Carcinoma della mammella - sdc858063671d84c6.jimcontent.com · Displasia 1.4 Irradiazione della...
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Carcinoma della mammellaepidemiologia
• Incidenza nel 2001 in USA: 192.200 nuovi casi
• Il rischio di sviluppare un carcinoma mammario è età
dipendente:
1/40 per donne con età di 50 anni
1/25 per donne con età di 70 anni
• Mortalità
dal 1973 al 1990 aumentava di 1.5 %/anno
dal 1991 diminuisce del 1%/annoWWW.SLIDETUBE.IT
2004 Estimated US Cancer Deaths*
ONS=Other nervous system.
Source: American Cancer Society, 2004.
Men
290,890
Women
272,810 25% Lung & bronchus
15% Breast
10% Colon & rectum
6% Ovary
6% Pancreas
4% Leukemia
3% Non-Hodgkinlymphoma
3% Uterine corpus
2% Multiple myeloma
2% Brain/ONS
24% All other sites
Lung & bronchus 32%
Prostate 10%
Colon & rectum 10%
Pancreas 5%
Leukemia 5%
Non-Hodgkin 4%lymphoma
Esophagus 4%
Liver & intrahepatic 3%bile duct
Urinary bladder 3%
Kidney 3%
All other sites 21%
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1%
1%
15%
23%
5%
11%
5%
4%
3%
8%
24%
Incidenza stimata Mortalità stimata
Melanoma cutaneo
Cavo Orale
Mammella
Polmone
Pancreas
Colon-Retto
Ovaio
Utero
Apparato urinario
Leucemia e Linfoma
Altri
3%
2%
31%
13%
2%
13%
4%
8%
4%
6%
14%
Melanoma cutaneo
Cavo Orale
Mammella
Polmone
Pancreas
Colon-Retto
Ovaio
Utero
Apparato urinario
Leucemia e Linfoma
Altri
Dati USA / Adattati dal Cancer Journal for Clinicians, 2002.
CANCRO NELLA DONNA STATISTICHE
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Fattori di rischio
FATTORE VARIABILE RR
Storia familiare Un parente di 1º grado 2.0
Due parenti di 1º grado 5.0
Mutazioni di geni* > 4.0
Dieta Alto contenuto in grassi 1.2
Obesità in postmenopausa 1.2
Obesità in premenopausa 0.8
Consumo di alcol 1.3
• Mutazioni di BRCA1: 15% neoplasie mammarie ereditarie, 7% del totale
• Mutazioni di BRCA2 : 17% neoplasie mammarie ereditarie, 10% del totale
• Sindrome di Li-Fraumeni
• Sindrome di Cowden
• Sindrome di Muir
• Atassia-teleangectasia
*
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Fattori di rischio
FATTORE VARIABILE RR
Fattori endocrini Ovariectomia prima dei 40 anni 0.5
e riproduttivi Menarca precoce 4%/anno
Menopausa tardiva 4%/anno
Multiparità 1.6
Nulliparità > 35 anni 1.9
Allattamento al seno 0.8
Contraccettivi orali 1.5
Estrogeni in postmenopausa 1.2
Malattie proliferative Iperplasia 1.5
della mammella Atipia 3-5
Displasia 1.4
Irradiazione della mammella Età 10-30 anni 20
Età > 30 anni 1.0
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Popolazione - donne, età > 20 anni
Autopalpazione Mensile, incominciando dai 20 aa
Esame obiettivo mammella Ogni tre anni, tra i 20 e i 39 aa
Annualmente, dai 40 aa*
Mammografia Annualmente, dai 40 aa*
* Dai 40 anni, l’esame obiettivo mammario dovrebbe essere eseguito prima della mammografia.
In altri paesi è raccomandata l’esecuzione della mammografia annualmente tra i 50 e i 70 anni.
Cancro della Mammellascreening
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NO EVIDENZA
< 40 anni
Mx bilaterale
ogni 12-24 mesi
EVIDENZA I A
40-49 anni
Mx bilaterale
ogni 12-24 mesi
EVIDENZA I A
50-69 anni
Mx bilaterale
ogni 24 mesi
Se l'aspettativa di vita
non è compromessa
da comorbidità
> 70 anni
Età
• Autopalpazione: non evidenza di efficacia nello screening
• Valutazione clinica della mammella: non evidenza di efficacia nello screening
• Ecografia: non evidenza di efficacia nello screening
• Mammografia bilaterale:
Cancro della Mammella screening
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ISTOLOGIAISTOTIPO INCIDENZA (%)
Non invasivi
Carcinoma intraduttale 25
Carcinoma lobulare in situ 5
Invasivi
Carcinoma duttale infiltrante 70-80
Carcinoma lobulare infiltrante 4-10
Rari
Carcinoma midollare 3
Carcinoma tubulare 1
Carcinoma muciparo 2
Carcinoma papillare 1
Carcinoma secretorio < 1
Carcinoma adenoide-cistico < 1
Carcinoma apocrino < 1
Carcinoma con displasia < 1
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Esami diagnostici
• Rx mammografia (Gold standard + ecografia mammaria)
• Ecografia mammaria
• Risonanza Magnetica
• Scintimammografia (attualmente poco in uso)
• PET
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Procedure bioptiche e citol
• FNAB (Falsi negativi 2-10%)
• Agobiopsia (Abbi, Mammotome)
• Biopsia escissionale
• Citologia su secrezioni dal capezzolo
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Stadiazione
• Rx torace
• Ecografia epatica
• Scintigrafia ossea
• PET
• TC Total Body con m.d.c se rischio
• RMN cranio con gadolinio
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VALIDITA’ FATTORI
PROGNOSTICI
Alta TNM, status dei linfonodi
ascellari, dimensioni del
tumore
Media Grading, invasione
linfatica o vascolare
Bassa Recettori per estrogeni
Recettori per progesterone
FATTORI PROGNOSTICI
Isaacs C. et al. Semin Oncol 28:53-67, 2001
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Categoria I:
TNM, grading, istotipo, recettori ormonali
Categoria II:
C-erb B-2, markers proliferativi (PCNA, Ki 67), LVI
(invasione linfatica e vascolare), p53.
Categoria III:
EGFr, TGF, bcl-2, pS2, catepsina D, etc.
FATTORI PROGNOSTICI
College of American Pathologist Consensus Statement 1999
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Dimensione del tumore
• Nelle neoplasie di dimensioni < 1cm c’è
coinvolgimento linfonodale solo del 10-
20% dei casi.
• I pz con neoplasie di diametro < 1 cm e N0
hanno una sopravvivenza libera da malattia
a 10 anni del 90%
College of American Pathologist Consensus Statement 1999WWW.SLIDETUBE.IT
L’iperespressione di HER2 sulla superficie cellulare induce
un aumento dei segnali di trasduzione intracellulare.
L’aumento dei segnali di trasduzione induce un incremento
dei livelli dei regolatori nucleari del ciclo cellulare (es.: kinasi
ciclina-dipendenti).
L’incremento dei regolatori nucleari del ciclo cellulare porta
ad una crescita cellulare incontrollata, alla proliferazione
cellulare HER-dipendente e alla genesi tumorale.
IPERESPRESSIONE DI HER2
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Istotipo Percentuale
Carcinoma mammario invasivo
Carcinoma mammario infiammatorio
Carcinoma della vescica
Carcinoma pancreatico
NSCLC
Carcinoma ovaio
Carcinoma endometriale
Carcinoma colorettale
Carcinoma gastrico
Carcinoma prostatico
25-30%
50%
27-63%
31-80%
13-55%
18-43%
10-52%
33-85%
21-64%
5-46%
ESPRESSIONE DI HER2 IN DIVERSE NEOPLASIE UMANE
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CORRELAZIONE POSITIVA:
- Necrosi intratumorale (grado 3)
- Infiltrazione linfocitaria
- Attività mitotica
- P53 mutata
- Recettori per gli estrogeni negativi
- Bcl-2 assente
- Assenza di istologia lobulare
ASSENZA DI CORRELAZIONE:
- Dimensione del tumore (T)
- Stato linfonodale (N)
- Vascolarizzazione
- Recettori di adesione
- Enzimi proteolitici
IPERESPRESSIONE DI HER2 E PARAMETRI MORFO-BIOLOGICI
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HER2 e linfonodi positivi
- In pazienti con linfonodi positivi l’iperespressione di
HER-2 si correla con una prognosi peggiore
HER2 e linfonodi negativi
- Risultati non omogenei
- Alcuni studi identificano una sottopopolazione HER2
positiva a maggiore rischio di recidiva
- Altri studi non dimostrano una tale correlazione
IPERESPRESSIONE DI HER2 E STATO LINFONODALE
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Correlazione statisticamente significativa tra HER2
positività e sottotipi di carcinoma in situ ad alto grado
(comedocarcinoma)
Circa il 100% dei comedocarcinoma DCIS iperesprimono
l’HER2
IPERESPRESSIONE DI HER2 E CARCINOMA IN SITU
HER2 identifica un sottogruppo di DCIS a
maggiore potenziale invasivoWWW.SLIDETUBE.IT
Stato linfonodale
• Lo stato linfonodale è il più importante fattore
predittivo di DFS e OS.
• Solo il 20-30% dei pazienti senza coinvolgimento
linfonodale sviluppa recidiva a 10 anni (vs 70%
negli N+)
College American Pathologist Consensus Statement 1999
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Storia naturale
• Diffusione locale
• Infiltrazione diretta
• Diffusione linfatica
- ln ascellari (99%)
- ln mammari interni (20%)
- ln sovraclaveari
• Diffusione a distanza
- scheletro
- polmone
- fegato
- cervello WWW.SLIDETUBE.IT
CARCINOMA DELLA MAMMELLA: “T”
carcinoma infiammatorio
aspetto erisipelatoide della cute anche senza una massa palpabile
sottostante
se la biopsia cutanea è negativa e la massa è assente = pTX
T4d
simultanea presenza dei segni di T4a e T4bT4c
edema (cute a buccia d'arancia) o ulcerazione della cute o noduli cutanei
satellitiT4b
qualunque dimensione, ma con estensione diretta a cute o alla parete
toracica
la parete toracica comprende: coste, muscoli intercostali, muscolo dentato
anteriore (muscoli pettorali esclusi)
T4a
> 5 cm nella dimensione massimaT3
tra 2 e 5 cm nella dimensione massimaT2
tra 1 e 2 cm nella dimensione massimaT1c
tra 0,5 e 1 cm nella dimensione massimaT1b
< 0,5 cm nella dimensione massimaT1a
carcinoma in situ, intraduttale o lobulare in situ o malattia di Paget del
capezzolo senza tumore evidenziabileTis
non segni di tumore primitivoT0
tumore primitivo non definitoTX
tumore primitivoT
WW
W.S
LID
ET
UB
E.I
T
Suddivisione in stadi
Stadio 0
Stadio I
Stadio IIA
Stadio IIB
Stadio IIIA
Stadio IIIB
Stadio IIIC
Stadio IV
Tis
T1
T0
T1
T2
T2
T3
T0
T1
T2
T3
T4
ogni T
ogni T
N0
N0
N1
N1
N0
N1
N0
N2
N2
N2
N1, N2
ogni N
N3
ogni N
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
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Terapia medica del carcinoma mammario
Neoadiuvante
Adiuvante
Metastatica
Chemioprevenzione
Ormonoterapia
Chemioterapia
Anticorpi monoclonali
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Endocrinoterapia• Beatson descrisse nel 1896 la regressione di noduli
mammari dopo ovariectomia
• Fattori predittivi di risposta alla terapia endocrina sono
l’espressione di recettori per estrogeni e progestinici.
• I farmaci utilizzati nell’ormonoterapia sono:
- Tamoxifene ( solo per due anni o in donne basso
rischio cinque anni)
- Inibitori dell’aromatasi (steroidei, non steroidei) per
cinque anni
- LH-RH agonistiWWW.SLIDETUBE.IT
• Efficacia limitata ai casi ormonosensibili
• Tamoxifene / AI riducono in maniera significativa il
rischio di ripresa e di morte
• Riduzione del rischio di sviluppare un carcinoma
controlaterale
• Efficacia in ogni sottogruppo prognostico (indipendenza
da stato linfonodale)
Endocrinoterapia adiuvante
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Endocrinoterapia adiuvante
• Efficacia conservata nelle donne sottoposte anche a
chemioterapia
• Tamoxifene 5 anni soltanto in premenopausa oppure
soltanto due anni in postmenopausa
• LH-RH o Tamoxifene + LH-RH nelle donne giovani in
pre-menopausa
• Post-menopausa: Inibitori Aromatasi per cinque anni
Tam attualmente per soli due anni poi tre anni AI
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Chemioterapia adiuvante
Metanalisi Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group:
30.000 pazienti.
La CT adiuvante riduce il rischio di ripresa di malattia e di morte
Riduzione del rischio di ripresa
nei primi 5 anni
Riduzione del rischio di morte nei
primi 10 anni
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Chemioterapia neoadiuvante
Obiettivi
• Chirurgia conservativa
• Inizio precoce di un trattamento sistemico
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Chemioterapia neoadiuvante
NSABP experience
4 cicli AC prima o dopo chirurgia:
Risultati
DFS (5 anni) 55% vs 53%
OS (5 anni) 69% vs 70%
Nessuna differenza tra CT adiuvante e neoadiuvante
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Chemioterapia neoadiuvante
La risposta patologica completa in questo gruppo di pazienti si riflette in un
miglioramento statisticamente significativo della OS e DFS.
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Chemioterapia neoadiuvante
Esempio di trattamento
4 ADR (EPI) + CTX 4 Docetaxel o Paclitaxel Chirurgia RT + OT
6 cicli di chemioterapia di combinazione +/- Trastuzumab
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Mastite Carcinomatosa
Embolizzazione nei vasi linfatici del derma
Trattamento primario: CHEMIOTERAPIA
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Carcinoma duttale in situ (DCIS)
Chirurgia conservativa
+
Radioterapia
EVIDENZA: I A
Mastectomia totale
Tamoxifene 20 mg
per 5 anni
SI
(pz ER e/o PgR +)
EVIDENZA: II B
Mammografia annuale
Chirurgia conservativa
della mammella
EVIDENZA: III C
- 80%: Mammografia bilaterale
- Pochi casi: massa palpabile, malattia di PagetDiagnosi
Terapia
Follow-up WWW.SLIDETUBE.IT
Carcinoma invasivo operabile
Chirurgia conservativa mammella
EVIDENZA: 1A
Dissezione linfonodo sentinella
(cT1-T2 N0; no multifocalità)
Dissezione ascellare
completa
Radioterapia su mammella residua
(45-50 Gy frazionati in 5 sett
+ boost di 10-20 Gy)
EVIDENZA: I A
Radioterapia post-mastectomia
EVIDENZA: II B
SE:
- 4 o più linfonodi positivi
- tumore primitivo avanzato
(T>5 cm o invasione cute e/o muscolo)
Mastectomia
+
Dissezione cavo ascellare
In base a:
- localizzazione, multifocalità e dimensioni neoplasia
- dimensioni mammella
- preferenza della paziente e/o controindicazioni a RT
AA o biopsia
Mammografia bilaterale
Diagnosi
Terapia
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Terapia carcinoma mammario in fase loco regionale –T1-
Chirurgia conservativa con dissezione ascellare completa*
Radioterapia su mammella residua preceduta da terapia medica adiuvante (TMA) in base ai fattori prognostici
OPPURE*Tecnica del linfonodo sentinella se negativo : STOP
se positivo : dissez.ascellare
Mastectomia + dissezione ascellare in casi selezionati (multifocalità)
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Terapia carcinoma mammario in fase loco regionale –T2-
Mastectomia radicale con dissezione ascellare completa
Terapia medica adiuvante in base ai fattori prognostici
OPPURE
Chirurgia conservativa (casi selezionati) + dissezione ascellare completa
Radioterapia su mammella residua preceduta da TMA in base a fattori prognostici
OPPURE
Chemioterapia neoadiuvante
Radioterapia su mammella residua se intervento conservativo
TMA in base ai fattori prognostici ed al trattamento primario attuato
Terapia carcinoma mammario in fase loco regionale –T3-
Mastectomia radicale con dissezione ascellare
TMA in base ai fattori prognostici
OPPURE
Chemioterapia neoadiuvante
Chirurgia (potenzialmente conservativa) con dissezione ascellare completa
Radioterapia su mammella operata se chirurgia conservativa preceduta da TMA in base ai fattori prognostici ed al trattamento primario attuato.
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Terapia carcinoma mammario in fase loco regionale T4 (a,b,c,d)
Chemioterapia neoadiuvante
Mastectomia radicale con dissezione ascellare completa o possibile chirurgia conservativa con dissezione ascellare completa (in casi selezionati)
TMA
Radioterapia su parete toracica e linfonodi sovraclaveari omolaterali
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Trattamento Ottimale
• Nodulo mammario superiore a 2.5 cm considerare trattamento di chemioterapia neoadiuvante sempre +/- Trastuzumab
• Il trattamento neoadiuvante si può eseguire anche con l’ormonoterapia in pazienti selezionati
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Indicazioni al trattamento sistemico adiuvante
Basso
Rischio
ER e/o PgR + e
pT<= 2 cm e
G1 e
Età >= 35 anni
Medio/Alto
Rischio
ER e PgR - o
pT> 2 cm o
G2-3 o
Età < 35 anni
Linfonodi Ascellari
Negativi
Linfonodi Ascellari
Positivi
Trattamenti loco-regionali
TERAPIA MEDICA premenopausa e post +HER2WWW.SLIDETUBE.IT
Malattia metastatica: OT vs CT
• Positività dei recettori ormonali
• Malattia a lenta evoluzione
• Sede essenzialmente ossea o parti molli
• Risposta a pregresso trattamento endocrino
• Età avanzata
• Condizioni generali scadute
• Negatività dei recettori ormonali
• Malattia a rapida evoluzione
• Multiple localizzazioni
• Sedi viscerali (fegato, polmone, )
• Progressione in corso di trattamento endocrino
ENDOCRINOTERAPIA CHEMIOTERAPIA
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Importanza del riassessment
• L’evoluzione della malattia e i diversi trattamenti possono modificare le caratteristiche biologiche del tumore.
• Effettuare una biopsia della malattia metastatica dopo lunghi periodi di trattamento.
• A ripresa di malattia dopo qualche hanno è utile la biopsia per conoscere soprattutto lo status recettoriale e di HER-2
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Stadio IV
No risposta
OT
Malattia indolente
ER e/o PgR +
da sola
EVIDENZA II A
Paclitaxel
EVIDENZA I A
Altri farmaci
all'interno
di studi
+ Trastuzumab
Chemioterapia Trastuzumab
in monoterapia
EVIDENZA II A
HER2 +
Chemioterapia
HER2 -
Malattia aggressiva
ER e PgR -
Valutazione della ormonoresponsività
e della aggressività della malattia
+ Bevacizumab
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Trastuzumab
• Il Trastuzumab (Herceptin®) è un anticorpo monoclonale murino umanizzato anti HER 2 con un’alta affinità e specificità per il dominio extracellulare del recettore c-HER-B2 bloccando la trasduzione del segnale e la conseguente proliferazione della cellula neoplastica.
Tale farmaco si è dimostrato attivo nella neoplasia mammaria quando (25-30% dei casi) sia iperespresso il recettore e/o amplificato l’oncogene HER 2.
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Interazione Agente
Effetto Sinergico Cisplatino, Carboplatino, Docetaxel
Vinorelbina, Etoposide, Thiotepa,
Paclitaxel, Doxorubicina
Radioterapia
Effetto Additivo Vinblastina, Methotrexate
Antagonismo 5-FU
Nabholtz et al,Clinical Breast Cancer 2002
Pegram, Oncogene1999
Konecny, Breast Cancer Res Treat 1999
Interazioni del Trastuzumab con agenti antiblastici
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Trastuzumab -monoterapia-
Studio Linea di terapia RR TTP
Cobleigh MAJ Clin Oncol 1999;17:2639-2648
Precedenti chemioterapie 15% 9.1 mesi
Vogel CL et alJ Clin Oncol 2002;20:719-726
Prima linea terapeutica 26% 18.8 mesi
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Trastuzumab & agenti chemioterapicinella malattia metastatica
• Percentuali di risposta > 50%
• Incremento della durata della risposta
• Prolungamento della sopravvivenza rispetto alla sola
chemioterapia
• Principali associazioni:
Paclitaxel, Docetaxel, Vinorelbina
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BEVACIZUMAB
• Anticorpo monoclonale anti VEGF
• In prima linea Bevacizumab più Paclitaxel nella malattia metastatica ha portato ad una PFS superiore ai 12 mesi
• Il VEGF è il main stay dell’angiogenesi
• Nuovo filone di ricerca l’associazione Bevacizumab con terapie ormonali
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Follow-up
Linfonodi Ascellari
Negativi
Linfonodi Ascellari
Positivi
ogni 3-6 mesi
1°-3° anno
ogni 6-12 mesi
4°-5° anno
ogni anno
dopo 5° anno
Visita clinica
successivamente
ogni anno
prima MX:
9-12 mesi dopo RT
Mammografia
Follow-up
Trattamenti sistemici
Trattamenti loco-regionali
Conclusioni
• Grazie all’identificazione del profilo genico di ogni malattia sarà probabilmente possibile individualizzare il trattamento medico
• Già esiste una nuova classificazione molecolare della malattia e sono in corso diversi studi per valutare la giusta strategia per ogni sottotipo
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