験デザイン試験目的被験者数、用法用量現状／

参照項目／

報告書の種類／

資料の種類

AMD

VGFT-OD-0605

（VIEW 1 試験)

二重盲検無作為化第Ⅲ相試験。試

験では、被験者を 1：1：1：1の割

合で 4群に無作為に割り付けた。

主要：

滲出型 AMD のすべてのサブタイプの患者における

中等度視力低下予防について、VEGF Trap-Eye 硝

子体内投与の有効性をラニビズマブに対する実薬

対照非劣性試験で検討する。

副次：

滲出型 AMD のすべてのサブタイプの患者にお

いて、VEGF Trap-Eye を最長 2年反復硝子体

内投与した際の安全性及び忍容性を検討す

る。


いて、VEGF Trap-Eye を反復硝子体内投与し

た際の、視力関連の生活の質（QOL)に対する

有効性を、米国国立眼病研究所の 25 項目か

らなる視覚機能についてのアンケート（NEI

VFQ-25)を用いて検討する。

合計：1217 例

304 例：4週ごとに 2mg

304 例：4週ごとに 0.5mg

303 例：8週ごとに 2mg〔最初の 3回は 4週

ごとに 2mg 投与、その後、8週ごと

に 2mg 投与及び治験薬投与後 4週目

の投与間来院時に偽注射（治験薬投

与は行わない)〕

306 例：4週ごとにラニビズマブ 0.5mg

2 年目には、1年目と同じ用量で再投与基

準に従って投与を行う。4週ごとに評価を

行い、投与間隔は 12 週間を超えないこと

とする。

5.3.5.1-2、

VGFT-OD-0605／

完全な報告書

（1年目)／

評価

5.3.5.1-5／

試験結果要約

（2年間)／

評価



表 2.7.4- 1 安全性情報を提供した VEGF Trap-Eye 硝子体内投与の眼科試験（続き）


参照項目／


資料の種類

311523

（VIEW 2 試験)

二重盲検無作為化第Ⅲ相試験。試

験では被験者を 1：1：1：1の割合

で 4群に無作為に割り付けた。

約 100 例／群のサブセットについ

て薬物動態を評価した。

約 60 例／群について耳鼻咽喉科の

検査を実施する。

主要：

滲出型 AMD のすべてのサブタイプの患者における

中等度視力低下予防について、VEGF Trap-Eye 硝

子体内投与の有効性をラニビズマブに対する実薬

対照非劣性試験で検討する。

副次：


いて、VEGF Trap-Eye を最長 2年反復硝子体

内投与した際の安全性及び忍容性を検討す

る。

滲出型 AMD のすべてのサブタイプの患者に対

し、VEGF Trap-Eye を反復硝子体内投与した

際の視力関連の QOL に対する有効性を NEI

VFQ-25 を用いて検討する。

合計：1240 例

313 例：4週ごとに 2mg（日本での登録：26

例)

311 例：4週ごとに 0.5mg（日本での登録：

25 例)

313 例：8週ごとに 2mg〔最初の 3回は 4週

ごとに 2mg 投与、その後、8週ごと

に 2mg 投与及び治験薬投与後 4週目

の投与間来院時に偽注射（治験薬投

与は行わない)〕（日本での登録：

25 例)

303 例：4週ごとにラニビズマブ 0.5mg（日

本の登録：25 例)

2 年目には、1年目と同じ用量で再投与基

準に従って投与を行う。4週ごとに評価を

行い、投与間隔は 12 週間を超えないこと

とする。

5.3.5.1-3、

311523／

完全な報告書

（1年目)／

評価

5.3.5.1-5／

試験結果要約

（2年間)／

評価

VGFT-OD-0508

（508 試験)

前向きの二重盲検無作為化第Ⅱ相

試験。被験者を 5群（約 30 例／

群)に無作為割付けし、様々な用法

用量の VEGF Trap-Eye を治験対象

眼に 4週又は 12 週ごとに 12 週間

硝子内投与した。

16 週目から、すべての被験者は

PRN 投与の可否について 4週ごと

に評価を受け、投与を最長 1年継

続できた。

主要：

VEGF Trap-Eye 硝子内投与の効果について予

備的評価を行う。

AMD による中心窩下脈絡膜新生血管（CNV)が

みられる患者に VEGF Trap-Eye を反復硝子体

内投与した際の、眼及び全身の安全性及び忍

容性を評価する。

副次：

以下の項目について予備的な評価データを取得す

合計：159 例*


32 例：12 週ごとに 0.5mg


31 例：12 週ごとに 2mg

31 例：12 週ごとに 4mg

*2 例は無作為化されたが投与を受けなかっ

た。

12 週完了後、被験者は、無作為化用量での

PRN 投与を最長 1年継続できた。

完了／

5.3.5.1-1、

VGFT-OD-0508／

完全な報告書／

評価





参照項目／


資料の種類

る：

AMD による中心窩下 CNV がみられる患者で

の、最高矯正視力に対する VEGF Trap-Eye 硝

子体内投与の効果

CNV からのフルオレセイン蛍光剤の漏出範囲

に対する VEGF Trap-Eye 硝子体内投与の効果

AMD 患者の視力関連 QOL に対する VEGF Trap-

Eye 硝子体内投与の効果の持続時間

VEGF Trap-Eye 反復投与の安全性及び生物学

的影響

VEGF Trap-Eye の反復硝子体内投与後に本剤に対

する抗体が発現するかどうかを判定する。

硝子体内投与後に全身循環中の VEGF Trap-Eye を

測定できるかどうかを明らかにする。

VGFT-OD-0603

（603 試験)

安全性及び忍容性を検討する二重

盲検試験。被験者を 2群（6例／

群)に割り付け、VEGF Trap-Eye 2

製剤のうちのいずれかを 4mg、4 週

ごとに合計 3回硝子体内注射し

た。

主要：

VEGF Trap-Eye 2 製剤（ITV-1 及び ITV-2)を 12 週

まで反復硝子体内投与した際の安全性及び忍容性

を評価し、各製剤の安全性プロファイルを比較す

る。

合計：20 例

6例：ITV-1 製剤 4mg

6 例：ITV-2 製剤 4mg

8 例：ITV-2 製剤 4mg（オープンラベル群)

12 週完了後、被験者は 4mg 用量の PRN 投与

を更に最長 9カ月継続できた。

完了／

5.3.3.2-5、

VGFT-OD-0603／


評価

VGFT-OD-0502

（502 試験)

パート A

オープンラベルの第 I相用量増加

試験。滲出型 AMD 患者において治

験対象眼への VEGF Trap-Eye の単

回硝子体投与を、6群に順に

った。

主要：

AMD による中心窩下 CNV がみられる患者に

VEGF Trap-Eye を単回硝子体内投与した際の、全

身及び眼の安全性及び忍容性を評価する。

副次：

以下について予備評価データを取得する：

合計：21 例

単回硝子体内投与：

3例：0.05mg

3 例：0.15mg

3 例：0.50mg

6 例：1mg

3 例：2mg

完了／

5.3.3.2-2、

VGFT-OD-0502

パート A／


評価





参照項目／


資料の種類

網膜中心部（病変）の厚さ（CR/LT）に対す

る VEGF Trap-Eye 単回投与の効果（光干渉断

層撮影による計測)

視力に対する VEGF Trap-Eye 硝子体内投与の

効果

CNV からのフルオレセイン蛍光剤の漏出範囲

に対する VEGF Trap-Eye 硝子体内投与の効果

眼の安全性、網膜の血管系構造及び視覚機能

に対する、VEGF Trap-Eye 硝子体内投与の効

果の持続時間

反復硝子体内投与後に VEGF Trap に対する抗体が

発現するかどうかを判定する。

硝子体内投与後に血液中の VEGF Trap を測定可能

かを明らかにする。

3例：4mg

VGFT-OD-0502

（502 試験)

パート B

二重盲検無作為化第 I相試験。

VEGF Trap-Eye 2mg/治験対象眼

（2.0mg 投与前に最大耐用量に達

している場合は最大耐用量)を単回

硝子体内投与し、6週後に偽注射

を 1回行った、又は 1回目にペガ

プタニブナトリウム 0.3mg を治験

対象眼に投与し、6週後に 2回目

の投与を行った。

パート Aと同様の項目について、ペガプタニブナ

トリウムと比較する。

合計：2例

単回硝子体内投与：

1例：2mg

1 例：ペガプタニブナトリウム

完了（中止)／

5.3.3.2-3、

VGFT-OD-0502

パート B／

簡略化された報

告書／

評価

VGFT-OD-0502

（502 試験)

パート C

二重盲検無作為化第 I相試験。被

験者を VEGF Trap-Eye 0.15mg 又は

4.0mg／眼の用量群に無作為に割り

付け、最高 2回まで硝子体内投与

パート Aと同様の項目合計：28 例

硝子体内投与（最高 2回まで)

14 例：0.15mg

14 例：4mg

完了／

5.3.3.2-4、

VGFT-OD-0502

パート C／





参照項目／


資料の種類

した。 12 週完了後、全パートの被験者はオープン

ラベルの延長試験に継続参加し、4mg の

PRN 投与を受けることができた。


評価

VGFT-OD-0910

（910 試験)

VIEW 1 試験に参加した滲出型 AMD

患者を対象として VEGF Trap-Eye

の長期反復投与の安全性及び忍容

性を検討するオープンラベル第Ⅲ

相延長試験

主要：

滲出型 AMD 患者を対象として VEGF Trap-Eye の長

期の安全性及び忍容性を評価する。

副次：

VEGF Trap-Eye 投与を受けている滲出型 AMD 患者

の最高矯正視力を評価する。

合計：178 例

VIEW 1 の延長試験。全被験者は 2mg までの

capped PRN 投与*を受けた。

*:4～12 週間ごとに投与

進行中（申請

時)／

2.7.6.14、

VGFT-OD-0910

シノプシス／

-／

参考

VGFT-OD-0702

（702 試験)

単盲検（被験者に対する盲検)第Ⅱ

相延長試験。試験では被験者に対

する VEGF Trap-Eye 2mg 投与の長

期安全性を追跡した。

被験者をバイアル入り又はプレ

フィルドシリンジ入りの

VEGF Trap-Eye を投与する群に無

作為に割り付け、安全性及び硝子

体内投与の必要性について 8週ご

とに評価する。

主要：

502 試験、508 試験及び 603 試験に参加した被験

者に対して、それらの試験終了後に VEGF Trap-

Eye 投与の継続を許可し、VEGF Trap-Eye 反復投

与の長期安全性及び忍容性を最長 3年評価する。

副次：

プレフィルドシリンジ入り及びバイアル入り

VEGF Trap-Eye の使用の安全性を評価する。

再投与の頻度について評価する。

最高矯正視力に対する VEGF Trap-Eye 継続投

与の効果を評価する。

合計：157 例*

50 例：2mg を PRN 投与（バイアル)

99 例：2mg を PRN 投与（プレフィルドシリ

ンジ)

*合計 149 例をバイアル群又はプレフィル

ドシリンジ群に無作為化割付けした。

進行中（申請

時)／

5.3.5.4-1、

VGFT-OD-0702／

完全な報告書

（中間報告、

データカットオ

フ日：2010 年 6

月 28 日)／

参考

DME

VGFT-OD-0512

（512 試験)

オープンラベル第 I相試験。

5.3.3.2-6、

VGFT-OD-0512／

参考





参照項目／


資料の種類

VGFT-OD-0706

（706 試験)

二重盲検無作為化多施設共同の第

Ⅱ相試験。被験者を 5投与群のう

ちのいずれかに無作為割付けし

た。

合計：221 例*




45 例：必要に応じて 2mg

44 例：レーザー光凝固術

*2 例は、無作為化されたが、投与を受けな

かった。

5.3.5.4-2、

VGFT-OD-0706／

参考

CRVO

VGFT-OD-0819

〔819 試験

（COPERNICUS)〕

二重盲検無作為化第Ⅲ相多施設共

同試験。

2.7.6.16、

VGFT-OD-0819

参考





参照項目／


資料の種類

14130 試験

（GALILEO)

二重盲検無作為化多施設共同第Ⅲ

相試験。

。

2.7.6.17、

14130

参考

502 オープンラベル延長試験に組み入れられた被験者は、以前、502 試験（パート A、パート B又はパート C)に参加した被験者である。

702 試験に組み入れられた被験者は、以前、502 試験、508 試験又は 603 試験に参加した被験者である。



2.7.4.1.1.2.2 静脈内投与 VEGF Trap の眼科試験

VEGF Trap-Eye の臨床開発プログラムには、VEGF Trap を全身投与（静脈内投与)した眼科試験

3 試験がある。これらの静脈内投与眼科試験で使用した薬剤は、

製剤であった。ただし、静脈内投与は硝子体内投与に比べて VEGF Trap の全身曝露量が著し

く高いので〔静脈内投与試験の最高用量が 3mg/kg であるのに対し、硝子体内投与試験の最高用

量は 2mg 又は 4mg（両眼投与の場合)〕、必ずしもこれらの試験における安全性所見を滲出型 AMD

被験者への VEGF Trap-Eye 硝子体内投与にそのまま当てはめて考えることはできない。VEGF

Trap の各静脈内投与眼科試験のデザインの概略及び治験総括報告書の記載カ所を表 2.7.4- 2に

示す。

表 2.7.4- 2 AMD 及び DME における VEGF Trap の静脈内投与試験

試験デザイン試験目的被験者数、用法用量現状／

参照項目／

報告書の種類

／資料の種類

AMD

VGFT-OD-0305

AMD による中心窩下

CNV 患者を対象に、

VEGF Trap の安全性、

忍容性、生物学的作用

を検討する、第 I相プ

ラセボ対照二重盲検、

用量漸増試験

主要：滲出型 AMD 患者にお

ける安全性及び忍容性を評

価する。

副次：抗薬物抗体（ADA)の

発現の有無を評価する。

黄斑の厚さ及び視力に対す

る効果について、予備的評

価を行う

7例：0.3mg/kg、静脈内

7例：1mg/kg、静脈内


6例：プラセボ、静脈内

8週間に 4回投与。

初回投与後、4週間の観察

期間を設け、その後 2週ご

とに 3回投与。

完了／

5.3.3.2-7、

VGFT-OD-0305

／完全な報告

書

／参考

VGFT-OD-0306

安全性及び忍容性を検

討するオープンラベル

長期（18 週間)第 I相

試験。試験には、用量

制限毒性を認めること

なく VGFT-OD-0305 を

完了し、試験治療中止

とみなされなかった

AMD 患者、又はプラセ

ボ群へ割り付けられた

AMD 患者を組み入れ

た。

主要：AMD による中心窩下

CNV がみられる患者におけ

る安全性及び忍容性を評価

する。

4例：0.3mg/kg、静脈内



VGFT-OD-0305 の割付け群に

基づく用量を 2週ごとに投

与。

完了／

5.3.3.2-8、

VGFT-OD-0306

／完全な報告

書

／参考

DME

VGFT-OD-0307

DME 患者を対象に VEGF

Trap の安全性、忍容

性、生物学的作用を検

討する第 I相プラセボ

対照二重盲検、用量漸

増試験

5.3.3.2-10、

VGFT-OD-0307

／参考



2.7.4.1.1.2.3 VEGF Trap 静脈内投与又は皮下投与の薬物動態／薬力学試験

VEGF Trap 単回静脈内投与の血圧に及ぼす影響を評価し、単回皮下投与と比較検討するために、

健康男性志願者 88 例を対象に VEGF Trap の第Ⅰ相薬物動態／薬力学試験 2 試験（PDY6655 及び

PDY6656)を実施した。各試験のデザインの概略及び治験総括報告書の記載カ所を表 2.7.4- 3に

示す。静脈内／皮下投与に使用した製剤については 2.7.1 に記載する。

表 2.7.4- 3 VEGF Trap の薬物動態試験

試験デザイン試験目的被験者数、用法用量現状／

参照項目／報告書の種類／

資料の種類

健康被験者を対象とした薬物動態（PK）試験

PDY6655 第 I相オープン

ラベル単回投

与、2群（投与

順序：静脈内－

皮下又は皮下－

静脈)のクロス

オーバー試験

主要：

健康な男性被験者を対象に、静

脈内単回投与時及び皮下単回投

与時における VEGF Trap の血圧

への影響を比較する。

副次：

遊離型及び結合型 VEGF

Trap 濃度に基づき、VEGF

Trap の皮下投与製剤の絶対

バイオアベイラビリティを

評価する。

健康男性被験者の皮下に

VEGF Trap を単回投与した

際の局所安全性及び忍容性

を評価する。

VEGF Trap の皮下単回投与

がレニン・アンジオテンシ

ン・アルドステロン系及び

遊離の VEGF 濃度に与える

影響を、静脈内単回投与と

比較する。

合計：40 例

20 例：2mg/kg を静脈内

単回投与した後、2mg/kg

を皮下単回投与

20 例：2mg/kg を皮下単

回投与した後、2mg/kg を

静脈内単回投与

（静脈内投与：1時間の

点滴静注)

完了／

5.3.4.1-1、

PDY6655／


参考

PDY6656 3 コホートによ

る第 I相無作為

化プラセボ対照

二重盲検、用量

漸増試験（各用

量レベルを 1コ

ホートとする。

1コホートは 16

例で、12 例には

VEGF Trap 投

与、4例にはプ

ラセボ投与)

主要：

健康な男性被験者を対象に VEGF

Trap を静脈内単回投与した際の

血圧への影響を評価する。

副次：

VEGF Trap の静脈内投与が

レニン・アンジオテンシ

ン・アルドステロン系に与

える影響を評価する。

VEGF Trap 静脈内単回投与

による薬力学的影響を評価

する、すなわち、非侵襲的

方法による血行動態の評

価、血管内皮機能障害マー

カーによる血管内皮の評

価、腎機能の評価を行う。

遊離型及び結合型 VEGF

Trap の静脈内単回投与時の

薬物動態を評価する。

合計：48 例

VEGF Trap 単回静脈内投

与：

12 例：1mg/kg

12 例：2mg/kg

12 例：4mg/kg

12 例：プラセボ

（静脈内投与：1時間の

点滴静注)

完了／

5.3.4.1-2、

PDY6656／


参考



2.7.4.1.1.3 加齢黄斑変性における試験の記述

2.7.4.1.1.3.1 加齢黄斑変性における第Ⅲ相試験

VIEW 1 試験

デザイン：

本治験の方法は 2.7.3.2.3.2 に記載する。

安全性評価方法：

4 週ごとに被験者の安全性を評価した。安全性評価として、眼科的検査、試験治療下で発現し

た有害事象（TEAE)（眼以外、治験対象眼及び僚眼)のモニタリング及び臨床検査を実施した。有

害事象情報は同意取得から最終来院（来院 27 又は 96 週目)又は最終治験薬投与後 30 日目まで収

集する。抗 VEGF Trap-Eye 抗体発現の有無を調べるため検体を採取して免疫反応をモニターした。

1年目の安全性結果の要約（2.7.6.11.2.2 参照)：

1年目の安全性について、要約を以下に示す。また、表 2.7.4- 4に有害事象のまとめを示す。



表 2.7.4- 4 VIEW 1 試験における 1年目の有害事象のまとめ

Ranibizumab VEGF Trap- Eye (VTE) TotalNumber (%) of subjects with:

RQ4N=304(100%)

2Q4N=304(100%)

0.5Q4N=304(100%)

2Q8N=303(100%)

VTE combinedN=911(100%)

N=1215(100%)

Any ocular TEAE 263 (86.5%) 246 (80.9%) 243 (79.9%) 257 (84.8%) 746 (81.9%) 1009 (83.0%)Study eye 246 (80.9%) 228 (75.0%) 226 (74.3%) 238 (78.5%) 692 (76.0%) 938 (77.2%)Fellow eye 150 (49.3%) 151 (49.7%) 151 (49.7%) 143 (47.2%) 445 (48.8%) 595 (49.0%)

Any drug-related ocular TEAE

16 ( 5.3%) 13 ( 4.3%) 5 ( 1.6%) 9 ( 3.0%) 27 ( 3.0%) 43 ( 3.5%)

Study eye 16 ( 5.3%) 12 ( 3.9%) 5 ( 1.6%) 8 ( 2.6%) 25 ( 2.7%) 41 ( 3.4%)Fellow eye 0 1 ( 0.3%) 0 1 ( 0.3%) 2 ( 0.2%) 2 ( 0.2%)

Any injection related ocular TEAE

183 (60.2%) 151 (49.7%) 154 (50.7%) 164 (54.1%) 469 (51.5%) 652 (53.7%)

Study eye 182 (59.9%) 150 (49.3%) 151 (49.7%) 163 (53.8%) 464 (50.9%) 646 (53.2%)Fellow eye 13 ( 4.3%) 9 ( 3.0%) 9 ( 3.0%) 8 ( 2.6%) 26 ( 2.9%) 39 ( 3.2%)

Maximum intensity for any ocular TEAE

Mild 166 (54.6%) 160 (52.6%) 162 (53.3%) 160 (52.8%) 482 (52.9%) 648 (53.3%)Moderate 78 (25.7%) 74 (24.3%) 71 (23.4%) 92 (30.4%) 237 (26.0%) 315 (25.9%)Severe 19 ( 6.3%) 12 ( 3.9%) 10 ( 3.3%) 5 ( 1.7%) 27 ( 3.0%) 46 ( 3.8%)

Any non-ocular TEAE 234 (77.0%) 220 (72.4%) 231 (76.0%) 223 (73.6%) 674 (74.0%) 908 (74.7%)Any drug-related non-ocular TEAE

2 ( 0.7%) 4 ( 1.3%) 1 ( 0.3%) 3 ( 1.0%) 8 ( 0.9%) 10 ( 0.8%)

Maximum intensity for any non-ocular TEAE

Mild 103 (33.9%) 103 (33.9%) 117 (38.5%) 112 (37.0%) 332 (36.4%) 435 (35.8%)Moderate 96 (31.6%) 96 (31.6%) 79 (26.0%) 83 (27.4%) 258 (28.3%) 354 (29.1%)Severe 35 (11.5%) 21 ( 6.9%) 34 (11.2%) 28 ( 9.2%) 83 ( 9.1%) 118 ( 9.7%)

Any Deatha 5 ( 1.6%) 1 ( 0.3%) 1 ( 0.3%) 7 ( 2.3%) 9 ( 1.0%) 14 ( 1.2%)Any SAE 71 (23.4%) 49 (16.1%) 58 (19.1%) 58 (19.1%) 165 (18.1%) 236 (19.4%)Any AE leading to withdrawal from the study

4 ( 1.3%) 3 ( 1.0%) 5 ( 1.6%) 6 ( 2.0%) 14 ( 1.5%) 18 ( 1.5%)

Any AE leading to withdrawal from the study drug

5 ( 1.6%) 4 ( 1.3%) 6 ( 2.0%) 4 ( 1.3%) 14 ( 1.5%) 19 ( 1.6%)

Source: Module 5.3.5.1-2, VGFT-OD-0605, Synopsisa: This table does not include 1 death in the 2Q4 group reported 54 days after the last dose, and 1 death in each of the 0.5Q4 and 2Q8 groups recorded on the end-of-study Case Report Form (CRF) page, and not on the AE CRF pageTEAE=treatment-emergent adverse event, SAE=serious adverse event, AE=adverse event

1 年目の眼の TEAE の総発現率は各投与群とも同程度であった。治験対象眼にみられた TEAE は、

大半が疾患進行によるもの又は注射手技（硝子体内投与)により予測されるものであった。国際

医薬用語集（MedDRA)の器官別大分類で感染症および寄生虫症（infections and infestations)

が少数に報告され（全体の 0.7％)、TEAE として眼内炎（endophthalmitis)が計 6 例〔RQ4 群 3

例（1％)及び 2Q4 群 3 例（1％)〕、細菌性結膜炎（bacterial conjunctivitis)が 2Q4 群の 2 例

（0.7％)、アデノウイルス結膜炎（adenoviral conjunctivitis)が 0.5Q4 群の 1 例（0.3％)、前

房蓄膿（hypopyon)が RQ4 群の 2 例（0.7％)に発現した。重大な眼の炎症又は潜在的感染と考え

られる事象はほとんどなく、虹彩毛様体炎（iridocyclitis)が 0.5Q4 群の 1 例（0.3％)に発現し

たが、ブドウ膜炎（uveitis)の発現はなかった。発現した眼の TEAE はほとんどが軽度又は中等

度で、治験薬投与を中断又は中止する必要はなかった。治験責任医師が治験薬との関連性がある

と判定した眼の TEAE の総発現率は低く、各投与群とも同程度であった。治験責任医師が注射手

技との関連性があると判定した眼の発現率は RQ4 群がわずかに高かった。

眼以外の TEAE の発現率は各投与群とも同程度で、発現率の最も高かった鼻咽頭炎

（nasopharyngitis)及び高血圧（hypertension)が各群に低率（＜11％)で発現した。重度の眼以



外の TEAE 並びに治験薬投与との関連性がある眼以外の TEAE について、発現率は低く、各投与群

で同程度であった。

VEGF Trap-Eye 投与被験者における TEAE の発現率及びパターンに用量相関性は認められな

かった。

1 年目に 17 例が死亡した（RQ4 群 5 例、2Q4 群 2 例、0.5Q4 群 2 例、2Q8 群 8 例)。いずれの死

亡も治験薬との関連性はないと判定された。治験薬又は注射手技による眼の重篤な有害事象又は

眼以外の重篤な有害事象の発現率は低かった。治験対象眼における重篤な有害事象の発現率は、

ラニビズマブ群の方が VEGF Trap-Eye 各群よりわずかに高く、発現率が最も高かったのは眼内炎

（endophthalmitis)であった。

Anti-Platelet Trialists’ Collaboration（APTC)が定義した動脈血栓塞栓事象を、割付けを

知らされていない判定委員会が別途評価したが、その発現率は少なく、各投与群とも同程度で

あった。

全体的に、すべての TEAE、重篤な有害事象及び注目すべき有害事象の部分集団解析の結果は、

被験者全体の結果と同様であった。投与群間に臨床的に意味があると考えられる偏り又は傾向は

認められなかった。

1 年目の血液学的検査、生化学的検査、尿検査、バイタルサイン及び心電図（ECG)のパラメー

タに、治験薬又は用量との明らかな相関傾向は認められなかった。1 年目に平均投与前眼圧が上

昇した投与群はなかった。

抗薬物抗体（ADA)分析でベースライン時より後の検体が少なくとも 1 回陽性（非薬物性、持続

性、一過性)であった被験者は 45 例〔RQ4 群 15 例（4.9％)、2Q4 群 13 例（4.3％)、0.5Q4 群 11

例（3.6％)、2Q8 群 6 例（2.0％)〕であった。結果は VEGF Trap-Eye 各群、ラニビズマブ群とも

同様であり、ADA 分析での陽性反応の多くはこれらの被験者のバックグラウンド値（ベースライ

ン時の値)が高いことによるもので、VEGF Trap-Eye に対する免疫応答によるものではないこと

が示唆された。陽性検体の抗体価が比較的低い（≦480)こともこれを裏づけている。さらに、

ADA 分析で陽性反応を示した 45 例のうち 21 例（46.7％)はベースライン時でも陽性で、その後

採取した検体の抗体価はあまり増加していなかった。したがって、これらの被験者でみられた陽

性反応は、投与薬剤とは関係がない非薬物性のものと考えられる。試験治療下で発現した ADA 分

析の陽性反応は計 24 例のみであった（各投与群で被験者の 1％～3％)。

1 例（2Q4 群の 147-009)で１年目の 1 検体に中和活性が認められた。この被験者はベースライ

ン時を含むすべての検査時点で ADA 分析が陽性で、経時的な抗体価の増加は認められなかった。

したがって、ADA 分析の結果はこの反応が非薬物性反応であることを示唆しており、本例の血清

中のバックグラウンド値が高かったために中和活性が認められたと考えられる。

ADA 分析で陽性反応を示した被験者では陽性反応を示さなかった被験者に比べて、眼の TEAE

及び眼以外の TEAE の発現が高いわけではなかった。有効性評価結果は、ADA 分析で陽性反応を

示した被験者も陰性反応を示した被験者も同様であった。

1年目の安全性の結論：

滲出型 AMD の１年間の治療において、いずれの投与群でも VEGF Trap-Eye はおおむね安

全で忍容性は良好であった。



入手したデータからは、肝機能障害／腎機能障害があっても VEGF Trap-Eye の用量調節

は必要ないと考えられる。

2年間の安全性結果の要約（2.7.6.18.3 参照)：

2年間の安全性について、要約を以下に示す。また、表 2.7.4- 5に有害事象のまとめを示す。

表 2.7.4- 5 VIEW 1 試験における 2年間の有害事象のまとめ

Ranibizumab VEGF Trap- Eye (VTE) Total

Number (%) of subjects with:

RQ4N=304(100%)

2Q4N=304(100%)

0.5Q4N=304(100%)

2Q8N=303(100%)


N=1215(100%)

Any TEAE 297 (97.7%) 296 (97.4%) 289 (95.1%) 295 (97.4%) 880 (96.6%) 1177 (96.9%)

Any ocular TEAE 280 (92.1%) 265 (87.2%) 267 (87.8%) 275 (90.8%) 807 (88.6%) 1087 (89.5%)

Study eye 264 (86.8%) 247 (81.3%) 255 (83.9%) 254 (83.8%) 756 (83.0%) 1020 (84.0%)

Fellow eye 199 (65.5%) 195 (64.1%) 182 (59.9%) 181 (59.7%) 558 (61.3%) 757 (62.3%)

Any study drug-related TEAE

20 ( 6.6%) 18 ( 5.9%) 8 ( 2.6%) 13 ( 4.3%) 39 ( 4.3%) 59 (4.9%)

Any study drug-related ocular TEAE

19 ( 6.3%) 14 ( 4.6%) 7 ( 2.3%) 11 ( 3.6%) 32 ( 3.5%) 51 (4.2%)

Study eye 19 ( 6.3%) 13 ( 4.3%) 7 ( 2.3%) 10 ( 3.3%) 30 ( 3.3%) 49 (4.0%)

Any injection-related ocular TEAE

190 (62.5%) 163 (53.6%) 172 (56.6%) 181 (59.7%) 516 (56.6%) 706 (58.1%)

Study eye 189 (62.2%) 161 (53.0%) 167 (54.9%) 177 (58.4%) 505 (55.4%) 694 (57.1%)

Maximum intensity forany ocular TEAE

Mild 144 (47.4%) 147 (48.4%) 155 (51.0%) 144 (47.5%) 446 (49.0%) 590 (48.6%)

Moderate 107 (35.2%) 102 (33.6%) 96 (31.6%) 121 (39.9%) 319 (35.0%) 426 (35.1%)

Severe 29 ( 9.5%) 16 ( 5.3%) 16 ( 5.3%) 10 ( 3.3%) 42 ( 4.6%) 71 (5.8%)

Any non-ocular TEAE 271 (89.1%) 265 (87.2%) 268 (88.2%) 262 (86.5%) 795 (87.3%) 1066 (87.7%)

Study drug-related events

2 ( 0.7%) 4 ( 1.3%) 1 ( 0.3%) 3 ( 1.0%) 8 ( 0.9%) 10 (0.8%)

Maximum intensity forany non-ocular TEAE

Mild 96 (31.6%) 106 (34.9%) 104 (34.2%) 92 (30.4%) 302 (33.2%) 398 (32.8%)

Moderate 113 (37.2%) 115 (37.8%) 108 (35.5%) 113 (37.3%) 336 (36.9%) 449 (37.0%)

Severe 62 (20.4%) 44 (14.5%) 55 (18.1%) 57 (18.8%) 156 (17.1%) 218 (17.9%)

Any AE-related deaths 11 ( 3.6%) 7 ( 2.3%) 6 ( 2.0%) 12 ( 4.0%) 25 ( 2.7%) 36 (3.0%)

Any SAEs 106 (34.9%) 77 (25.3%) 97 (31.9%) 97 (32.0%) 271 (29.7%) 377 (31.0%)

Study drug-related ocular SAEs of study eye

2 (0.7％) 1 (0.3％) 0 (0.0％) 0 (0.0％) 1 (0.1％) 3 (0.2％)

Study drug-related non-ocular SAEs

0 (0.0％) 0 (0.0％) 0 (0.0％) 1 (0.3％) 1 (0.1％) 1 (



と判定した眼の TEAE の総発現率は低く、各投与群とも同程度であった。治験責任医師が注射手

技との関連性があると判定した眼の発現率は RQ4 群がやや高かった。

眼以外の TEAE の発現率は各投与群とも同程度で、発現率が最も高かったのは鼻咽頭炎

（nasopharyngitis)（13.3％)で、次いで高血圧（hypertension)（11.0％)及び転倒（fall)

（8.8％)であった。

2 年間で 36 例が死亡した（RQ4 群 11 例、2Q4 群 7 例、0.5Q4 群 6 例、2Q8 群 12 例)。死亡率、

パターンに特に群間の差は認められなかった。いずれの死亡も治験薬との関連性はないと判定さ

れた。

治験対象眼の重篤な TEAE の発現率は低かった（各群 5％未満)。治験対象眼の重篤な TEAE の

うち、最も発現率の高かったのは視力低下（ VA reduced) （ 0.7 ％ ) 及び眼内炎

（endophthalmitis)（0.7％)で、次いで網膜出血（retinal haemorrhage)（0.5％)であった。眼

以外の重篤な TEAE は 1215 例中 342 例（28.1％)にみられ、各群の発現率は、23.0％（2Q4 群)か

ら 30.9％（RQ4 群)の間であった。最も発現率が高かった事象は、転倒（fall)（3.6％)であった。

2年間の安全性の結論：

VEGF Trap-Eye の 2 年間の治験期間の治療において、良好な忍容性が示された。VEGF

Trap-Eye 投与でみられた眼の TEAE 及び眼以外の TEAE に関して、用量依存的な傾向はみ

られず、ラニビズマブ投与と比べても特に大きな相違はみられなかった。TEAE の多くは

注射手技によるものあるいは AMD に関連する基礎疾患によるものと考えられた。

VIEW 2 試験

デザイン：

本治験の方法は 2.7.3.2.3.3 に記載する。

安全性評価方法：

4 週ごとに被験者の安全性を評価した。安全性評価として、眼科的検査、ECG 記録、TEAE（眼

以外、治験対象眼及び僚眼)のモニタリング及び臨床検査を実施した。有害事象情報は終了来院

（来院 27 までの 8 週間に投与を受けなかった被験者は来院 27／96 週目、来院 26 で投与を受け

た被験者は 100 週目)又は最終治験薬投与の 8 週間後まで収集する。耳鼻咽喉科系サブ試験に参

加した被験者では、鼻粘膜での影響の有無を調べた。抗 VEGF Trap-Eye 抗体発現の有無を調べる

ため検体を採取して免疫反応をモニターした。

1年目の安全性結果の要約（2.7.6.12.2.2 参照)：

1年目の安全性について、要約を以下に示す。また、表 2.7.4- 6に有害事象のまとめを示す。



表 2.7.4- 6 VIEW 2 試験における 1年目の有害事象のまとめ

Ranibizumab VEGF Trap- Eye (VTE) Total

Number (%) of subjects with:

RQ4N=291(100%)

2Q4N=309(100%)

0.5Q4N=297(100%)

2Q8N=307(100%)


N=1204(100%)

Any TEAE 250 (85.9%) 277 (89.6%) 262 (88.2%) 277 (90.2%) 816 (89.4%) 1053 ( 87.5%)

Any ocular TEAE 210 (72.2%) 216 (69.9%) 206 (69.4%) 220 (71.7%) 642 (70.3%) 852 ( 70.8%)

Study eye 187 (64.3%) 191 (61.8%) 182 (61.3%) 198 (64.5%) 571 (62.5%) 758 ( 63.0%)

Fellow eye 124 (42.6%) 110 (35.6%) 118 (39.7%) 123 (40.1%) 351 (38.4%) 475 ( 39.5%)

Any drug-related TEAE 26 ( 8.9%) 23 ( 7.4%) 30 (10.1%) 34 (11.1%) 87 ( 9.5%) 113 ( 9.4%)

Any drug-related ocular TEAE in the study eye

23 ( 7.9%) 16 ( 5.2%) 29 ( 9.8%) 25 ( 8.1%) 70 ( 7.7%) 93 ( 7.7%)

Any injection-related ocular TEAE in the study eye

93 (32.0%) 101 (32.7%) 90 (30.3%) 89 (29.0%) 280 (30.7%) 373 ( 31.0%)

Any severe ocular TEAE 11 ( 3.8%) 15 ( 4.9%) 24 ( 8.1%) 17 ( 5.5%) 56 ( 6.1%) 67 ( 5.6%)

Any non-ocular TEAE 181 (62.2%) 231 (74.8%) 206 (69.4%) 213 (69.4%) 650 (71.2%) 831 ( 69.0%)

Any drug-related non-ocular TEAE

4 ( 1.4%) 8 ( 2.6%) 7 ( 2.4%) 8 ( 2.6%) 23 ( 2.5%) 27 ( 2.2%)

Any severe non-ocular TEAE

15 ( 5.2%) 19 ( 6.1%) 25 ( 8.4%) 27 ( 8.8%) 71 ( 7.8%) 86 ( 7.1%)

Any AE-related deathsa 2 ( 0.7%) 3 ( 1.0%) 2 ( 0.7%) 2 ( 0.7%) 7 ( 0.8%) 9 ( 0.7%)

Any SAEs 36 (12.4%) 50 (16.2%) 42 (14.1%) 50 (16.3%) 142 (15.6%) 178 ( 14.8%)

Any treatment-emergent SAEs

35 (12.0%) 49 (15.9%) 41 (13.8%) 48 (15.6%) 138 (15.1%) 173 ( 14.4%)

Any TEAEs leading to withdrawal from the study

3 ( 1.0%) 9 ( 2.9%) 10 ( 3.4%) 10 ( 3.3%) 29 ( 3.2%) 32 ( 2.7%)

TEAEs leading to discontinuation of study drug

4 ( 1.4%) 12 ( 3.9%) 14 ( 4.7%) 10 ( 3.3%) 36 ( 3.9%) 40 ( 3.3%)

Source: Module 5.3.5.1-3, 311523, Synopsisa: Please note that a total of 9 subjects died; 2 cases were not considered "treatment-emergent" since the underlying fatal adverse events started >30 days after the last administration of study drug.TEAE=treatment-emergent adverse event, SAE=serious adverse event, VTE=VEGF Trap-Eye

1 年目において、眼及び眼以外の TEAE／重篤な TEAE の総発現率は各投与群ともほぼ同程度で

あった。発現した TEAE はほとんどが軽度で、治験薬投与を中断又は中止する必要はなく、観察

期間内に消失した。時々認められた数値差は、かなり小さく（ほとんどが＜5％)、一定のパター

ンが認められなかったので、偶発的な所見と考えられ、臨床的に意味のあるものとは考えられな

かった。治験対象眼の TEAE は、ほとんどが注射手技に関連した事象又は基礎疾患に関連した事

象と考えられた。眼内炎（endophthalmitis)及びブドウ膜炎（uveitis)の発現はなく、眼感染

（eye infection)及び炎症反応（inflammatory reaction)に関連する事象も稀であった。

眼以外の TEAE の発現率は、VEGF Trap-Eye 各群の方がラニビズマブ群より数値的に高かった。

しかしながら、器官別大分類においては明らかな差は見られず、治験薬／注射手技との関連性が

ある TEAE 及び眼以外の重篤な TEAE の解析でも差は認められなかった。したがって、これらの数

値差は偶発的なもので、臨床的に意味があるものではないと考えられた。眼以外の出血

（hemorrhage)や蛋白尿（proteinuria)など全身性 VEGF 阻害の徴候を示唆する事象の発現は稀で、

投与群間で差はなかった。また、動脈性高血圧症（hypertension arterial)に関連する事象の発

現率も各投与群で同程度であった。VEGF Trap-Eye 各群では器官別大分類における心臓障害

（cardiac disorders)の発現率がわずかに高かったが、APTC の定義による動脈血栓塞栓事象の

追加解析では明らかな群間差は認められなかった。全体的に、眼以外の TEAE のパターン／頻度

分布は各投与群とも同様であると考えられた。また、注目すべき有害事象の解析でも、VEGF



Trap-Eye とラニビズマブの間に問題になる差は認められなかった。概して、眼以外の TEAE のパ

ターン／頻度分布は投与群間で同様であると考えられ、明らかな用量相関性は認められなかった。

合計 9 例の死亡が報告された。死亡の原因となった有害事象について、治験薬又は注射手技と

の関連性はないと判定された。これらの死亡は、その他の重篤な眼及び眼以外の TEAE と同様に、

投与群間で均等に分布していた。治験薬又は注射手技との関連性がある（治験責任医師の判定)

眼及び眼以外の重篤な有害事象はまれであった。

本治験に参加した被験者のうち 42 例が、ベースライン時を含むいずれかの時点で ADA 分析が

陽性であった（RQ4 群 8 例、0.5Q4 群 16 例、2Q4 群 15 例、2Q8 群 3 例)。これらの結果から、

VEGF Trap-Eye を投与しない RQ4 群も含めて、免疫原性のレベルは比較的低く各群とも同様であ

ることが示された。22 例に試験治療下の ADA 反応がみられた（RQ4 群 5 例、0.5Q4 群 8 例、2Q4

群 7 例、2Q8 群 2 例)。これらの試験治療下で発現した陽性反応の約半数は一過性で、各被験者

につき 1 検体のみが ADA 分析で陽性反応を示した。ADA 分析が陽性であったいずれの検体でも中

和活性は認められず、有効性結果及び有害事象発現に対する ADA 検出の影響は認められなかった。

有害事象の広範囲な部分集団解析における全体的結論として、部分集団における投与群間比較

の結果は被験者全体におけるものと同様であった（妥当な評価を行うのに十分な症例数がある場

合)。各器官別大分類及び各基本語に一定の事象パターンは認めらず、TEAE の変動は解析した部

分集団の特性で説明できるものであったため、投与群間に医学的に意味のある差があるとは考え

られなかった。

眼科的検査、一連の臨床検査データ（尿検査を含む)、バイタルサイン及び ECG（QTc 延長を重

点的に調査)において、投与群間の差又はベースライン時から１年目までの投与群内の変化につ

いて、顕著な傾向はみられなかった。

160 例に対し、耳鼻咽喉科系有害事象のモニタリング及び報告を強化した耳鼻咽喉科系サブ試

験を実施した〔ベースライン時、12 週目及び１年（52 週)目に耳鼻咽喉科医が評価〕。耳鼻咽喉

科系被験者 160 例のうち 39 例（24.4％)に耳鼻咽喉科系 TEAE が発現した。投与群ごとの耳鼻

咽喉科系 TEAE の発現率は 37.8％（RQ4 群)、16.7％（2Q4 群)、24.3％（0.5Q4 群)、20.5％

（2Q8 群)で、VEGF Trap-Eye 群全体における発現率は 20.3％であった。ラニビズマブ群では

VEGF Trap-Eye 各群よりも感染症が多く発現したため、耳鼻咽喉科系 TEAE の発現率も他群に比

較して数値的に明らかに高い結果となった。また、治験薬との関連性があると判断された耳鼻咽

喉科系 TEAE の発現は 3 例であった〔RQ4 群の鼻炎（rhinitis)1 例（事象は未回復)、0.5Q4 群

の鼻漏（rhinorrhoea)1 例（事象は消失)及び 2Q8 群の鼻出血（epistaxis)1 例（事象は回復)〕。

耳鼻咽喉科系有害事象の発現率及び事象パターンは各投与群とも同様で、VEGF Trap-Eye 関連の

鼻粘膜障害のリスクが増加することはなかった。他の非耳鼻咽喉科系被験者 1044 例についても、

追加的に個別の症状について修正標準 MedDRA 用語検索を実施し、1044 例のうち 112 例

（10.7％)に耳鼻咽喉科系 TEAE が発現し問題となる投与群間の差は認められず、耳鼻咽喉科系

サブ試験の結果が裏づけられた。全集団群で最も発現率の高かった 3 事象は PT で鼻咽頭炎

（nasopharyngitis)（6.7％)、上気道感染（upper respiratory tract infection)（1.3％)及び

アレルギー性鼻炎（rhinitis allergic)（1.1％)であった。また、非耳鼻咽喉科系被験者で治験

薬との関連性があると判断された耳鼻咽喉科系 TEAE の発現は 1 例のみだった〔鼻出血

（epistaxis)を発現した 0.5Q4 群の 1例〕。



2 年間の安全性結果の要約（2.7.6.19.3 参照)：

2年間の安全性について、要約を以下に示す。また、表 2.7.4- 7に有害事象のまとめを示す。

表 2.7.4- 7 VIEW 2 試験における 2年間の有害事象のまとめ

Ranibizumab VEGF Trap- Eye (VTE) TotalNumber (%) of subjects with:

RQ4N=291(100%)

2Q4N=309(100%)

0.5Q4N=297(100%)

2Q8N=307(100%)

VTE combined

N=913(100%)

N=1204(100%)

Any TEAE 270 (92.8%) 291 (94.2%) 277 (93.3%) 296 (96.4%) 864 (94.6%) 1134 ( 94.2%)Any ocular TEAE 243 (83.5%) 251 (81.2%) 242 (81.5%) 248 (80.8%) 741 (81.2%) 984 (

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