第六章第二节 胶囊剂、丸剂 - Fudan...
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第六章第二节
胶囊剂、丸剂
胶囊剂是仅次于片剂和注射剂的第三大剂型
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胶囊剂 概述
胶囊剂(Capsules)系指原料药物与适宜辅料充填
于空心胶囊或密封于软质囊材中制成的固体制剂。
构成空心胶囊囊壳和软质囊材的材料统称为囊材
囊材组成:明胶、甘油、水、其它材料
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胶囊剂分类
硬胶囊(hard capsules): 通称为胶囊
系指采用适宜的制剂技术,将原料药物或加适宜辅
料制成的均匀粉末、颗粒、小片、小丸、半固体或液体
等,充填于空心胶囊中而制成的胶囊剂。
软胶囊(soft capsules): 亦称胶丸
系指将一定量的液体原料药物直接包封,或将固体
原料药物溶解或分散在适宜的辅料中制备成溶液、混悬
液、乳状液或半固体,密封于软质囊材中的胶囊剂。
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胶囊剂分类
缓释胶囊 在释放介质中缓慢地非恒速释放药物
控释胶囊 在释放介质中缓慢地恒速释放药物的
肠溶胶囊 不溶于胃液,但能在肠液中崩解而释放药物
肠溶材料包衣的颗粒或小丸充填
胶囊甲醛浸渍法
胶囊肠溶包衣法
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胶囊剂特点
掩盖药物不良嗅味、提高药物稳定性
药物在体内起效快,生物利用度高
液体药物固体剂型化
可延缓或定位释药
缓释颗粒或小丸装胶囊
肠溶胶囊
腔道应用的胶囊
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不宜制成胶囊剂的药物
明胶是囊材的重要组成,容易受外界因素影响
药物水溶液或稀乙醇溶液—胶囊壁溶化
易风化性药物—胶囊壁软化
吸湿性强药物—胶囊壁脆裂
易溶性的刺激性药物—刺激黏膜
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硬胶囊制备
工艺过程:
空胶囊制备
填充物料制备填充 封口
•明胶性质•空胶囊组成•空胶囊的制备过程•空胶囊的规格和质量
•药物粉末•药物颗粒•小丸•小片
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明胶性质
明胶是胶原水解后得到的水溶性蛋白质的混合物
明胶易溶于水中,在热水中溶解度增大
明胶易交联,受温度、湿度、接触物影响
明胶以冻力划分等级,以勃鲁姆强度(bloom strength)表示。冻力是明胶溶液的凝冻能力,
反映了明胶由溶胶形成坚韧的、可逆的凝
胶特性能力的指标。
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空胶囊的组成
明胶由骨、皮水解制得
A型明胶 酸法处理 等电点pH7~9
B型明胶 碱法处理 等电点pH4.7 ~ 5.2
–猪皮明胶 可塑性、弹性、透明度好
–骨明胶 坚硬、性脆、透明度差
以骨明胶和猪皮明胶混合使用较理想
其他:甲基纤维素胶囊 羟丙甲纤维素胶囊
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空胶囊制备时常需加入的辅料
增塑剂(甘油、山梨醇,增加韧性与可塑性)
增稠剂(琼脂,减少流动性,增加胶冻力强度)
遮光剂(TiO2,适用于光敏感性药物)
着色剂(食用色素,为了美观和便于识别)
防腐剂(尼泊金,为了防止霉变)
以上组分并不是任一种空胶囊都必须具备,而应根据具体情况加以选择。
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空胶囊制备工艺
栓模法制备空胶囊:囊体+ 囊帽
溶胶→蘸胶(制胚)→干燥→拔壳→切割→整理
自动化生产线完成,生产环境应达
洁净度10000级
温度10-25℃
相对湿度35% ~ 45%
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空胶囊规格
空胶囊规格由大到小分为8种
000、00、0、1、2、3、4、5号
常用为 0~5号
空胶囊的号数与容积
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明胶空心胶囊 药典标准(2015)
【检查】黏度、松紧度、脆碎度、亚硫酸盐、对羟基苯甲酸酯
类、氯乙醇、环氧乙烷、炽灼残渣、重金属、微生物限度
崩解时限:取本品6粒,装满滑石粉,照崩解时限检查法胶囊剂
项下的方法,加挡板进行检查,各粒均应在10分钟内全部溶化
或崩解。
干燥失重:取本品1.0g,将帽、体分开,在105℃干燥6小时,
减失重量应为12.5%~17.5%。
铬:含铬不得过百万分之二。
【贮藏】密闭,温度10℃-25℃,相对湿度35%-65%下保存。
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硬胶囊制备工艺
—不同制剂技术制备不同形式内容物充填
将原料药物粉末直接填充
将原料药物加适宜的辅料如稀释剂、助
流剂等制成均匀的粉末、颗粒或小片
填充小丸(速释小丸、缓释小丸、控释
小丸或肠溶小丸)
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硬胶囊制备工艺
—不同制剂技术制备不同形式内容物充填
将原料药物制成包合物、固体分散体、微囊或微球
溶液、混悬液、乳状液等也可采用特制灌囊机填充
于空心胶囊中,必要时密封
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硬胶囊填充类型
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硬胶囊制备
全自动填充
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胶囊规格的选择与套合、封口
应按药物剂量所占容积选用 小空胶囊
• 试装后选用适当号码的空胶囊
• 测定填充物料的堆密度,按剂量计算容积以选用胶囊号数
非锁口胶囊 锁口胶囊
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例:盐酸雷尼替丁胶囊
【处方】盐酸雷尼替丁 150g 磷酸氢钙 100g 60%乙醇适量
硬脂酸镁 1.7g 共制成硬胶囊1000粒
【制法】将处方中盐酸雷尼替丁、磷酸氢钙混合均匀,加入
60%乙醇于制粒机中搅拌制成湿颗粒,颗粒要求细小、完整
均匀。干燥,温度应低于60℃,颗粒水分小于3%,干颗粒过
20目筛网整粒,加入硬脂酸镁混合均匀,选择2号空胶囊填
充制得。
【注解】本品加适量的磷酸氢钙增加稳定性,防止引湿,使
药粉流动性好。
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软胶囊剂
优点: 液体药物固化
外观形式新颖
不会形成二次污染
携带方便
主要用于保健品,共有3600个品种,年
产600亿粒。 大产量为美国、德国和英
国
常见品种:维生素AD胶丸、鱼肝油胶丸、
藿香正气软胶囊、深海鱼油胶丸等等
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影响软胶囊成型的因素
—囊壳的组成的影响:
• 特点:具有可塑性与弹性
• 组成:明胶、增塑剂、水三者所构成
• 重量比:干明胶:干增塑剂:水=1:(0.4~0.6):1
• 常用增塑剂:甘油、山梨醇或二者的混合物
• 增塑剂用量过低-囊壁过硬,过高-囊壁过软
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影响软胶囊成型的因素
—药物性质与液体介质的影响
对蛋白质性质无影响的药物和附加剂才能填充:
各种油:鱼肝油、深海鱼油等
液体药物:维生素A、D
药物溶液:
固体粉末:
介质为植物油或PEG400
制成混悬液,分散介质为植物油或PEG400
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影响软胶囊成型的因素
—药物性质与液体介质的影响
液体药物含水量不应超过5%
挥发性、小分子有机物,如乙醇、酮、酸及酯,均能
使囊壁软化或溶解,不宜填充
醛类可使明胶变性,不宜填充
液态药物pH以2.5~7.5为宜,可选用磷酸盐、乳酸盐等
缓冲液调整
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影响软胶囊成型的因素
—药物为混悬液时模具的选择:
常用形状为圆形和椭圆形,包制体积为5.5~7.8ml,尽量小些
基质吸附率(base adsorption):
1g 固体药物制成混悬液时所需液体基质的克数
基质吸附率=基质重量 / 固体药物重量
选择模具:根据基质吸附率,称取基质与固
体药物,混合匀化,测定其堆密度,选择制
备一定剂量混悬液所需模具的大小。
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软胶囊的制备方法—滴制法
双层滴头的滴丸机
配制胶液、药液,控制不
同速度由外层、内层喷出
包裹,滴入不相混溶的冷
却液中,因表面张力作用,
形成球形, 后凝固成软
胶囊
冷却液:如液状石蜡
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软胶囊的制备方法—压制法
旋转模压法,自动旋转扎囊机
明胶、甘油、水预制成胶带
模具为球形、椭圆形及异形
膜孔上涂润滑油
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胶囊剂的质量要求
应符合中国药典“制剂通则”项下对胶囊剂的要求:
外观 应整洁,不得有黏结、变形、渗漏或囊壳破
裂现象,并应无异臭。
水分 中药硬胶囊内容物水分不得超过9.0%
装量差异 检查内容物重量
崩解时限 硬胶囊:30min;软胶囊:60min
溶出度 规定检查溶出度的胶囊不再检查崩解时限
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包装与储存
储存环境
胶囊剂吸湿、软化、变黏、膨胀或染菌,
崩解时间延长、溶出速度改变
包装材料
—密闭性能良好的玻璃容器
—透湿系数小的塑料容器
—泡罩式包装
密封贮存,环境温度<30℃、湿度适宜(2015版药典)
高温
高湿
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丸剂
丸剂(pills)系指原料药物与适宜的辅料制成的球形或
类球形固体制剂。
中药丸剂:包括蜜丸(大蜜丸和小蜜丸)、水蜜丸、水
丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸和滴丸等
化学药丸剂:滴丸、糖丸等
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滴丸剂
滴丸剂 系指原料药物与适宜基质加热熔融混匀,滴入
不相混溶、互不作用的冷凝介质中制成的球形或类球形制
剂。
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滴丸剂发展历史
1933年丹麦首次制成维生素A、D滴丸
60年代末受西药灰黄霉素滴丸启示,我国开始研究
1970年芸香油滴丸,我国 早生产中药滴丸
1977年我国药典开始收载滴丸剂型
近年复方丹参滴丸被美国FDA批准进行临床试验
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滴丸剂特点
设备简单、操作方便、利于劳动保护,工艺周期短,生产
率高;
工艺条件易控制,质量稳定、剂量准确、增加稳定性
基质容纳液态药物量大,可使液态药物固化
利用固体分散技术制备的滴丸吸收迅速、生物利用度高
发展了耳、眼科用药的新剂型
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常用基质
水溶性基质
PEG 6000PEG 4000硬脂酸钠
甘油明胶
脂溶性基质
硬脂酸
单硬脂酸甘油酯
氢化植物油
虫蜡
冷凝液选择
脂溶性基质:水或不同浓度乙醇
水溶性基质:液状石蜡、植物油、甲基硅油
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滴丸的制备方法
药物+基质→混悬或熔融→滴制→冷却→洗丸→干燥→
选丸→质检→分装
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制备方法与要点
2. 滴丸圆整成形、丸重差异合格的关键是:
选择适宜基质
确定合适的滴管内外口径
滴制过程恒温,液压恒定,及时冷凝
1. 滴制设备:根据滴丸与冷凝液的相对密度差异选择
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滴丸剂质量检查
性状
含量均匀度
重量差异
溶散时限 (照崩解时限检查法)
滴丸:30min
包衣滴丸:1小时
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滴丸举例—灰黄霉素滴丸
【处方】
灰黄霉素 1份 PEG 6000 9份
【制法】取PEG6000在油浴上加热至约135℃,加入灰黄霉素
细粉,不断搅拌使全部熔融,趁热过滤,置贮液瓶中,135℃
下保温,用管口内、外径分别为9.0mm、9.8mm的滴管滴制,
滴入含43%煤油的液体石蜡冷却液中(外层为冰水浴),冷
凝成丸。用液状石蜡洗丸至无煤油味,吸去黏附的液状石蜡
即得。
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灰黄霉素滴丸
【注解】
1.灰黄霉素极微溶于水,对热稳定,与PEG6000在135℃形
成固体溶液,保温、滴制,骤冷,形成固体分散物,大
大提高其生物利用度,剂量仅为普通微粉制剂的1/2,称
为倍效黄霉素。
2.灰黄霉素为口服抗真菌药,不良反应较多,制成滴丸,
生物利用度提高,剂量降低,可减弱不良反应。
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