FEOCROMOCITOMUL

Dr. Diana Paun

Medulosuprarenala

Partea centrala a glandei suprarenaleMorfologic este un ganglion vegetativ simpatic si face parte din componenta periferica a sistemului catecolaminergic perifericAre origine neuroectodermalaFormata din celule cromafine feocromocite care secreta catecolamine

Biosinteza catecolaminelor

Biosinteza adrenalinei pornete de la tirozin i are loc n patru etape fiecare etap fiind catalizat de o enzim diferit dintre care prima - tirozin hidroxilaz - regleaz rata sintezei.

Prima etap: conversia tirozinei la dihidroxifenilalanina (DOPA) este catalizat de tirozinhidroxilaz.A doua etap: conversia rapid a DOPA n dopamin sub aciunea dopadecarboxilazei.A treia etap: transformarea dopaminei n noradrenalin catalizat de enzima dopamin--hidroxilaz.A patra etap: noradrenalina este convertit n adrenalin de ctre PNMT (feniletanolamin-N-metil-transferaza), enzim activat de ctre cortizol.Dac primele trei etape se desfoar i la nivelul neuronului simpatic, ultima are loc aproape exclusiv n feocromocit.Eliberarea adrenalinei se face prin exocitoza coninutului granulelor n care hormonul este stocat, declanat de influxul nervos, cu mediaia acetilcolinei i receptori nicotinici, n prezena ATP, Ca2+ i Mg2+.

FEOCROMOCITOMUL

Este o tumor medulosuprarenal constituit din celule cromafine, de regul benign; forma malign fiind diagnosticat numai prin prezena metastazelor cromafine n oase, ficat, ganglioni limfatici sau plamni.

Regula 10%:

10% sunt maligne

10% sunt bilaterale

10% apar la copii

10% sunt extraadrenale

10% sunt familiale

Dei sunt de regul tumori sporadice, se descriu i forme familiale, genele implicate n determinismul genetic al feocromocitoamelor fiind:

gena RET in sindroamele MEN 2gena VHL n sdr. sindromul von HippelLindaugenelor din familia succinat dehidrogenazei (SDHB i SDHD)

Aspect histopatologic de feocromocitom

Fiziolopatogie:

Simptomatologia din feocromocitom este consecina:

produciei i descrcrii excesive de catecolamine i diverse peptide din medulosuprarenal i aciunii lor pe receptorii specifici la care se adaug mecanismele datorate localizrii tumorii, compresiei, invaziei, metastazrii tumorale sau asocierii cu alte tumori endocrine.

Receptorii alfa

Activarea de ctre catecolamine a receptorilor 1 determin:

vasoconstricie n anumite teritorii (predominant tegumentar i renal), stimularea musculaturii netede a tractului genitourinar i midriaz.

Receptorii 2 sunt situai:

- presinaptic n neuronii simpatici, colinergici sau neuronii din sistemul nervos central i sunt implicai n reglarea funciei cardiovasculare. - la nivelul plachetelor unde promoveaz agregarea plachetar- postsinaptic n diferite esuturi unde mediaz:relaxarea musculaturii netede gastrointestinale, scderea lipolizei n adipocit, stimularea secreiei salivare inhibarea celei de renin i insulin.

Receptorii beta:

Activarea receptorilor 1 determin:

stimularea cardiaclipoliza stimulare central cu anxietate.

Receptorii 2 mediaz:

vasodilataia n anumite teritorii, bronhodilataiarelaxarea musculaturii netede a tractului gastro-intestinal i genito-urinartremor al extremitilorcreterea secreiei de insulin i reninfavorizarea gluconeogenezei i glicogenolize.

Pentru simptomele clinice conteaz nu att tipul de catecolamine secretate ct tipul de receptori activai i cantitatea de hormon secretat.

Tablou clinic (1):

Expresia clinic a feocromocitomului este criza paroxistic, consecina eliberrii din tumor a catecolaminelor i a unor neuropeptide precum i a stimulrii receptorilor adrenergici.

Tablou clinic (2):

Elementele crizei sunt:

hipertensiunea arterial paroxistic aprut pe fond hipertensiv sau normotensiv, cu durat de la cteva minute la cteva ore, cu valori deosebit de mari interesnd att presiunea sistolic ct i pe cea diastolic; paroxismul tensional apare brusc i brutal, putnd fi declanat de efort fizic , emoii, schimbri brute de postur sau palparea regiuni lombare.

Mai rar se semnaleaz hipotensiunea arterial pn la colaps aprut la modificri de postur sau dup puseul paroxistic hipertensiv;

tulburri de ritm cardiac - cel mai frecent tahicardie dar posibil i fibrilaie, flutter sau aritmie extrasistolic i numai excepional bradicardie;transpiraii profuze;cefalee.

Tablou clinic (3):

Din tabloul crizei paroxistice mai fac parte :

dureri diverse (precordiale, epigastrice, toracice, abdominale, musculare, lombare), paloare tegumentar i piloerecie, extremiti reci i umede, anxietate, grea, vrsturi i diaree (alteori constipaie sau ileus paralitic), ameeli, vertij, tulburri de vedere, tremurturi, termofobie.

Durata crizei paroxistice variaz ntre 10 i 120 de minute iar sfritul crizei se manifest prin poliurie, congestie tegumentar, bradicardie i hipotensiune arterial.

Tablou clinic (4):

Adesea crizele hipertensive pot evolua cu HTA malign, complicndu-se cu encefalopatie hipertensiv, accidente vasculare cerebrale sau coronariene acute.

Asociat simptoamelor menionate pot apare i modificri metabolice induse de hipercatecolism: creterea ratei metabolismului, intolerana la cldur, febr, scdere n greutate, toleran inadecvat la glucoz i creterea glicemiei a jeun, hipercalcemie.

n situaiile n care tumora secret i neuropeptide se pot asocia i alte manifestri:

diaree apoas, hipokalemie i aclorhidrie datorate secreiei de VIP, hipocalcemie n caz de hipercalcitoninemie, sindrom Cushing prin exces de ACTH, etc.

Investigaii paraclinice (1):

Investigaii hormonale:

a) bazale;

1.demonstrarea excreiei urinare a catecolaminelor libere (norepinefrin i epinefrin) i a metaboliilor lor urinari (acidul vanilmandelic i metanefrinele).

Dopamina i metabolitul ei urinar, acidul homovanilic au valori crescute n tumorile maligne.

Dac epinefrina este peste 15% din totalul catecolaminelor urinare, tumora este sigur localizat suprarenal.

2. msurarea concentraiilor plasmatice de catecolamine

3. msurarea concentraiilor plasmatice ale metanefrinelor

4. msurarea concentraiei plasmatice a cromograninei

Investigaii paraclinice (2):

b) dinamice:

de inhibiie testul la fentolamin 1-5 mg i.v. testul la clonidin 0,3 mg p.o.de stimulare sunt periculoase datorit riscului unei crize paroxistice severe; se folosesc doar n cazuri cu anamnez clasic dar valori repetat normale ale catecolaminelor (crize rare)Cu glucagon 1 mg i.v. bolus histamin - 0,25 mg i.v. bolusmetoclopramid 1-10 mg i.v. bolustiramin.

Investigaii paraclinice (3):

Explorrile paraclinice pentru localizarea tumorii sunt:

ecografiatomografia axial computerizat abdominal, adrenal, pelvin, toracicrezonana magnetic nuclearnefrotomografia, retropneumoperitoneul +/- urografia scintigrama I131 meta - iodobenzylguanidina (MIBG) care permite evidenierea tumorilor catecolaminice i a metastazelor lor (MIBG este captat de celulele cromafine n granulele de depozit ale catecolaminelor).arteriografia sau cateterizarea venoas a VCI cu analiza catecolaminelor; aceste metode fiind invazive, necesit blocarea prealabil alfa adrenergic a pacientului.

Explorri imagistice n feocromocitom

Feocromocitomul

Feocromocitoamele au eliberare tardiv a substanei de contrast, intensitate crescut a semnalului la examenul RM, aspect chistic sau hemoragic i dimensiuni variabile.

Diagnosticul pozitiv

Diagnosticul de feocromocitom, suspicionat clinic, poate fi susinut prin probe hormonale i explorri paraclinice de localizare.n MEN2 istoric familial pozitiv asociere de:Carcinom medular tiroidianFeocromocitomHiperparatiroidism primar/habitus marfanoid

Diagnosticul diferenial:

Diagnostic diferenial: se face cu:

alte forme de HTA, alte tumori suprarenale, hipotensiunea ortostatic, tireotoxicoza i diabetul zaharat, carcinoidul i mastocitoza, boli neuropsihice cu crize anxioase, epilepsia diencefalic sau disautonomia familial.

Evoluie i complicaii:

Evoluie: ctre apariia de complicaii.

Complicaiile care pot apare sunt:

hipotensiunea arterial cu stare de oc, cardiomiopatia catecolic, stenoza de arter renal, ileus funcional n cazul formelor maligne - metastazri (cu apariie de pleurezii, hepatomegalie sau fracturi patologice).

Tratament (1):

1. MEDICAL - Precede, nsoete i urmeaz tratamentul chirurgical i urmrete:

Blocajul receptorilor -adrenergici - permite controlul esenial al TA, al accidentelor acute i preced intervenia chirurgical cu 14-21 de zile.

Se utilizeaz:

DIBENZILIN (fenoxibenzamin) 10 mg/ziMINIPRESS (prazosin) 6-15 mg/ziREGITIN (fentolamin) - 1 mg i.v. sau 50 mg p.o.

Blocajul receptorilor -adrenergici e limitat de criterii stricte:

puls n repaus mai frecvent de 100/min;aritmii cardiace n antecedente sau n prezent;rata de excreie a epinefrinei libere, care depete 75% din catecolaminele totaleblocarea eficient a receptorilor .

Aceste criterii fac ca necesitatea -blocrii s scad la mai puin de 25% din bolnavii de feocromocitom.

Propranolol-ul este medicaia cea mai uzitat n doz de 60-80mg/zi x3, suficiente pentru a reduce pulsul la 80-90/min. +

Blocarea receptorilor i cu Carvedilol realizeaz o simpatoplegie total extrem de util preoperator.

Tratament (2):

Blocajul canalului de Ca cu Nifedipin 30-60mg/zi realizeaz:

-reducerea semnificativ a tensiunii arteriale;-diminuarea nivelurilor de norepinefrin.

Cuparea sintezei de catecolamine cu -metil-paratirozin (Metirozin).

Produsul este eficient n special n formele de feocromocitom inoperabile, n cele maligne sau recidivante, rar ca tratament preoperator.

n formele maligne s-a ncercat de asemenea administrarea de citostatice (ciclofosfamid, vincristin, adriamicin) ca i radioterapia extern - care s-a dovedit a fi puin eficace, sperane punndu-se n radioterapia intracelular cu I131 - MIBG.

Tratament (3):

TRATAMENTUL CHIRURGICAL este terapia de elecie al feocromocitomului

Se practic ablaia chirurgical pe cale trans-abdominal, toraco-abdominal, posterioar, retroperitoneal sau laparoscopic a formaiunii/formaiunilor tumorale sau adrenalectomie cu ndeprtarea sursei de catecoli.Pregtirea preoperatorie presupune o perioad de 2 sptmni de blocare - adrenergic cu fentolamin sau fenoxibenzamin p.o. concomitent cu o ingestie normal de sare, care s permit restaurarea volumului plasmatic. Dup nceperea blocrii - adrenergice uneori este necesar i blocarea -adrenergic pentru a controla tahicardia sau aritmiaBenefic - administrarea de blocani selectivi 1 (Prazosin) sau micti i (Carvedilol) sau blocanilor canalelor de calciu (Nifedipin). Intervenia chirurgical necesit echilibrare hidroelectrolitic intraoperatorie i administrarea de antihipertensive precum i prevenirea riscului de colaps cu HHC i.v.

Prognosticul:

este:

favorabil n cazul formelor benigne tratate chirurgical, cu supravieuire de zeci de ani nefavorabil n formele maligne sau la femeia nsrcinat.

MEN (NEOPLAZII ENDOCRINE MULTIPLE)

Sindroame genetice cu transmitere autozomal dominant, neoplaziile endocrine multiple reprezint asocieri tumorale constituite din celule aparinnd sistemului APUD, n care evoluia histologic este progresiv de la hiperplazie ctre adenom i, uneori, carcinom.

Neoplaziile endocrine multiple au fost descrise prima dat de ctre Erdheim n 1903 i au fost clasificate n:

-MEN1

-MEN 2 - cu dou subclaseMEN 2A

MEN 2B

MEN (NEOPLAZII ENDOCRINE MULTIPLE)

Sindromul MEN 1 asociaz hiperplazie sau adenomatoz / neoplazie a paratiroidelor, insulelor pancreatice i adenohipofizei . Trstura clinic specific o constituie variabilitatea de prezentare clinic : pot fi implicate una , dou sau toate cele trei glande enunate iar la nivelul fiecreia pot coexista diferite procese histologice . Modelele hormonale secretorii pot fi de asemenea, extrem de variate . Afeciune rar dar cu potenial letal , MEN 1 are transmitere autozomal dominant i penetran nalt .

Sindromul MEN 2 grupeaz leziuni hiperplazice sau tumorale ale tiroidei, paratiroidelor i medulosuprarenalelor. Se motenete dup un model autozomal dominant, dar cu penetran incomplet i expresie variabil.

n forma MEN 2A (sindrom Sipple) se asociaz carcinomul medular tiroidian (de obicei bilateral i multicentric), feocromocitomul (uni- sau bilateral) i hiperplazia sau adenomatoza paratiroidian;

n forma 2B hiperparatiroidismul poate lipsi dar se descriu habitusul marfanoid, ganglioneuromatoza gastro-intestinal i neuroame mucoase ca markeri fenotipici ai bolii.

MEN (NEOPLAZII ENDOCRINE MULTIPLE)

Dezvoltarea investigaiilor genetice a permis elucidarea bazelor etiopatogenice genetice i moleculare ale acestor sindroame. Astfel, studiile de biologie molecular au localizat gena ce determin sindromul MEN1 n aria centromeric a cromozomului 11 (11q13).La pacienii cu sindrom MEN 2 s-au identificat mutaii ale protooncogenei RET de pe cromozomul 10.

MEN (NEOPLAZII ENDOCRINE MULTIPLE)

Dezvoltarea tehnicilor de screening genetic prospectiv a modificat istoria natural a acestor sindroame, permind sfatul genetic i identificarea purttorilor de gene care au suferit mutaii. Aceasta a permis idenficarea sindroamelor MEN nainte de apariia problemelor clinice semnificative, ceea ce a avut un impact deosebit asupra mortalitii i morbiditii.