第13回がん臨床試験のCRCセミナーのための臨床 …Tumor shrinkage Tumor...

CRCのための臨床薬理学入門（佐々木康網）第13回がん臨床試験のＣＲＣセミナ―（2006/9/23～24）

使用目的を研究者の自己学習用に限り，その他への転用を禁じる 1

第13回がん臨床試験のCRCセミナー

CRCのための臨床薬理学入門

埼玉医科大学・臨床腫瘍科佐々木康綱

[email protected]

2006年9月24日北里大学

がん薬物療法

化学療法狭義の抗がん剤

内分泌療法

分子標的療法

生物学的治療法非特異的免疫療法

サイトカイン

化学療法抗がん剤と抗生剤

0 100%

100%

効果

副作用

20%

抗がん剤

抗生剤

Maximum Tolerated Dose最大耐量

DOSE

EFFECTToxicity

Efficacy

MTD

一般薬の用量－反応関係

50%

100%

ED50 ED99 LD50

薬理作用

中毒作用

致死作用

抗がん薬の用量－反応関係

50%

100%

ED50 LD50

薬理作用

中毒作用

致死作用



Tumor Shrinkage腫瘍縮小

Time

Tumor volume

Control

Major tumor shrinkage

Rx.

効果判定基準RECIST

（国立がんセンターホームページ：JCOG）

腫瘍縮小

治癒・延命のための“surrogate marker”

CR:complete responsePR:partial responseRR:response rate奏効率=%(CR+PR)/total Pts

反応率は治癒率ではなくあくまでも「決めごと」

がん薬物療法の真の到達点

治癒

延命

症状緩和

術後の再発予防

標準治療（年代と共に更新される）

抗悪性腫瘍薬の臨床評価

第Ⅰ相試験（治験）最大耐量、用量規制毒性、至適投与量の評価

臨床薬理学的検討

第Ⅱ相試験（治験）

腫瘍縮小仮の治療効果判定 (surrogate endpoint)

抗悪性腫瘍薬の臨床評価

第Ⅲ相試験（市販後調査→治験）：ランダム化比較試験

真の治療効果判定

治癒・延命

症状緩和

手術後の再発予防

新しいガイドラインでは主要臓器がんに対する治験としての第Ⅲ相試験を義務化！



抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関するガイドライン

臨床試験はヒトを対象とするため、平成9年10月から施行された厚生省令第28号「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」（平成15年7月30日及び平成17年4月1日に一部改正が行われている。これらを含めて、以下「新GCP」という。）及び関係するその他のガイドラインに従い、治験実施計画書を立案する必要がある。

臨床薬物動態の検討は、「医薬品の臨床薬物動態試験について」（平成13年6月1日医薬審発第796号）に基づき、さらに、統計学的事項に関しては、「臨床試験のための統計的原則について」（平成10年11月30日医薬審第1047号）に基づき、治験実施計画書を立案する必要がある。

（厚生労働省平成17年11月）

優れた臨床研究

優れた実地医療

臨床試験を実施するための大前提


第Ⅰ相試験第Ⅰ相試験は非臨床試験成績を基に治験薬を初めてヒトに投与する段階である。非臨床試験で観察された事象に基づき、用量に依存した治験薬の安全性を検討するのが主な目的であり、以下の項目について検討を行う。

至適用量（optimal dose ）又は臨床上適切な用量、例えば最大耐量（MTD: maximum tolerated dose）、最大許容量（MAD: maximum accepted dose）の推定

薬物動態学的検討

第Ⅱ相試験で推奨される投与量の決定

治療効果の観察

治療効果を予測するマーカーの探索（分子標的薬等）


用量規制毒性Dose Limiting Toxicity: DLT

CTCAE v3.0Common Terminology Criteria for Adverse Events: 日本語訳JCOG/JSCO版

Grade 3 非血液毒性

Grade 4 血液毒性

2/6 or 3/6 >試験実施計画書に規定

第Ⅰ相試験概念図

●●●

○○○

○○●●○○

○○○

時間経過

投与コホート

推奨用量/ 最大耐量

抗悪性腫瘍薬の第Ⅰ相試験増量計画

通常の方法Fibonacci or modified Fibonacci sequence

大胆な増量Pharmacokinetically guided dose escalation (PGDE)Continual reassessment method (CRM) or modified CRMModel guided dose escalationAccelerated titration design



実地医療における観察

EFFECT

BlackBox

DOSE

投与薬剤量と血中濃度Medroxyprogesterone Acetate

600 1200MPA Dose (mg/day)

(Ohtsu et.al. Cancer Chemother Pharmacol 42: 1, 1998)

投与薬剤量と血中濃度Mitomycin C

(Miya et.al. Jpn J Cancer Res 83: 1382, 1992)

臨床薬理学的解析

Pharmacokinetics薬物動態学

Pharmacodynamics薬力学

EFFECT

Exposure

DOSE

薬物動態パラメータ

AUC Area under the concentration vs. time curve

CmaxCss一定濃度以上の持続時間

薬物動態パラメータ

Time

Log C

once

ntr

ation

Cmax

AUC

一定濃度以上の持続時間



薬力パラメータ

毒性血液毒性

非血液毒性

効果腫瘍縮小

OS, TTP

再発率

QOLの変化

Surrogate markers/ Biomarkers

Phase I of NB-506A novel indolopyrrolocarbazole

topoisomerase I inhibitorRNA polymerase II inhibitorDNA polymerase α inhibitor

NH-CHO

NOO

NH

OHOHO

OHOH

HO

HON

Phase I of NB-506Pharmacokinetic Analysis

Pla

sma

conc

entra

tion

(µg/

ml) EE E

E

E

E

EE

E

E

FFF

F

F

FF

FF

F

AAA

A

AA

AA

A

A

0.001

0.01

0.1

1

3

0 4 8 12 16 20 24Time after the start of infusion (hr)

24 mg/m2/day Day 1

24 mg/m2/day Day 5

36 mg/m2/day Day 1

E 36 mg/m2/day Day 5

52 mg/m2/day Day 1

52 mg/m2/day Day 5

F 66 mg/m2/day Day 1

A 66 mg/m2/day Day 5

Phase I of NB-506Pharmacokinetic Linearity

Dose (mg/m2)

AUC

(µg*

hr/m

l)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

○ single● 5-days

Phase I of NB-506Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Relation

AUC (µg*hr/ml)

% d

ecre

ase

in g

ranu

locy

te c

ount

100

E

E

E

E

EE

E

E

E

E

E

E

E

EE

E

EE

E● ●

●

●●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●●

●

●● ●

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 2 4 6 8 10 12 14 16

R2 = 0.523

Phase I of PaclitaxelPK/PD Analysis

(Ohtsu T. Clin Cancer Res 1:599-606,1995)



Phase I of PaclitaxelPK/PD Analysis

Neutropenia with paclitaxel is correlated with time above plasma threshold (> 0.05μmol)

(Ohtsu T. Clin Cancer Res 1:599-606,1995)

PK/PD Relationship

EFFECT

Exposure

DOSEPharmacokinetics

薬物動態学


Therapeutic Dose MonitoringConcept

EFFECT

Exposure


薬物動態学


Feed back

Modification

High-Dose MTXJaffe Regimen: 50-250 mg/kg over 6 Hrs

2002 x 10-6

1001 x 10-6

155 x 10-5

Dose of Leucovorin(mg/sqm q6h x 8 doses)

MTX concentration(M)

Calvertの式

Recommended Carboplatin dose (mg)= AUC (mg/ml x min) x (GFR+25)(ml/min)

(Calvert: J Clin Oncol, 7, 1748, 1989)

Studies of TDM in Oncology

JodrellTarget concentrationSlamin

GrochowTarget concentrationBusulfan

EvansTarget concentrationMTX

MilanoPredicted AUC5-FU

RatainPredict nadir WBCAmonafide

RatainPredict nadir WBCEtoposide

AuthorEnd PointDrug



抗がん剤でTDMが汎用されない理由

抗がん剤の臨床効果自体が不十分

抗がん剤は短時間の静脈内投与が一般的

標準的化学療法のほとんどが併用療法

薬剤投与から臨床効果発現まで数週間の“Lag time”が存在

薬剤濃度以上に腫瘍の抗がん剤に対する感受性が臨床効果に反映

抗悪性腫瘍薬の臨床薬理学臨床的な到達目標

重篤な薬物有害反応の軽減

極端に高い血中薬剤濃度の回避

重篤な薬物有害反応が懸念される患者群の選別

治療効果・効率の向上

有効血中薬剤濃度の維持

有効性が期待できる患者群の選別

新規薬剤の適正な評価と至適用法・用量の決定

“Biomarker”

Biomarker definitionA characteristic that is objectively measured and evaluated as an indicator of normal biologic process, pathologic process, or pharmacologic response to a therapeutic intervention.

Surrogate endpoint definitionA biomarker intended to substitute for a clinical endpoint.A surrogate endpoint is expected to predict clinical benefit or harm, or lack of benefit・・・・・・・

(Woodcock J, US FDA, November, 2004)

“Biomarker”

PK biomarkerPlasma drug concentrationAUC

PD biomarkersTumor shrinkageTumor stabilizationSymptom reliefFunctional imaging

PG biomarkersTarget moleculesProrelferation signalsMetabolizing enzyme

Prediction of True Endpoint

標準治療のほとんどは、複数の抗がん剤による併用療法

併用下でのそれぞれの併用薬剤の至適投与量の決定

至適併用タイミングの決定と薬物相互作用の検討

対象とするがん腫に対する腫瘍縮小効果による奏効率の評価

抗悪性腫瘍薬の併用第Ⅰ・Ⅱ相試験抗悪性腫瘍薬の薬物相互作用

抗がん剤同志の薬物相互作用

抗がん剤と併用非抗がん剤との薬物相互作用

薬物動態学的

薬力学的



結腸がんに対する薬物療法の進歩FOLFOX6

l-LV200 mg/sqmOxaliplatin

100 mg/sqm

FU infusion2400-3000 mg/sqm

D1 D2FU bolus 400 mg/sqm

0h 2h 48h

薬物相互作用Paclitaxel and Cisplatin

(Rowinski: J Clin Oncol 9, 1692, 1991)

↓↑↓Cisplatin→Paclitaxel

Paclitaxel→Cisplatin

In vitro activity

NeutropeniaCL of PTL

Sequence

Randomization

Doc

Dox

Doc↓

Dox

DoseLevel Sequence (mg/m2)

1 Doc/Dox 50 / 40Dox/Doc 40 / 50

2 Doc/Dox 60 / 40Dox/Doc 40 / 60

3 Dox/Doc 50 / 604 Dox/Doc 50 / 70

Dose Escalation

Dox↓

Doc

Dox↓

Doc

Doc↓

Dox

Docetaxel + Doxorubicin併用第Ⅰ・Ⅱ相試験

Docetaxel + Doxorubicin併用第Ⅰ・Ⅱ相試験

7127150→70

5.590650→60

1432340→60

1129340→50Dox→Doc

8152360→40

2351350→40Doc→Dox

Days of G4 neutoropenia

(median)

Nadir of Europhile

(median/ml)

#PtsDose(mg/m2)

Sequence

Docetaxel + Doxorubicin併用第Ⅰ・Ⅱ相試験 PK of Docetaxel

1

10

100

1000

10000

0 6 12 18 24

Doc/Dox

Dox/Doc

Time (hrs)

Doc

etax

el c

once

ntra

tion

(ng/

ml)

Docetaxel + Doxorubicin併用第Ⅰ・Ⅱ相試験 PK of Doxorubicin

1

10

100

1000

10000

0 6 12 18 24

Doc/Dox

Dox/Doc

Time (hrs)

Doc

etax

el c

once

ntra

tion

(ng/

ml)




第Ⅱ相試験第Ⅰ相試験より決定された用法・用量に従って、対象とする癌腫における治験薬の臨床的意義のある治療効果、及び安全性を評価する。第Ⅱ相試験における臨床的意義のある治療効果とは、通常、一定の規準で評価される腫瘍縮小効果を指す。対象とする癌腫に対して、治験薬を組み入れた新しい治療と既存の標準的治療との比較を行う第Ⅲ相試験等のさらなる評価を行うべきかについて判断する。第Ⅰ相試験で薬物動態と特定の副作用との関連性が示唆されるものについては、第Ⅱ相試験でもさらに薬物動態と特定の副作用との関連性について検討し評価を行う。治験薬による副作用についてさらなる評価を行う。治療効果を予測するマーカー（分子標的薬等）のさらなる検索を行う。


Docetaxel and PaclitaxelChemical Structural Differences

Docetaxel has a hydroxyl group versus an acetyl group (paclitaxel) at position 10 of the baccatin ring. Docetaxel, therefore, has a higher water solubility vs. paclitaxel.

(Bissery MC Anticancer Drugs 6:339-355,1995)

臨床薬理学的研究手法の進歩

血中動態と薬力の解析(PK/PD)→ Therapeutic Drug Monitoring

Prove drugを用いた血中動態と薬力の予測

遺伝子解析による血中動態と薬力の予測(PG/PK/PD or PG/PD)

Clinical PharmacologyMetabolic Enzymes

CYP3A

• The metabolites of both paclitaxel and docetaxel are either inactive or much less toxic than their parent compounds

(Eisenhauer E, Vermorken J, Drugs 55 (1) 5-30, Jan 1998)

CYP3A

CYP2C8

Clinical PharmacologyPrediction of Docetaxel Clearance

R=0.867

Docetaxel CL = 31.177 + 7.655 x 10-4 x T6β-OHP- 4.02 x AAG – 0.172 x AST – 0.125 x age

(Yamamoto N, J Clin Oncol 18: 2301-2308, 2000)

10

20

30

40

2 6 10 14 18Total 6β-OHF (x 103 µg/day)

Doceta

xel C

L (

L/h/m

2)

Exposure and MyelosuppressionFixed Dosing vs. Individualized Dosing of Docetaxel

Fixed dosing(60 mg/sqm)

n=30

Indibvidualized dosing(37-76 mg/sqm)

n=29

Randomization

1.80

2.20

2.60

3.00

3.40

Arm-FIX Arm-IND

AU

C (

mg/

L･h

r)

TargetAUC

(p < 0.01, F-test)55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

Arm-FIX Arm-IND

(p = 0.06, F-test)% d

ecre

ase

in A

NC

(Yamamoto N, J Clin Oncol 18: 2301-2308, 2000)



Drug-Metabolizing Enzymes In Anticancer Agents

6-MerucaptopurineTPMT

5-FluorouracilDPD

IrinotecanUGT1A1

Ifosphamide, Imatinib, Irinotecan,Etoposide, Gefitinib, Cyclophosphamide, Tamoxifen, Docetaxel, Teniposide, Vinca alkaloids, Paclitaxel

CYP3A4

TamoxifenCYP2D6

PaclitaxelCYP2C8

Ifosphamide, CyclophosphamideCYP2B6

Tegafur, Fadrozole, LetrozoleCTP2A6

Drugs as SubstrateEnzymes

PK/PD Relationship

EFFECT

Exposure


薬物動態学


Pharmacogenomicsof drug metabolizing enzyme

薬理遺伝学Pharmacogenetics/ Pharmacogenomics

薬理遺伝学は、遺伝と薬に対する応答性を扱う学問であり、薬剤応答性の多様性を説明し、その基礎にある遺伝的背景を探求する科学の一分野である。

（フアーマコゲノミクス Werner Kalow編集石川智久監訳テクノミック 2002年）

Drug-Metabolizing EnzymesPolymorphism

Time

Conc

entr

atio

n

Time

Conc

entr

atio

n

Time

Conc

entr

atio

n

wild/wild wild/variant variant/variant

Therapeutic

Toxic

Methyl Mercaptopurine(6-MeMP)

Thiouric Acid

Xanthine Oxidase

Methyl thioinosinemonophosphate(Me tIMP)

HGPRTtIMP

PRPP PP+Pi

ThioguanineNucleotides(TGNs)

6-Mercaptopurine(6-MP)

TPMT TPMT

(TPMT: thiopurine S-methyltransferase)

6-MerucaptopurineMetabolic Pathway

6-MerucaptopurineHuman TPMT Polymorphisms

I II III IV V VI VII VIII IX X

A539T

A719G

A719GG460A

TPMT*1

TPMT*3A

TPMT*3C

TPMT*6



6-MerucaptopurinePharmacogenomic Based Dosing

(Cancer: Principles & Practice of Oncology 7th Edition)

IrinotecanPK Variability

348.2712.06Max.97.004.14Mini.38.9125.97CV

236.146.41Mean

SN-38(ng/ml h)

CPT-11(mg/ml h)

AUC

(Sasaki et.al. Jpn J Cancer Res 86, 101, 1995)

Transporter(MRP2)

UGT

IrinotecanCarboxylesterase

SN-38G

SN-38

LiverIntestine

SN-38G

SN-38

glucuronidase

+ glucuronic acid

APC NPCCYP3A

Enterohepatic circulation

UGT, UDP-glucuronosyltransferase

Irinotecan Metabolic Pathway

Recommended Nomenclature UGT Gene

A(TA)8TAAUGT1A1*37A(TA)7TAAUGT1A1*28A(TA)5TAAUGT1A1*36-3263T>AUGT1A1*60

NucleotideAmino AcidAllele

1456T>GY486DUGT1A1*7 Exon 5

686C>AP229QUGT1A1*27 Exon 1211G>AG71RUGT1A1*6 Exon 1

1099C>GR367GUGT1A1*29 Exon 4

TATA

I II III IV VPromoter5’ 3’

TATATATATATA TA7 repeatsUGT1A1*28

TATATATATATA6 repeatsWild-type

Physiological hyperbilirubinemiaGilbert syndrome

Promoter

(http://som.flinders.edu.au/FUSA/ClinPharm/UGT/currnom.htm)

IrinotecanUGT1A1*28 and Severe Adverse Events

2.45 (0.90-6.75).07823.10Female4.52 (1.53-13.9).00677.36Regimen

7.23 (2.52-22.3).000312.95UGT1A1*28

OR (95%CI)Pχ２Term

(Ando Y, Cancer Res 60: 6921-6926, 2000)

PK/PD or PK/PG/PD Relationship

PK PD

PK PDPG



Camptosar® Labeling Revision

Patients with Reduced UGT1A1 Activity

Individuals who are homozygous for the UGT1A1*28 allele are at increased risk for neutropenia following initiation of CAMPTOSAR treatment. A reduced initial dose should be considered for patients known to be homozygous for the UGT1A1*28 allele.

Heterozygous patients (carriers of one variant allele and one wild-type allele which results in intermediate UGT1A1 activity) may be at increased risk for neutropenia; however, clinical results have been variable and such patients have been shown to tolerate normal starting doses.

(http://www.fda.gov/cder/foi/label/2005/020571s026lbl.pdf)

PK in patients who do not have UGT1A1*28 nor UGT1A1*6

66 (left) and 62 (right) year female patients with colon cancerIrinotecan 150 mg/m2 in FOLFIRINo apparent ADRs

1

10

100

1000

0 5 10 15 20 25 30

Time (hour)

CPT-11SN-38GSN-38

1

10

100

1000

0 5 10 15 20 25 30

Time (hour)

CPT-11SN-38GSN-38

One Patient Who Is Heterozygous for UGT1A1*28 and UGT1A1*6

1

10

100

1000

0 5 10 15 20 25 30

Time (hour)

CPT-11SN-38GSN-38

100 mg/m2

69 year female patient with colon cancerIrinotecan in FOLFIRINeutropenia: grade 4 at 150 mg/m2, grade 3 at 100 mg/m2

Phase I and PGx of FOLFIRIPG/PK/PD Analysis

2.16

*28 *6 CPT-11 MRa

median

WBC(G4), neutrocyte(G4)

Dose(mg/m2)

150

150

150

SN-38 SN-38G

9.76

7.34

7.27

1.06

0.30

0.36

0.49

0.70

0.41

7.34 0.36 0.49

0.43

0.89

0.89

180

180

180

180

180

median

8.15

10.09

13.40

21.88

10.18

10.18

0.70

0.30

0.72

0.79

0.71

0.71

0.50

0.57

1.79

2.75

0.51

0.57

1.39

0.52

0.40

0.29

1.40

0.52

WBC(G3), neutrocyte(G3)

neutrocyte(G3)

aMR (metabolic ratios); SN-38/SN-38G AUC ratios

AUCAdverse event (Gr3≦)

=wild type; =heterogygosity; =homogygosity

PG/PD Relationship

PG PD

Clinical PharmacologyEthnic Difference of Docetaxel?



Clinical PharmacologyPopulation PK of Docetaxel

European Population:CL=BSA( 22.1 - 0.0355 AAG - 0.095 AGE + 2.25 ALB)(1 - 0.334 HEP12)

Japanese Population:CL=BSA( 37.0 - 0.0629 AAG - 0.192 AGE + 0.542 ALB)(1 - 0.124 HEP1)

(Tanigawara, Sasaki: PASCO #1518, 1996)

Clinical PharmacologyPopulation PK of Docetaxel

Population parameters for Docetaxel clearance

Body surface areaAgeAlbuminSerum a1acidglycoproteinLiver functionEthnicity

TAXOTERE 米国添付文書

Human pharmacokineticsMean total body clearance for Japanese patients dosed at the range of 10-90 mg/sqm was similar to that of European/American population dosed at 100 mg/sqm, suggesting no significant difference in the elimination of docetaxel in the two populations

Dose and administrationthe recommended dose of TAXOTERE is 60-100mg/sqm

PK/PD Relationship

EFFECT

Exposure


薬物動態学


Pharmacogenomicsof tumor cells

分子標的抗悪性腫瘍薬Targeted Cancer Therapies

当初より標的分子を指向して薬剤スクリーニング

がん細胞選択的に作用

薬剤の生物活性に基づいて、至適投与量を決定

異なる有害反応パターン全身的な薬物有害反応が軽い？

骨髄抑制、脱毛、悪心・嘔吐が少ない？

長期にわたる内服もしくは静脈内投与治療期間中のQOLを改善？

一部の症例に劇的な臨床効果

対象症例の選択

Tumor Growth Suppression腫瘍増殖の抑制

Time

Tumor volume

Control

Relative growth delay

Absolute growth delayor growth arrest

Major tumor shrinkage

Rx.



? Optimal Biological Dose生物学的至適用量

DOSE

EFFECTToxicity

Efficacy

MTDOBD

抗悪性腫瘍薬の標的分子

EGFRVEGF/VEGFROthers

EGFR as Molecular TargetEpidermal Growth Factor Receptor

pY pYP13-K

AKTPTENpY

STAT

Cell transcriptionCell cycle progression

GRB2SOS

RASRAF

MEK

MAPK

Trastzumab Humanized Anti-her2 Monoclonal Antibody

• High affinity (Kd=0.1nM) and specificity• 95% human, 5% murine

–decrease potential for immunogenicity

TrastzumabJapanese Phase I Trial

Breast cancer patients overexpressing Her-218 patients for 4 dose levels (1-8mg/kg)1CR, 1PR, 3MR, 2NC and 2NENo DLT and MTD

Fever 44.4%Chillness 16.7%Vomiting 16.7%General fatigue 16.7%Nausea 11.1%Elevation of ALT/AST 22.2%

Phase I Study of Trastzumab Dose vs. PK

2 3 4 5 6 7 8 9 10

Administration times

Conc

entr

atio

n (µ

g/m

l)

1000

100

10

1

1mg/kg

2mg/kg

4mg/kg8mg/kg



Docetaxel/Trastzumab in MBCPhase III Trial

.032522.731.2OS (mo)

.00016.111.7TTP (mo)4427SD (%)3254PR (%)27CR (%)

.00023461ORR (%)pDoc aloneT/DocOutcome

( Marty M J Clin Oncol 23: 1-10, 2005)

EGFR2 or HER2/neu

HER2 の過剰発現：進行乳癌の20％

Trastzumabの標的分子

Trastzumabの反応予測因子predictive marker乳がん患者の予後不良因子 prognostic marker

TrastzumabHumanized Anti-her2 Monoclonal Antibody

Trastzumab(Herceptin） HercepTest

Biomarker

Gefitinib Small-Molecule EGFR-TK Inhibitor

Orally bioavailableSelective inhibitor of EGFR-TKCompetitive inhibitor of ATP binding

EGFR Gene Mutation at Tyrosine Kinase Domain in NSCLC Cells

G719C (Exon 18)deE746-A750 (Exon 19)delL747-T751insS (Exon19)delL747-P753insS (Exon19)L858R(Exon21)L861R(Exon21)

(Lynch T., NEJM 350: 2129-2139, May 20,2004)

GefitinibDeletion at Exon 19

15 bp

CT ATC A AGG AA T TA AG A GAA G CA ACA T C T

A A CA T CT CC G AAA G CC AAC A A G



BevacizumabRecombinant Humanized Monoclonal Antibody to VEGF-A

Dose the Presence of the Target Predict Response to the MTAs?

?

抗がん剤の臨床薬理学

The right drugThe right doseTo the right patients

第13回がん臨床試験のCRCセミナーのための臨床 …Tumor shrinkage Tumor...

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