Carcinoma triplo negativo e basaloide della mammella...
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Carcinoma triplo negativo e basaloidedella mammella: definizioni ed Implicazioni cliniche
Luca MazzucchelliSeminario CSSI 24 settembre 2008
Classificazione del carcinoma dellamammella (OMS 2003)
Carcinoma duttale invasivoCarcinoma lobulare invasivoCarcinoma tubulareCarcinoma invasivo cribriformeCarcinoma midollareCarcinoma mucinosoCarcinoma invasivo papillareCarcinoma invasivo micropapillareCarcinoma metaplasticoCarcinoma apocrinoAltri
Basal-like breast cancerBasal carcinomaBasaloidCarcinoma with basal/myoepithelial phenotypeCarcinoma basaloideCarcinoma duttale di tipo basaloideCarcinoma di tipo basaloideCarcinoma di tipo „basal-like“
Gene expression profiling to sub-classifybreast cancer (2000-01)1,2
Molecular taxonomy(class discoveryin breast cancer) Medullary
carcinomaTriple negativecarcinoma
Basal-likebreast cancerExpression profiling
technologyFamilial cancer(BRAC1)
MetaplasticcarcinomaImmunohistochemistry as
surrogate marker formolecular classification
1) Perou CM et al. Molecular portraits of human breast tumors. Nature 2000. 406:747
2) Sorile T et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguishtumorsubclasses with clinica implications. PNAS 2001, 98:10869
Carcinoma di tipo basaloide
Istopatologia:Margini con crescita di tipo espansivoNecrosi centraleCicatrice centraleInfiltrato linfociticoperitumorale
Carcinoma di tipo basaloide
Istopatologia:Grado 3Nuclei di taglia grande, nucleoli prominenti, citoplasma non aprezzabileCellule basaloidi, cellulechiare, cellule fusate o metaplasiasquamocellulareCrescita sinciziale
Carcinoma di tipo basaloide
ck5/6
Immunofenotipock5/6, ck14, ck17 (citocheratine pesanti)S100, SMA, p63 (mioepiteli)ER and PR negativiHer-2 negativiKi-67 alto (>20%)EGFR sovraespresso(60%)Nestin, Caveolin-1/-2
CK 5/8/18Epitelio ghiandolare(luminale)intermedio
CK 8/18Epitelio ghiandolare(luminale)
CK 5Cellula progenitrice
SMACellula mioepitelialeCK 5/SMA+
Cellula mioepitelialeintermedia
Bocker et al. Lab Invest 2002; 82:737-745
3.Carcinoma metaplasticoMorfologicamentecompletamentediversoImmunofenotiposovrapponibile„gene expressingprofile“ sovrapponibileClinica sovrapponibile
1) Breast cancer res 2005, 7:R10282) AIMM 2003, 11:13) Histopathology 2006, 49:10-214) J Pathol 2006, 209:445
4.Carcinoma midollareAspetto istologico, ER neg., cheratine basali pos.: predittivo per mutazione del gene BRAC1Le costellazione sopracitata suggeriscce unapredesposizione genetica per il carcinoma mammario e può essere utilizzata per selezionare pazienti per un test genetico (in assenza di anamensi famigliare positiva)Algoritmo per l‘analisi del rischio genetico beneficiadell‘inclusione di dati anatomo-patologiciCarcinomi basalodi sporadici hanno un „BRAC1 pathway“ non funzionante (meccanismi epigenetici)1) Clin Cancer Res 2005, 11:51752) Am J Surg pathol 2006, 30:13573) Cancer Res 2000, 60:2064) Oncogene 2007, 14:21265) Nat Rec Cancer 2004, 4:814
5.Carcinoma di tipo basaloide e carcinoma triplo-negativo
La definizione immunoistochimica di questi due „gruppi“ di carcinoma è variabileCarcinomi di tipo basaloide definiti sulla base di „gene arrayexpression analysis“ possono esprimere uno dei tre marcatori (ER, PR, HER2) nel 15-54% dei casi„gene array expression analysis“ di carcinomi tripli negativimostrano similitudini con risultati ottenuti in carcinomi di tipobasaloide ma anche in altri tipi di carcinomaIl carcinoma di tipo basaloide triplo negativo (con espressione di citocheratine pesanti) sembra avere una sopravvivvenza peggiorerispetto al carcinoma triplo negativo (senza espressione di citocheratine pesanti)
Histopathology 2008, 52:108-18 (review)
Relazione tra carcinoma basaloide dellamammella ed altri istotipi/gruppi
Basaloide
Triplo neg
Basaloide Basaloide
midollare metaplastico
Carcinoma di tipo basaloide della mammella
Descritto più di 10 anni fa in base a caratteristichemorfologiche e immunofenotipicheNon esiste un consensus diagnosticoIdentificato in tutte le popolazioni5-20% dei carcinomi mammariGruppo eterogeneo di carcinomi della mammellacomprendente diverse entità istopatologiche
Carcinoma di tipo basaloide: rilevanzaclinica
Pazienti più giovani rispetto ad altri carcinomi mammariG3 (età media di 49,9 anni versus 53,3)1
Meno metastasi linfonodali rispetto ad altri carcinomimammari G3Triplo negativoPrognosi sfavorevole2
Tendono a metastatizzare a distanza (polmone e cervello)3
Potrebbero beneficiare di trattamenti specifici21) Breast Cancer Research 2007, 9:R42) JCO 2008, 26:25683) Am J Surg Pathol 2000, 24:197
Outcome of basal-like breast cancer (studiesbased on cDNA microarrays)
Study Pat. BLC Follow-up Outcome
Sorlie 2000 79 14(18%) 66 mo
Perreard 2006 117 40(32%) 118 mo
Fan 2006 295 53(18%) 210 mo
Hu 2006 311 26% 170 mo
Langerod 2007 80 12(15%) 16 yr
Sotirou 2003 99 26(26%) 140 mo
Calza 2006 412 59(16%) 6.1 yr
Poorer outcomecompared to luminalcancer
JCO 2008, 26:2568
Outcome of basal-like breast cancer (studiesbased on immunohistochemistry)
Study Pat. BLC Follow-up
Outcome
Nielsen 2004 930 102(15%) 17 yr
Garcia 2007 930 10 yr
Rakha 2006 1944 347(19%) 206 mo
Jumppanen 2007 445 48(13%) 170 mo
Van de Rijn 2002 600 90(16%) 66 mo
Banerjee 2007 282 49(17%) 69 mo
Rodriguez 2006 230 27(12%) 10 yr
Poorer outcomecompared to luminal cancer
JCO 2008, 26:2568
443 pazienti, G3, divisi in „basal-like“ e „non-basal-like“ con colorazioniimmunoistochimiche per citocheratine basaliOS e DFS identici per i primi 5 anniNell‘intervello successivo(5-10) anni i carcinomi„basal-like“ mostranomigliore prognosi
ConclusioniCarcinomi di tipo „basal-like“ possono esseredivisi in almeno duesottogruppi: a) carcinomiaggressivi con metastasia distanza e OS pessima, b) carcinomi con „buona“OS e DFS
Breast Cancer Res 2007, 9:R4Br J Cancer 2001, 85:422
Chemioterapia
Ruolo di terapia neoadiuvante edadiuvante rimane ancora poco chiaro(studi retrospettivi, assenza di controlli). Tumori definiti come triplo-negativiAlcuni studi suggeriscono una rispostamigliore rispetto ad altri carcinomi
ICP-Locarno 2004-2006Carcinomi della mamella (n = 578)
tripli negativi (81)
carcinoma „basal-like“(38) Altri (43)
•Inv. lobulare, pleomorfo•Apocrino•Metaplastico•Assenza di espressione di ck 5/6•Materiale inadeguatock5/6
29/38 (76%) BLBCs show EGFR overexpression
Score 1+(1-5%)
Score 2+(5-50%)
Score 3+(≥50%)
9/38 = 24% 13/38 = 34% 7/38 = 18%
Score 0(<1%)
9/38 = 24%
EGFR Pharm DX Kit instructions(DakoCytomation)
21/33 (63%) BLBCs withEGFR gene copy number gain
EGFR geneamplification
Chromosome 7polisomy
Chromosome 7disomy
12/33 = 36% 13/33 = 39% 8/33 = 24%
FISH non valutabile in 5 pazienti
PPPI3K
Akt
mTor
PI3K Ras
BRAF
ERK 1,2
MEK
H-RAS exon 1H-RAS exon 2
K-RAS exon 1K-RAS exon 2
N-RAS exon 1N-RAS exon 2
B-RAF exon 15
PIK3CA exon 7PIK3CA exon 9PIK3CA exon 20
PTEN
EGFR exon 18-21
NO mutations detected in BLBCs
PTEN loss of expression in BLBCsNormal PTEN expression in BC
Reduction or absenceof immunostainingin at least 50% of cells
PTEN significantly decreases in 23/38 (61%) BLBCs
Alteration of PTEN expression is significantly associated with both sporadic and inherited BRCA1 BCs characterized by a BLBC phenotypes (Saal HL Nature Genetics 2007)
76% dei carcinomi basaloidi mostra sovraespressione di EGFR60% dei carcinomi basaloidi mostra aumento di copie del gene EGFR (amplificazione oppure polisomia 7)Assenza di mutazioni del gene EGFRAssenza di mutazioni di molecole di trasduzione (RAS, BRAF, PI3K)L‘assenza di espressione di PTEN, molto caratteristicaper carcinomi basaloidi della mammella (oltre 60% deicasi) è predittiva di scarsa risposta a farmaci anti-EGFR)
Classificazione molecolare del carcinoma della mammella
Classe Prevalenza
Luminal A 19-39%Luminal B 10-23%Basal-like 16-37%Her2+ 4-10%Normal breast-like 10%
Classificazione molecolare del carcinoma della mammella
Classe Prognosi
Luminal A buonaLuminal B sfavorevoleBasal-like pessimaHer2+ sfavorevoleNormal breast-like sfavorevole
Classificazione molecolare del carcinoma della mammella
Il valore prognostico non è mai stato rigorosamentetestato in analisi multivariate con una classificazioneistologica accurataNon esistono studi prospettiviI risultati ottenuti da diversi gruppi non sono confrontabiliUn numero significativo di carcinomi mammari (6-36%) non viene classificatoIl concetto che il carcinoma mammario origini da unaparticolare cellula delle ghiandole mammarie non è del tutto plausibileNecessita di materiale fresco, tecnicamente troppodifficile per essere utilizzata nella pratica quotidiana
Basal non-Basal
Ck classification 18% 82%
TN classification 23% 77%
ER/HER2 classification 40% 60%
CK/TN classification 14% 86%
Human Pathol 2008, 39:506
Breast cancer classification according toimmunohistochemical markers in Ticino
Studio di popolazione (prevalentemente caucasica)1339 pazienti diagnosticati nel periodo 2003-2007>98% degli esami istologici nel medesimo istituto91% (1214) con esami immunoistochimici (IHC)Nessun cambiamento del metodo di analisiimmunoistochimicaAnalisi immunoistochimiche validate e sottoposte a controlli di qualità regolariEsame FISH in tutti i casi classati come score 2 per Her2
Spitale A et al. Breast cancer classification according to immunohistochemical markers: clinicopathologic features and short-term survival analysis in a population-based study from the South of Switzerland. (in press)
TN-classification
Ping Tang et al. Molecular classification of breast carcinoma with similar terminologyand different definitions. Are they the same? Human Pathology (2008) 39, 506-513.
TN-classification
Luminal A ER+ e/o PR+ /Her2-
Luminal B ER+ e/o PR+ /Her2+
Her2+/ER-/PR- ER-/PR-/Her2+
Basal-like ER-/PR-/Her2-
• Sorlie T et al. Repeated obsarvation of breast tumor subtypes in indipendent gene expressiondata sets. PNAS 2003, 100:8418.• Sorlie T et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasseswith clinica implications. PNAS 2001, 98:10869.
IHC breast cancer subtypes in Ticino 2003-2007
73.2%
13.8%
5.6%7.4%
Luminal ALuminal BHer2+/ER-Basal-like
1214 patients
Spitale A et al. Breast cancer classification according to immunohistochemical markers: clinicopathologic features and short-term survival analysis in a population-based study from the South of Switzerland. (in press)
Study CharacteristicsSouthern Switzerland (Ticino)
The Polish Breast Cancer Study 45
The California Cancer Registry Study 2
The Carolina Breast Cancer Study 8
Total patients considered in the study 1339 2386 92358 1153
Number of patients with IHC markers (%) 1214 (91%) 804 (34%) 51074 (55%) 496 (43%)
Period of interest 2003-2007 2000-2003 1999-2003 1993-1996
Age selection all ages 20-74 years all ages 20-74 years
Race Caucasian CaucasianAsian-Pacific Islander,
Hispanic, non-Hispanic black, non-Hispanic white
African and non-African American
Breast cancer subtypesLuminal ALuminal BHer2/neuBCL
73.2%13.8%5.6%7.4%
69.0%6.0%
12.0%8.0%
87.5%*
12.5%
54.8%16.6%7.1%
21.5%
IHC breast cancer subtypes population-based studies.
* BCL vs other cancers
Spitale A et al. Breast cancer classification according to immunohistochemical markers: clinicopathologic features and short-term survival analysis in a population-based study from the South of Switzerland. (in press)
Analisi univariataP<0.05 P>0.05
EtàStato menopausaDiametro tumoraleTipo istologicoGrado istologicoStadio AJCCKi67 indiceAssociato CIS
pNM0/M1Multifocale/multicentricoInvasione vascolareLateralità
Spitale A et al. Breast cancer classification according to immunohistochemical markers: clinicopathologic features and short-term survival analysis in a population-based study from the South of Switzerland. (in press)
Kaplan-Meier short-term overall survival by molecular breast subtypes in Ticino (Southern Switzerland).
0.85
0.90
0.95
1.00
0 6 12 18 24
Months from diagnosis
Surv
ival
Her2/neuLuminal ALuminal BBCL
p = 0.0446
Her2/neuLuminal ALuminal BBCL
97.3% 99.2%100.0% 98.2%
94.5% 98.6%100.0% 98.2%
91.7% 97.1% 98.9% 91.2%
91.7%96.5% 96.7%89.4%
Spitale A et al. Breast cancer classification according to immunohistochemical markers: clinicopathologic features and short-term survival analysis in a population-based study from the South of Switzerland. (in press)
0.80
0.85
0.90
0.95
1.00
0 6 12 18 24Months from diagnosis
Surv
ival
Her2/neu treatedLuminal ALuminal BBCLHer2/neu untreated
p = 0.0089
Her2/neu treatedHer2/neu untreatedLuminal ALuminal BBCL
100.0% 95.0% 99.2%100.0% 98.2%
100.0% 90.0%98.6%
100.0%98.2%
100.0% 85.0% 97.1% 98.9%91.2%
100.0%85.0%96.5%96.7%89.4%
Kaplan-Meier short-term overall survival by molecular breast subtypes in Ticino (Southern Switzerland), after the stratification of Her2/neu cases into patients treated and untreated with Trastuzumab.
Spitale A et al. Breast cancer classification according to immunohistochemical markers: clinicopathologic features and short-term survival analysis in a population-based study from the South of Switzerland. (in press)
Conclusioni
Il carcinoma basaloide non è un tipo istologico ma comprende ungruppo di carcinomi della mammella con caratteristiche eterogeneeIl carcinoma basaloide ed il carcinoma triplo-negativo non sonoidenticiIl carcinoma basaloide può essere associato a famigliarità per il cancro al seno (BRAC1)Il carcinoma basaloide ha un immunofenotipo caratteristico (ER-, PR-, Her2-, Ck5/6 +, EGFR)Il carcinoma basaloide insorge in pazienti giovani, è biologicamenteaggressivo (metastasi a distanza) ed è caratterizzato da corta OS a 5 anniUna chemioterapia adeguata e specifica per il carcinoma basaloidenon esiste. Terapie mirate anti-EGFR hanno poche probabilità di successo. La presenza di un carcinoma basaloide va segnalata nel refertoanatomo-patologico
Conclusioni
I carcinomi basal-like, definiti da „genetic signature“ rappresentanouna „classe“ di carcinomiLa classificazione molecolare della mammella non è adeguata per utilizzo nella routineI carcinomi basal-like, definiti da „genetic signature“ possono essereidentificati da marcatori immunoistochimiciNon esiste un consenso sul pannello di anticorpi adeguato da utilizzare come surrogato della classificazione molecolareLa classificazione molecolare predice la „short term OS“ in manierapiú accurata della classificazione istologica