A N N E S O P H I E W E I N G E R T N E R

F O R M A T I O N E C H O F O E T U S 1 4 / 0 9 / 2 0 1 8

Causes génétiques et syndromes avec macrosomie

PLAN

Etiopathogénie des macrosomies

Les syndromes avec macrosomie à la naissance sont rares

Syndromes génétiques avec macrosomie dans l’enfance (conseil génétique)

Etiopathogénie de la macrosomie foetale

Définition: Poids de naissance > 90ème percentile sur courbes de références

pour une population donnée

Poids de naissance > à 4000 ou 4500g

Diabète explique 20 % des macrosomies

Facteurs parentaux

Composition du milieu intra-utérin

Susceptibilité génétique fœtale

Facteurs parentaux

Facteurs maternels expliquent la ½ de la variance du poids de naissance

Âge gestationnel

Suivi par la prise de poids pdt la grossesse, poids préconceptionnel, sexe fœtal et parité

Ethnie, environnement géographique

Facteurs paternels n’influencent que peu le poids de naissance (discuté)

Milieu intra-utérin

Composition du milieu intra-utérin dépend du génome et de l’environnement métabolique maternels

Continuum entre le niveau glycémique maternel et la fréquence de la macrosomie

Facteurs modulateurs de l’insulinosécrétion, et de la sensibilité à insuline (aa, triglycérides, acides gras libres)

Autres facteurs de croissance (IGF1et IGF2)

Modulation par le métabolisme placentaire

Transport du glucose (prot GLUT transport placentaire)

Rôle de la leptine

Susceptibilité foetale

Facteurs et variants génétiques associés à des modulations de la sécrétion d’insuline

Etude sur les Mutations gène de la glucokinase

Encore fonction glycémie maternelle

Sensibilité du pancréas fœtal à l’hyperglycémie

Variants alléliques du gène de l’insuline (régions polymorphes de la partie proximale du gène)

TOUS LES FOETUS MACROSOMES NE SONT PAS PATHOLOGIQUES !!

Les syndromes avec macrosomie à la naissance

Syndrome de Wiedemann-Beckwith (WBS)

Syndrome de Sotos

Autres encore plus rares:

Sd de Weaver

Sd de Marschall-Smith

..

Attention: - HYPOGLYCEMIE et HYPOCALCEMIE NEONATALE - Complications d’une éventuelle dystocie

Syndrome de Wiedemann-Beckwith

1/13700 naissances

85 % des formes sont sporadiques et 15 % de formes familiales avec TAD à pénétrance incomplète et expressivité variable

Gène du WBS en 11p15.5 (soumis à empreinte parentale càd conséquence de l’inactivation du gène de l’1 des 2 parents)

Croissance excessive à partir de la 2ème moitié de la grossesse Diagnostic: au moins 3 signes cliniques Associe macrosomie, grande taille, macroglossie, viscéromégalie,

omphalocèle ou hernie ombilicale Indentation lobe oreille, hyperinsulinisme initial, hémihypertrophie

inconstants

Macrosomie majeure à 36 SA avec néphromégalie et macroglossie 5880g à la césarienne à 38 SA

Risques Hypoglycémie néonatale 30 à 50 % des cas et prédisposition à tumeurs

malignes Dans les formes sévères, risque de décès précoce dû aux complications

2ndaires à hypoglycémie sévère, prématurité, cardiomyopathie, macroglossie ou tumeurs

Si survie dans enfance, pronostic bon

Syndrome de Sotos ou gigantisme cérébral

Clinique: Macrosomie, macrocéphalie, dysmorphie faciale (grand front bombant,

hypertélorisme), très grande taille et grandes extrémités, avance de âge osseux, menton proéminent

Génétique: Mutations et délétions du gène NSD1 (localisé sur le chromosome 5q35

et codant pour une histone-méthyltransférase impliquée dans la régulation de la transcription), sont responsables de plus de 75% des cas de syndrome de Sotos.

La plupart des anomalies de NSD1 se produisent de novo, et peu de cas familiaux ont été rapportés

Pronostic: Taille et PC excessifs, hypotonie, difficultés alimentaires Croissance tend à se normaliser après la puberté Prédisposition à des K

Diagnostic anténatal?:

Cas cliniques

Macrocéphalie, poly hydramnios, ventriculomégalie, pyélectasie au T3.

CGH montre micro-délétion 5q35 associée au sd Sotos Chih-Ping Chen 2014

Syndrome de Sotos

Sd Weaver:

Diagnostic différentiel sd Sotos, rare 30 cas décrits

Dysmorphie faciale différente (micrognatie et long filtrum, hyperlaxité avec excès de peau, voix rauque, camptodactylie, ongles hypoplasiques, dysplasie dentaire

Caractère sporadique, mutation ponctuelle dans NSD1

Autres..

Sd Marschall-Smith:

Avance staturale et de l’âge osseux

Dysmorphie faciale (bosses frontales saillantes, yeux proéminents et sclérotiques bleues, antéversion des narines et micrognatie) et anomalies squelettiques (phalanges anormales), susceptibilité infections respiratoires

Evolution sévère, décès par troubles respiratoires dans les 1ères années de vie

Sporadique rare

Autres..

Principaux syndromes génétiques avec obésité (post-natal)

Syndrome de Bardet-Biedl

Syndrome de Cohen

Syndrome d’Alström

Ostéodystrophie d’Albright ou pseudo-hypoparathyroidie

Syndromes d’obésité liés au chromosome X X-Fra, ..

Anomalies chromosomiques Trisomie X

Délétion 2q37

Anomalies de l’empreinte génomique parentale: Syndrome de Prader-Willi

Bardet-Biedl

AR rare obésité précoce, rétinite pigmentaire, hexadactylie, atteinte rénale, retard mental, hypogénitalisme

Mutation gènes BBS1 à 4

Cas Clinique: Mme X: Vue en 2011 à 18 SA pour suspicion de diminution du LA Antcdt: 3 FCS (caryotype parental normal) 2 ANVB en Algérie 2 ème enfant dcd à 7 mois de vie dans un contexte de septicémie

pesait 13 kg (suspicion de Prader-Willi) Echo: néphromégalie bilatérale LA normal, polydactylie bilatérale,

suspicion de Bardet biedl Ne souhaite pas de bilan invasif AN fille atteinte de BB mutation identifiée BBS4 Nouvelle grossesse 2012: demande DPN fœtus atteint IMG 2014 et 2015 demande DPN fœtus indemne

Prader Willi

Région proximale du bras long du chr 15 (15q11-q13) est impliquée

Soumise à empreinte génomique

Hypotonie néonatale difficultés alimentaires puis dysmorphie faciale, hypogénitalisme, puis hyperphagie avec surcharge pondérale.RM fréquent mais modéré. Anomalies ophtalmo, déformations du rachis

En anténatal: Hydramnios, hypotrophie modérée, anomalies parties molles,

immobilisme

Conclusion

Etiologie de la macrosomie fœtale sans diabète est multifactorielle

Syndromes avec macrosomie sont rares en anténatal

Causes génétiques en post natal

Intérêt pour le conseil génétique