Caring for Every Patient, Learning from Every...
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2019 ASCO会议胃癌进展
朱晓东
Caring for Every Patient, Learning from Every
Patient
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主要内容
Ø 进展期胃癌的围手术期治疗− 印戒细胞癌辅助化疗VS围手术期化疗( PRODIGE 19, Abs4019 PD)
Ø 胃癌根治术后的治疗策略− D2术后的辅助放化疗研究(ARTIST-2, Abs4001 Oral )
Ø 转移性胃癌的姑息化疗− 弥漫型和混合型胃癌 (Abs4017 Oral)
− 年老体弱患者策略研究( Abs 4006 Oral)
Ø 胃癌的免疫治疗− Keynote-059 长期随访数据 (Abs4009 PD)
− Keynote-062研究 (Abs4007 LBA)
Ø 小结
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进展期胃癌的围手术期治疗---印戒细胞癌辅助化疗VS围手术期化疗
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Abs4019:Adjuvant chemotherapy versus perioperative chemotherapy (CTx) for
resectable gastric signet ring cell (SRC) gastric cancer: Amulticenter, randomized
phase II study (PRODIGE 19).
印戒细胞癌辅助化疗VS围手术期化疗
2019-ASCO-ABS 4019胃癌辅助治疗
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Presented By Yoon-Koo Kang at 2019 ASCO Annual Meeting
2019-ASCO-ABS 4019
• 胃印戒细胞癌发病率逐年升高;
• 对化疗不敏感,不能确定采用新辅助化疗推迟
外科手术是否获益;
研究背景及目的
手术+辅助化疗 vs 围手术期化疗带来足够的生存获益?
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A retrospective study: Comparison of treatment outcomes perioperative chemotherapy vs primary surgery for resectable gastric SRC carcinoma
2019-ASCO-ABS 4019回顾性研究
Messager M, et al. Ann Surg 2011
围手术期化疗较先手术未能带来生存获益;围手术化疗为独立不良生存预后因子之一
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Prodige 19 trial design
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2019-ASCO-ABS 4019研究设计
IB-III期胃印戒细胞癌(CT扫描+超声内镜+腔镜)
围手术期化疗 围手术期化疗
手术:完全手术切除
≤1mm辅助化疗
分层因素1:1• 肿瘤分期• 肿瘤位置• PS评分• 中心
随机分组
两组患者均接受6周期化疗,表柔比星,顺铂、5-FU或卡培他滨(ECF/ECX)
1:1
主要研究终点:2年OS(OS2)目标(H1):OS2>26%
手术:完全手术切除
≤1mm
II期研究 N=40
N=43
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Presented By Yoon-Koo Kang at 2019 ASCO Annual Meeting
2019-ASCO-ABS 4019研究结果
11/12-09/16,27家中心共计83例患者入选
中位年龄61岁(32-80岁);男性59% ;ECOG PS 0-1:99%
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DFS (ITT人群) OS (ITT人群)
研究结果2年OS 先化疗VS先手术 60% vs 53.5%中位OS 先化疗VS先手术 39个月 vs 28个月HR 0.71(95%CI :0.40-2.64)
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Yoon-Koo Kang at 2019 ASCO Annual Meeting2019 ASCO-GI #110
2019-ASCO-ABS 4019重要研究回顾
PCT vs. S12.8 vs. 14.0 monthsP = 0.043
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Presented By Yoon-Koo Kang at 2019 ASCO Annual Meeting
2019-ASCO-ABS 4019研究结论
p IB期-III期胃印戒细胞癌先期手术或围手术期化疗,两组2年OS
均超过26%,试验组达预先设定的研究终点
p 两组治疗模式值得在III期试验中进一步评估
思考p 印戒细胞癌诊断标准的差异,各试验间采用的标准不统一
p FLOT支持印戒细胞癌患者围手术治疗
p JCOG 0501结果阴性(62%为皮革胃)
p 对于印戒细胞癌,尽管有些研究结果有异议,但围手术期化疗策略
的证据级别高,在不能确定这些患者不获益前仍可采用
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胃癌根治术后的治疗策略--- D2术后化疗对比辅助放化疗研究
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ARTIST 2: Interim results of a phase III trial involving adjuvant chemotherapy and/or chemoradiotherapy after D2-gastrectomy in stage II/III gastric cancer (GC)
Presented By Se Hoon Park at 2019 ASCO Annual Meeting
D2术后辅助化疗/放化疗
2019-ASCO-ABS 4001胃癌辅助治疗
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研究设计
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患者基线情况
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ARTIST 2 Adverse Events
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2019-ASCO-ABS 4001
不良反应
各组不良反应无明显差别,总体耐受性良好可控
研究结果
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ARTIST 2 Primary Endpoint
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2019-ASCO-ABS 4001研究结果
主要研究终点DFS
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ARTIST 2 Subgroup Analysis of DFS
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2019-ASCO-ABS 4001研究结果
不同方案DFS比较
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ARTIST 2 Subgroup Analysis of DFS
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2019-ASCO-ABS 4001研究结果
不同亚组DFS比较
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Presented By Se Hoon Park at 2019 ASCO Annual Meeting
2019-ASCO-ABS 4001
p 在接受根治性D2切除术的II/III期淋巴结阳性胃癌患者中,与
S-1单药相比,辅助SOX或SOXRT可显著延长DFS。
p 辅助S-1、SOX及SOXRT均可耐受
p 辅助放化疗无额外获益
研究结论
p S-1单药辅助治疗较联合化疗,或放化疗相对比较弱
p ARTIST2研究提示D2术后,SOXRT较SOX无额外获益,淋巴结阳性
不是放疗的决定因素
p D2术后辅助放疗价值,不需要放疗?根据手术、化疗方案选择放疗?
更精准的放疗?高危淋巴引流区?
思考
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转移性胃癌姑息化疗的研究----弥漫型和混合型胃癌 (Abs4017 Oral)
----年老体弱患者策略研究( Abs 4006 Oral)
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S-1 plus oxaliplatin versus S-1 plus cisplatin as first-line treatment for advanced diffuse-type or mixed-type gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma: A randomized, phase 3 trial <br />(SOX-GC trial)
Presented By Rui-hua Xu at 2019 ASCO Annual Meeting
S-1联合奥沙利铂(SOX)对比S-1联合顺铂(SP)一线治疗弥漫型或混合性晚期胃/胃食管交界处腺癌的
多中心、随机对照、开放性Ⅲ期临床研究结果
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Presented By Rui-hua Xu at 2019 ASCO Annual Meeting
• 分层因素ü辅助化疗(是/否)ü转移灶数量(1个/多于一个)
• 中心: 中国29家中心• 入组时间:2013年7月—2018年7月
研究设计
• 进展期弥漫型或混合型胃/胃食管结合部腺癌
• ECOG PS 0-2• 年龄18-75岁• 未经姑息化疗
首要研究终点 :OS次要研究终点:PFS、TTF、ORR、安全性
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Presented By Rui-hua Xu at 2019 ASCO Annual Meeting
ITT集
PP集
OS PFS
SOX:13.0月SP:11.8月P<0.01
SOX:5.7月SP:4.9月P<0.01
SOX:13.0月SP:11.9月P<0.01
SOX:5.7月SP:5.0月P<0.01
主要结果
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Presented By Rui-hua Xu at 2019 ASCO Annual Meeting
森林图:OS的亚组分析
亚组分析与整体OS数据基本一致,ECOG ≥1的患者更能从SOX方案中得到获益
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Results: AE
Presented By Rui-hua Xu at 2019 ASCO Annual Meeting
结果:安全性
• 在3级或以上的不良事件发生率上,SOX组的中性粒细胞减少、白细胞减少、中性粒细胞减少性发热、贫血、恶心、呕吐、厌食的发生率均低于SP组
• 2级或以下的感觉神经病变发生率SOX组高于SP组,在3级或以上感觉神经病变两组无显著差异
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结论
Ø 这是首个在特殊组织学分型的胃癌患者中比较SOX和SP两种方案疗效和安全性的三期临床研究
Ø 对比SP方案,SOX方案提高了OS,PFS和TTF
Ø SOX方案的耐受性优于SP方案
Ø 对于中国的进展期弥漫型和混合型胃/胃食管结合部癌患者,SOX应被推荐为一种一线标准治疗方案
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Presented By Peter Hall at 2019 ASCO Annual Meeting
三期临床研究GO2 :年老体弱进展期胃食管癌患者的化疗策略探索
2019 ASCO # 4006 口头报告
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Slide 5
Presented By Peter Hall at 2019 ASCO Annual Meeting
前瞻性,随机对照,多中心,开放标签,非劣效三期临床研究
入组标准不适合足剂量的三药化疗
随访一年,每9周进行一次影像学评估和PROMS
1、适合化疗的患者,双药最佳剂量?
2、不适合标准化疗的患者,BSC还是减量化疗?
研究设计
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1、适合化疗的患者,双药最佳剂量?
研究设计
n 第一步:评价低剂量组和标准剂量组的疗效(非劣效)ü 首要研究终点:PFSü 次要研究终点:OS
n 第二步:评价低剂量组的患者体验ü 主要研究终点 Overall Treatment Utility(OTU)总体治疗疗效ü 其他研究终点:安全性,生存质量
n 第三步:探索最佳剂量与基线特征的相关关系ü 主要研究终点:OTUü 基线特征:年龄,PS评分,衰弱情况
Presented By Peter Hall at 2019 ASCO Annual Meeting
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Frailty assessment
衰弱评估模型
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Slide 8
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总体治疗疗效(OTU)评价
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Presented By Peter Hall at 2019 ASCO Annual Meeting
首要研究终点PFS,低剂量组非劣效于高剂量组
次要研究终点OS,低剂量组非劣效于高剂量组
结果:第一步 - 非劣效 确认
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Results step 2: the patient experience
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总体治疗疗效(OTU) 生活质量(QoL)
结果:第二步 -患者体验
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Presented By Peter Hall at 2019 ASCO Annual Meeting
毒 性 治疗持续时间
结果:第二步 -患者体验
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Slide 21
Presented By Peter Hall at 2019 ASCO Annual Meeting
• 最佳剂量选择和年龄,PS评分和衰弱情况没有显著相关关系
第三步 –基线因子的影响-PFS和OS
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Presented By Peter Hall at 2019 ASCO Annual Meeting
总结
• 这是目前最大型的针对年老衰弱进展期胃食管癌患者的临床研究
• 60%剂量组疾病控制非劣效于标准剂量组(PFS和OS),患者治疗体验更好(OTU,不良反应,QoL)
• 亚组分析未找到影响化疗剂量选择的相关因素
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2、不适合标准化疗的患者,BCS还是减量化疗?
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• 低剂量化疗可以提高患者PFS,对比BSC未达到统计学差异。
• 低剂量化疗生存质量评分下降的更少(EQ5D)
结果:
PFS 生存质量
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胃癌免疫治疗的研究----Keynote-059 长期随访 (Abs4009 PD)
---- Keynote-062研究 (Abs4007 LBA)
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*Capecitabine was allowed instead of 5-FU only in Japan
ü 2015 ASCO 报道研究设计 ü 2016 ASCO&2016 ASCO GI 报道了队列2初步的安全性数据ü 2017 ASCO 报道队列1&2有效性和安全性的初步数据ü 2018 ESMO报道了队列1,2,3的有效性和安全性数据ü 2019 ASCO报道队列1,2&3长期随访数据
FDA基于2017年ASCO队列1的有效性数据,批准了帕博利珠单抗单药3线治疗适应症
三线及以上治疗
联合化疗一线治疗
单药一线治疗
队列2
队列1
队列3
2019 ASCO, #4009
KEYNOTE-059研究:II期3队列研究
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KEYNOTE-059 :帕博利珠单抗治疗已接受二线及以上化疗的胃/胃食管交界处癌(队列1)-长期更新
长期分析数据显示了PDL1+组的持久缓解
2019 ASCO, #4009
2019 ASCO # 4009 壁报讨论
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Slide 20
KEYNOTE-059 :帕博利珠单抗+/-化疗一线治疗胃/胃食管交界处癌(队列2和3)-长期更新
2019 ASCO, #4009
2019 ASCO # 4009 壁报讨论
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摘要号 ICIs 化疗 入组人数 ORR DCR
2017 ESMOAbs671P
纳武单抗 SOX 21 67% 86%
CAPOX 17 71% 82%
2017 ESMOAbs 4031
帕博利珠单抗 顺铂+5-FU+/卡培他滨
35 60%(KN-056)
92%
2019 ASCOAbs4031
卡瑞利珠单抗 CAPOX 48(43例可评价)
65%(44%确认)
77%
2019 ASCOAbs4042
信迪力单抗 CAPOX 20 85%(2例CR)
100%
胃癌晚期一线化疗联合免疫治疗小样本研究
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KEYNOTE-062 Study Design (NCT02494583)
Presented By Josep Tabernero at 2019 ASCO Annual Meeting
2019 ASCO #LBA 4007 口头报告
帕博利珠单抗+/-化疗对比化疗一线治疗G/GEJ的III期研究
P vs C:OS非劣效性设计P+C vs C: OS优效性设计
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Statistical Considerations
Presented By Josep Tabernero at 2019 ASCO Annual Meeting
• 几个检验分α(0.004+0.0075+0.0125+0.001=0.025),每个都是独立检验,得到的结论也是独立的。• 这样设计的目的主要是为了在一定的人群基础上,得到更多确证性的结论;或者说为了得到很多结论,
使用最少的患者数• 第二排α =0,因为开始的时候没做分配,第一排的α取得阳性的时候,α按照箭头以同样的值传递到下一
排。
统计设计
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KEYNOTE-062: P vs C
Pembro单药=化疗?
Presented By Josep Tabernero at 2019 ASCO Annual Meeting
一线免疫治疗研究
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主要研究终点OS,P组中位OS 10.6月,C组中位OS 11.1个月,HR 0.91(99.2% CI:0.69-1.18),研究达到既定的非劣效性终点(HR 1.2)
10.6月11.1月
17.4月10.8月
在CPS≥10的患者中,P组OS优于C组(17.4个月vs.10.8个月,HR 0.69,95% CI:0.49-0.97)
Presented By Josep Tabernero at 2019 ASCO Annual Meeting
总生存时间:P vs C
CPS≥1 CPS≥10
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Progression-Free Survival: P vs C
CPS≥1的患者中,P组对比C组的中位PFS分别为2.0个月 vs 6.4个月,HR 1.66(1.37~2.01);CPS≥10的患者中,P组对比C组的中位PFS分别为2.9个月 vs 6.1个月,HR 1.10(0.79~1.51) Presented By Josep Tabernero at 2019 ASCO Annual Meeting
无疾病进展时间:P vs C
CPS≥1 CPS≥10
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Response Summary: P vs C
无论是在CPS≥1还是CPS≥10的人群中,P组的PFS及ORR均劣于C组。
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缓解率汇总:P vs C
CPS≥1 CPS≥10
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Treatment-Related AEs: P vs C (CPS ≥1)
不良反应方面,除免疫相关不良反应外,P组不良反应发生率明显低于C组。
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治疗相关不良事件:P vs C(CPS≥1)
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KEYNOTE-062: P+C vs C
1+1>2 ?
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Overall Survival: P+C vs C (CPS ≥1)
主要研究终点OS,在CPS≥1人群中,P+C组中位OS 12.5个月,C组中位OS 11.1个月,HR 0.85(95% CI:0.70-1.03),P=0.046,未达到优效性研究终点
在CPS≥10人群中,P+C组中位OS 12.3个月,C组中位OS 10.8个月,HR 0.85(95% CI:0.62-1.17),P=0.158,未达到优效性研究终点
Presented By Josep Tabernero at 2019 ASCO Annual Meeting
总生存时间:P+C vs C
CPS≥1 CPS≥10
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Progression-Free Survival: P+C vs C
CPS≥1人群中,P+C组中位PFS 6.9个月(5.7-7.3),C组中位PFS 6.4个月(5.7-7.0),HR 0.84(95% CI:0.70-1.02),P=0.039;CPS≥10人群中,P+C组中位PFS 5.7个月(5.5-8.2),C组中位PFS 6.1个月(5.3-6.9),HR 0.73(95% CI:0.53-1.00)
Presented By Josep Tabernero at 2019 ASCO Annual Meeting
无疾病进展时间:P+C vs C
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Response Summary: P+C vs C
无论是在CPS≥1还是CPS≥10的人群中,P+C组的ORR均优于C组。
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缓解率汇总:P+C vs C
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p在CPS≥1人群,帕博利珠单抗单药组OS非劣于化疗组;
p在CPS≥10人群,帕博利珠单抗单药组OS相比于单纯化疗组显
示出优势;帕博利珠单抗单药耐受性优于化疗;
p对于CPS≥1或CPS≥10人群,帕博利珠单抗联合化疗组相比于单
纯化疗组并未改善患OS
p 在CPS≥1人群,帕博利珠单抗联合化疗组相比于单纯化疗组并
未改善患者PFS。
小结
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思考1 Pembro单药非劣效于化疗?
ORR(%) DOR(m) PFS(m) 12mPFS(%) OS(m) 12mOS(%) 24mOS(%)
CPS≥1 P 14.8 13.7 2.0 14 10.6 47 27
C 37.2 6.8 6.4 19 11.1 46 19
P+C 48.6 6.8 6.9 26 12.5 53 24
CPS≥10 P 25.0 19.3 2.9 21 17.4 57 39
C 37.8 6.8 6.1 16 10.8 47 22
P+C 52.8 8.3 5.7 31 12.3 51 28
• 好消息
Ø 相当比例的患者单纯免疫治疗即不劣于化疗了,而且这些患者和化疗获
益人群不完全交叉
• 坏消息:
Ø 没找到区分出分别适合化疗及免疫治疗的生物标志物
Ø 无论是CPS≥1或CPS≥10,Pembro单药组ORR和PFS均低于化疗
Ø Pembro的OS获益可能来自后线治疗?或先免疫后化疗的治疗模式?
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思考2 化疗免疫联合1+1≈1
Ø 联合策略尚不成熟Ø 化疗的配伍:应具有较少的骨髓抑制作用,较强的免疫协同作用Ø 联合的顺序:先免疫还是先化疗?
Ø Biomarker精准不足Ø 胃癌具有高度异质性,单一使用CPS作为marker是否合适?Ø 其他marker:PD-L1,MSI-H,EBV,TMB,TILs?
Ø 研究设计过于复杂
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小 结
Ø 胃癌新辅助化疗的适应人群仍是一个值得探讨的问题
Ø ARTIST2显示,D2术后新辅助SOX/SOXRT较单药S-1提高生存,
淋巴结阳性不是放疗获益的标志
Ø 对弥漫型和混合型的G/GEJ腺癌,一线化疗SOX比SP方案更加有效
,且不良反应发生率更低
Ø 对于适合化疗的年老体弱G/GEJ腺癌,低强度化疗(60%)不劣于标准
化疗;对不耐受标准化疗者,低剂量化疗比BSC延长OS
Ø 胃癌一线化疗联合免疫治疗,可提高有效率,但并未改善OS;需要
更多证据精准筛选获益人群
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谢 谢 关 注!