Caractéris)quescliniquesdesneuropathieschimio-induites

EmilieLeRhun12janvier2016

Généralités•  Toxiciténeurologiquepériphériquelaplusfréquente

•  Impactsignifica)fsurlaqualitédeviedespa)ents(avecdessymptômeschroniquesobservésdans40%descas)

•  Impactpossiblesurladosedetraitementadministréauxpa)ents

•  Principauxagentsdechimiothérapieresponsablesdeneuropathiepériphérique:taxanes(paclitaxel),vincaalkaloids(vincris)ne),pla)numderiva)ves,epothilones(ixabepilone),halichondrinBanalogues(eribulin),proteasomeinhibitors(bortezomib),Imids(thalidomide).

•  Facteursderisqueliésautraitement:-laclassed’agentdechimiothérapie-ladosereçueparcycle-leschémad’administra)on-ladosecumulée-laduréedeperfusion

•  Facteursderisqueliésaupa)ent:-neuropathiepré-existante,reliéaudiabète,alcool,carencefolates/vitB12,neuropathiehéréditairessensori-motrice(CharcotMarieTooth)-neuropathieparanéoplasique

SNPs

-  encoursd’évalua)on-  liésàlaprécocitéetàla

sévéritédelaneuropathie

-  étudedegènesimpliquésdanslemétabolismedesagentsdechimiothérapieetlecontrôleducyclecellulaire

Symptômescliniques•  globalementsimilaired’unagentàl’autre•  a]einteprincipalementsensi)veavecunedistribu)ongantset

chausse]es,et:-unengourdissementpouvantêtreresponsabled’unedifficultéàlaréalisa)ondesgestesfinsetdetroublesdel’équilibre-desparesthésies,desdouleursneuropathiquesàtypedepicotement,brûlures,déchargesélectriques

•  a]eintemotricepossibleavecdéficitmoteur,crampes•  a]eintedysautomiquepossibleavechypotension,troublesdurythme

cardiaque,troublessphinctériens•  a]eintedesnerfscrânienspossible

Cotation du déficit moteur 0 : absence de contraction volontaire 1 : contraction faible sans déplacement 2 : déplacement possible si l’action de la pesanteur est compensée 3 : déplacement possible 4 : déplacement possible contre la pesanteur et contre résistance 5 : force musculaire normale

Examenscomplémentaires

•  EMG:vitessedeconduc)onnerveuse,évalua)ondupoten)eld’ac)on,détec)onàl’aiguille

-  a]eintedémyélinisante:ralen)ssementdesVC,augmenta)ondeslatencesdistales

-  a]einteaxonale:diminu)onamplitudedespoten)els-  a]eintedespe)tesfibresoua]einteganglionspinaldorsal:EMG

noncontribu)f

•  Biopsiesdenerfoudemusclerarementindiqué

tracénormal

tracéneurogène

A1:S)mmédiangaucheaupoignetA2:S)mmédiangaucheaucoudeA3:s)mmédiandroitaupoignetA4:s)mmédiandroitaucoude

Echellesu)liséespourl’évalua)ondesneuropathies

CTCAEV4.0

ELR2015

Caractéris)quesdesprincipauxagentsdechimiothérapieresponsablesdeneuropathies

Par)cularitésdesneuropathiesautaxanes

•  docetaxel:régime3semainesestresponsabledeplusdeneuropathiesquelerégimehebdomadaire(Rivera2015)

•  paclitaxel:perfusionscourtesaugmententlerisquedeneurotoxicité(Park2013),intérêtd’unrégime3semainesvs.1semainediscutépourlages)ondelaneurotoxicité(Park2013)

•  mécanisme:stabilisa)ondesmicrotubules,interférenceavecletransportaxonal,dysfonc)onmitochondriale,modifica)ondel’excitabilitémembranaire

Par)cularitésdesneuropathiesauxselsdepla)ne

•  phénomènedecoas%ng:aggrava)ondessymptômesaprèsarrêtdel’administra)ondutraitement

•  augmenta)ondel’incidencedesneuropathiesinduitesparlecispla)neavecdosesélevéesparperfusion(Park2013)

•  augmenta)ondeladuréedelaperfusiond’oxalipla)neetl’u)lisa)onderégimeshebdomadairespourraitréduirelatoxicitédel’oxalipla)ne(Park2013)

•  carbopla)neestleseldepla)nelemoinsneurotoxique

•  mécanisme:accumula)ondansleganglionspinaldorsal,ac)onsurcanauxsodiumdépendantsauniveauaxonal

Par)cularitésdesneuropathiesdesautreschimiothérapies

•  Vinca-alkaloids:vincris)neetvindésineresponsablesdeplusdeneuropathiesquevinblas)ne,vinorelbineetvinflunine;vincris)neliposomale:moinsdeneuropathie(Grisold2012)

•  Bortezomib:neuropathieaxonalesensi)ve;moinsdetoxicitéobserveaveccarfilzomib(Park2013,Grisold2012).

•  Thalidomide:neuropathiesensi)vedose-dépendente;moinsdetoxicitéobservéeaveclenalidomide,pomalidomide,nouveauximids

Préven)ondesneuropathieschimio-induites

•  Pasdetraitementstandardselonlesrecommanda)onsdel’ASCO

•  pasd’intérêt:acidelipoïque,nimodipine,gabapen)ne,lamotrigine,acetyll-carni)ne,venlafaxine,andBNP7787

•  résultatsvariables:amifos)ne,glutathion,infusionsofcalciumandmagnesium,vitamineE

•  intérêtpossible:N-Acetylcysteine,carbamazepineandoxcarbazepine,Xaliprodenis(a5-hydroxytryptamine1Aagonist),Goshajinkigan(Kampomedicine),erythropoie)n,PFT-μ,omega-3fa]yacidssupplements,topicalgelcontainingbaclofen,amitriptyline,nortriptylineandketamine,combina)onVitaminB12/B6,combina)onVitaminDandlowpolyaminediet.

•  Intérêtd’uneac)vitéphysique(Mols2015)•  portdegantsetchausse]esréfrigérantspourraientréduirelerisquede

neurotoxicité(Eckhoff2013)

Traitementdesneuropathieschimio-induites•  Détec)ondelaneuropathieavantl’installa)ondesymptômessévères

•  Iden)fica)ond’autrescauses

•  Arrêtdel’agenttoxiqueresponsablepourlesgrades≥3detoxicité

•  Approchespharmaceu)ques:-intérêtéventueldeladuloxe)ne(cfdiaposuivante)-intérêtdiscutédelagabapen)neoupregabaline:phaseIIIrandomiséeendoubleaveugle,contre-placeboaveccrossoverévaluantlagabapen)nenéga)f(Rao2007),essainéga)fpourlamotrigine-peud’intérêtàu)liserlavenlafaxine(Gallagher2015),pasd’intérêtdel’imipramine(Hearn2014)-autresop)ons:tricycliques,amitriptylinelocale,inhibiteursrecapturesérotonineetnorépinéphrine,opïoides,anesthésiqueslocaux,perfusiondelidocaïne-dextromethorphanencoursd’évalua)on(NCT02271893)

•  Approchesnonpharmaceu)ques:acupuncture,scrambler(électro-analgésie),neuros)mula)on,massageetkinésithérapie

Ar)clesàlire•  RiveraE,CianfroccaM.Overviewofneuropathyassociatedwithtaxanesforthe

treatmentofmetasta)cbreastcancer.CancerChemotherPharmacol2015;75:659–70.

•  EckhoffL,KnoopAS,JensenM-B,EjlertsenB,EwertzM.Riskofdocetaxel-inducedperipheralneuropathyamong1,725Danishpa)entswithearlystagebreastcancer.BreastCancerResTreat2013;142:109–18.

•  BrewerJR,MorrisonG,DolanME,FlemingGF.Chemotherapy-inducedperipheralneuropathy:Currentstatusandprogress.GynecolOncol2015.

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