Immunología del Cancer

Francisco J. Ramírez-Gómez, PhDPostdoctoral fellowProgram in Molecular medicineUniversity of Massachusetts-Medical School

Universidad LibreEspecialización en hematología y oncología

Cali, Colombia2014

Contenido1. Fundamentos de inmunología:

Inmunidad innata y adaptativaRespuesta inmune primaria y secundariaCitoquinasAntígenos y anticuerposEstructura y producción de anticuerposDesarrollo de células B y TComplejo mayor de histocompatibilidad

2. Inmunología del cáncer:Inflamación y cáncerRespuesta inmune antitumoralEvasión de la respuesta inmuneInmunoterapia

Fundamentos de Inmunología

Parte 1

http://universe-review.ca/I10-13-immune.jpg

Inmunidad InnataInmunidad Adaptativa

Primera linea de defensaRapidezPoca especificidadPoca variabilidadNo memoria

EficaciaAltamente especificicoAltavariabilidadMemoria inmunológica

Respuesta humoralRespuesta celular

Respuesta inmune primaria y secundaria

Desarrollo de la respuesta inmune

Algunos componentes del sistema inmune

CitoquinasAntígenos y anticuerpos

Linfocitos B y TComplejo mayor de histocompatibilidad

CitoquinasProteínas reguladoras de la respuesta

inmune (innata y adaptativa) e inflamación

Estimulan hematopoiesis

Importantes para la intercomunicación y cooperación de la respuesta innata y adaptativa

http://nfs.unipv.it/nfs/minf/dispense/immunology/lectures/files/immune_network.html

Citoquinas de la respuesta innata

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Citoquinas de la respuesta adaptativa

http://nfs.unipv.it/nfs/minf/dispense/immunology/lectures/files/immune_network.html

Citoquinas de la hematopoiesis

Citoquinas y patogenesis tumoral

Nature reviews cancer, 4, 11-22, January 2004

Antígenos y AnticuerposAntígeno: Cualquier molécula que

pueda ser reconocida por un anticuerpo

Hapteno: molécula pequeña (antigénica) incapaz de generar respuesta inmune por si solaUso de molécula transportadora

Epítope: Región de una molécula que es reconocida específicamente por el anticuerpo

Anticuerpos1. Región

variable2. Región

constante3. Cadena

pesada4. Cadena liviana5. Región

hipervariable6. Bisagra

Localización genómicaLocus cadena pesada

Locus cadena liviana lambda

Locus cadena liviana kappa

Cambio de isotipos

Mediado por células T y citoquinasIL4: IgG4, IgEIL5: IgAIFN-γ:IgG1TGF-B: IgA

Células B y T

Productoras de anticuerposInmunidad humoral

Inmunidad celularActivan células B

Linfocito colaborador (Th-CD4+)Th1, Th2, Th3, Th17, Treg

Destruyen otras célulasLinfocito citotóxico (CTL-CD8+)

Colaboración entre B y T

Respuesta T citolítica

Célula Th y respuesta fagocítica

Complejo mayor de histocompatibilidadReceptores que presentan antígenos a células T

Brazo pequeño del cromosoma 6

Genes humanos mas polimórficos

MHC I:Presente en todas las células nucleadasPresentan Ag a células CD8+

MHC II:Presente en células B, células presentadoras de

antígenos (macrófagos, dendrocitos).Presentan Ag a células CD4+

MHC I y MHC II

Clase II Clase I

MHC y célula T

Inmunología del cáncer

Parte 2Inflamación y cáncer

Respuesta inmune antitumoralEvasión de la respuesta inmune

Inmunoterapia

Inflamación y CáncerEl cáncer como evento inflamatorio

fuera de control

Antígenos expresados por tumores

MHC antigens

TAVA

TSTATADA

TSTA: específico de un tumorRol importante en rechazo del tumor

Tumor-specific transplantation Ag

Tumor associateddevelopmental Ag

Tumor associated viral Ag

TADAsPresentes en tumores y en células

fetales

No generan respuesta anti-tumoral

Valor diagnóstico

Alfa-fetoproteina (AFP): Cáncer hepático

Ag Carcinoembrionario (CEA): Cáncer colorectal

Otros antígenos tumoralesAg codificados por genes silenciados:

Tla (antigeno leucémico tímico) Expresado en timocitos de algunos linajes

Ags de diferenciación: Células B expresan Ig de superficie

Tumores de célula B expresan sIg

Melanomas y melanocitos expresan MART-1 (melanoma antigen recognized by T cells) Potenciales vacunas contra el melanoma

Sobre-expresión de Ag en tumores vs células normales HER2/neu en CA de mama C-myc en linfomas

Modificaciones post-traduccionales anormales Mucina sub-glicosilada (MUC-1) en CA de mama

Evidencia de inmunidad anti-tumoralRegresión espontánea

Regresión de metástasis luego de remoción del tumor primario

Regresión después de quimioterapia

Infiltración de linfocitos y macrófagos en tumores

Proliferación de linfocitos en nodulos linfáticos

Alta incidencia de cáncer después de inmunosupresión, inmunodeficiencia (SIDA, neonatos), vejez, etc.

Respuesta efectiva anti-tumoralEl tumor debe expresar un Ag foráneo

El tumor debe ser inmunogénico.

El hospedero debe ser inmunoconpetente

La respuesta inmune no puede generar tolerancia

El tumor no debe cambiar antígenos

Inmunología tumoralVigilancia inmune:El sistema inmune reconoce y destruye

las células neoplásicas nacientes

Inmunoedición oncológicaInestables genéticaEl sistema inmune elimina y también

induce cambios en el tumorEscape tumoral y recurrencia

Nature 437, 41-42 1 September 2005

Escape: el sistema inmune esculpe tumores

Inmunoterapia contra el cáncerInmunización activa Específica:Vacunación con Ag virales:

Virus de Hepatitis B.Células tumorales haptenadas

(trinitrophenol - TNP)Células tumorales

transfectadas con factores co-estimulantes (B7)

Uso de B7 para inducir inmunidad anti-tumoral

tumorCTL

CD28

Los tumores escapan a los CTLs al no expresar B7

tumor

B7 CD28

CTL

Supervivencia

Muerte

Inespecífica: BCG (Bacillus Calmette-Guerin)

Mycobacteria - melanoma, carcinoma de vejiga

Corynebacterium parvum (C. parvum) Muramyl dipeptideNormal

MfTumor

Activated Mf

Tumor lysis

Inmunización pasiva Específica: Terapia con anticuerpos

Anti-idiotipicos:

Contra receptores de factores de crecimiento IL-2R in HTLV-1 induced Adult T cell leukemia

Contra productos oncogénicos e.g. Anti-HER2/neu (Herceptin or trastuzumab)

B celltumor

Idiotype

B cell

IL-2R

IL-2

Anti-IL-2R

Inmunoterapia con anticuerpos monoclonales Ab desnudo: e.g. Anti-CD20 para

linfoma no-Hodkin

Ab marcado (Radioisotopo/Toxina)

131I Internalización

Anticuerpos acoplados

Inmunotoxinas: Ricin A/difteria/Toxina de Pseudomonas

acopladas a Ab. ej antiCD22-Psudomonas toxin in hairy (B) cell leukemia

Toxin inhibits protein synthesis.

Isótopos citocidas o drogas anticancer (adriamycina) acopladas a Abs.

Tumor Ricin

Prodrug

DrugAb-Enzyme

Ejemplos Alemtuzumab: anti CD52

CD52: expresada por linfocitos maduros

leucemia linfocítica crónica Rata humanizado

Ipilimumab: anti Ctla4 Melanoma Humano

Cetuximab: anti EGFR Colorectal y CA cabeza-cuello Quimerico humano-raton

Catumaxomab: antiCD3 + anti epCAM Tumores ascíticos Bi-specifico, trifuncional

Anatumomab mafenatox: anti Tag-72 + enterotoxina de S aureus Carcinoma pulmonar Ab+toxina

Brentuximab vedotin: anti CD30 + monometil auristatina E Linfoma de Hodking Ab+quimio

Potenciales problemasInternalización/perdida del complejo

antigeno-anticuerpo

Anafilaxis y enfermedad sérica por uso de anticuerpos foráneos (rata, ratón, conejo)Anticuerpos humanos/humanizados.

Vida media del anticuerpo

Enlace no-específico a células FcR+ (granulocitos, macrofagos, NK, células B)

Inmunoterapia adoptivaCélulas asesinas naturales (NK)

activadas por citoquinas (LAK)PBLs+ dosis altas de IL2

Linfocitos infiltrantes de tumores (TIL)Dentro y alrededor de tumores sólidosNK activadas y CTLs

Células dendríticas

Aislar linfocitos periféricos

linfocitos

+IL-2 por 3 dias

IL-2

CélulasLAK

melanoma

Terapia LAK

Remoción quirúrgica de nódulo canceroso

tumor

T cell

+IL-2

IL-2

Tratamiento éxitoso de melanoma y carcinoma de célula renal

Linfocitos infiltrantes + IL2

Terapia de células dendríticasCélulas profesionales presentadoras de

antígeno

Células altamente eficientes

Iniciadoras de respuesta inmune

Pulsos con antígenos tumorales o transfección con genes tumorales

Cl II Cl I

Transplante de médula óseaAutóloga:Transplante luego de irradiaciónTto in vitro con anticuerpos y

citoquinas

Alogenéica:Coincidencia de 1 o 2 antígenos HLAEnfermedad del injerto contra

hospedero

Terapia con citoquinasInyección de citoquinas

1. IL-2 high dose – Sola o con célulasMelanoma and renal cell carcinomaActiva NK y CTLToxica - fiebre, edema, shock IL-4

2.Tumor necrosis factor (TNF) - Carcinoma

3. Interferon (IFN)- :a Produced by LeukocytesActiva actividad NKAumenta expression de MHC ITricoleucemia, carcinoma de célula renal, sarcoma

de Kaposi, cánceres hematológicos

4. IFN-g : Carcinoma de ovario

5. Factores de crecimiento hematopoietico:Tratamiento de neutropeniaGranulocyte-macrophage colony stimulating factor

(GM-CSF)Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF)

Terapia génicaTransfección de genes de citoquinas IL-2, IL-4, IL-12, GM-CSF or IFN- gen las células tumorales

Antígeno tumoral expresado en célula dendrítica (TSTA normalmente desconocido)

tumorT cell

Mf

IL-2IL-4

GM-CSF

ResumenLos tumores deben expresar TSTA.

Células T vitales para el rechazo de tumores

Células NK y macrófagos igualmente importantes

Los tumores evaden el sistema inmune de múltiples maneras

La inmunoterapia posee buenos potenciales

Inmunoterapia contra el cáncerManipular el sistema inmune del hospedero

para tratar el cáncer

Tratamiento con IL-2---activa NK/LAK

Cultivo y transferencia de linfocitos infiltrantes de tumores

Immunotoxinas

Terapia génica con citoquinas

Terapia de células dendríticas

Transplante de médula ósea

Anticuerpos anti-idiotipicos contra mielomas