人工呼吸器使用中における鎮痛・鎮静管理

中薗 健一

K. Nakazono, Ph.D.聖マリアンナ医科大学

横浜市西部病院 薬剤部

第4回 JSEPTIC薬剤師セミナー2017.3.25 東京医科大学病院

ERにおけるの患者情報T 170 cm BW 58.0 kg BMI 20.0

【Vital signs】

BP 69/47 mmHg HR 92 bpm BT 37.5 ℃

RR 20 /min SpO2 69 % (O2 10 L/min)

GCS E4, V4, M6

【Medication】

ノルアドレナリン 5 mg/生食 50 mL 5 mL/hr Start

フェンタニル 0.5 mg/生食 50 mL 3 mL/hr Start

ミダゾラム 50 mg/生食 50 mL 3 mL/hr Start

CTRX 2 g q12hr + AZM 500 mg q24hr

オメプラゾール 20 mg x2

ヘパリンCa 5000 IU x2

PAD本日のKey Word

PADって何の略？

1. 末梢動脈障害（Peripheral Arterial Disease）

2. 一次求心性線維脱分極（Primary Afferent Depolarization）

3. 鎮痛・不穏・せん妄（Pain, Agitation, Delirium）

4. パブリック・アクセス除細動（Public Access Defibrillation）

今回のテーマ

FAST-HUG approach

! Feeding 栄養管理

! Analgesia 鎮痛管理

! Sedation 鎮静管理

! Thromboembolic prophylaxis 血栓塞栓予防

! Head of bed elevationヘッドアップ（誤嚥予防）

! Stress Ulcer prophylaxis ストレス潰瘍予防

! Glycemic control 血糖管理

重症患者の合併症を予防するためのケア

Crit Care Med 2005; 33: 1225-1229

鎮静ガイドライン

鎮静に関するパラダイムシフト

『重症患者をいかにうまく眠らせるか』

『重症患者の痛み・不穏・せん妄を

いかにうまく管理するか』

日集中医誌. 2014; 21: 539-79.

用語の定義を確認

! PAIN:痛み" 実質的または潜在的な組織損傷に伴う、あるいはそのような損

傷に関して表現される不快な感覚体験および感情体験

! AGITATION:不穏" 記載なし

! DELIRIUM: せん妄

" 脳機能障害が急性に発現し、これに伴ってベースライン精神状態の変化や変動、注意障害、および思考の混乱または意識レベルの変化がみられる症候群

Crit Care Med. 2013; 41: 263-306.日集中医誌. 2014; 21: 539-79.

Pain（痛み）に関する疫学

“J-PAD Guidelines”

安静時や通常のケアにおいても

患者は日常的に『痛み』を感じている

>50 %

気管内チューブによる“痛み”or “不快感” 80 %

77 %が中等度〜重度Crit Care Med. 2013; 41: 263-306.日集中医誌. 2014; 21: 539-79.

Agitation（不穏）への対応

Crit Care Med. 2013; 41: 263-306.

• 気管チューブの自己抜管• デバイス自己抜去• 大声をあげる

【原因】

痛み 低酸素血症 アルコール離脱

せん妄 低血糖 薬物離脱

低血圧

鎮痛コントロール

鎮静コントロール

対症療法 予防

対症療法

日本での疫学調査

日本医科大学武蔵小杉病院

内科/外科ICU 6床• 鎮静評価：RASS > -3• せん妄評価：ICDSC

せん妄発症率

27.8 %

ICU LOS

せん妄 7.1 day

非せん妄 3.4 day p=0.001

Hospital LOS

せん妄 36.3 day

非せん妄 23.0 day p=0.022

Gen Hosp Psychiatry. 2014; 36: 634-6.

せん妄 = 危険行動

危険行動

活動亢進型せん妄

活動亢進型せん妄 1.6 %

活動低下型せん妄 43.5 %

混合型せん妄 54.9 %

予後不良

J Am Geriatr Soc. 2006; 54: 479-84.J Psychosom Res. 2011; 71: 395-403.

Delirium（せん妄）が予後を変える

BMJ. 2015; 350: h2538.

Death aRR 2.72 (1.75-3.69)

ICU在室日数 RR 1.38 (0.99-1.77)

入院日数 SMD 0.97 (0.61-1.33)

人工呼吸器 SMD 1.70 (0.31-3.27)

せん妄発症６ヶ月後の死亡率

３ヶ月、１２ヶ月後の神経心理学テスト

認知機能、実行機能の低下

せん妄日数１年以内死亡率１８ヶ月後記憶障害、呼称障害１２ヶ月後の日常生活スコアと感覚運動機能の低下

JAMA. 2004; 291: 1753-62.

せん妄により６ヶ月死亡率上昇

aHR 3.2 [1.4-7.7]

No Delirium

Delirium

15 %

34 %

• プロスペクティブコホート研究• 内科ICU，CCU入室患者• 鎮静評価：RASS• せん妄評価：CAM-ICU

せん妄発症患者では

BZ系薬の使用量が多い

せん妄が長期化すれば予後は悪化

Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180: 1092-7.

10+ days

5-9 days

3-4 days

1-2 days

0 days

せん妄期間１日

死亡リスク10 %

痛み、不穏、せん妄の関係

N Engle J Med. 2014; 370: 444-54.

不穏

痛み せん妄

ICU入室時の患者情報【Vital signs】

BP 128/67 mmHg HR 105 bpm BT 37.5 ℃

RR 24 /min SpO2 98 % (FIO2 0.4)

GCS E4, VT, M5 RASS +2 CAM-ICU(-)

【Medication】

ノルアドレナリン 5 mg/生食 50 mL 7 mL/hr

フェンタニル 0.5 mg/生食 50 mL 3 mL/hr

ミダゾラム 50 mg/生食 50 mL 3 mL/hr

# 表情は硬く，やや口元をモゾモゾとしている

# 手は無意識に点滴ルートを掴もうとしている

# 時々人工呼吸器のアラームが鳴る

Q1. 疼痛評価はどのように行いますか？

どのような介入を行いますか？

PAIN（痛み）と鎮痛薬

痛みによる身体への影響

PAIN

高血糖 ストレス NK細胞

カテコラミン↑

細動脈血管収縮

組織灌流不全

組織酸素分圧↓

筋肉衰退脂肪分解異化亢進

創傷治癒↓

創傷感染症↑

細胞障害性T細胞↓好中球貪食↓

日集中医誌. 2014; 21: 539-79.

痛みに対する評価

カテコラミン↑ 血圧↑脈拍↑

日集中医誌. 2014; 21: 539-79.

痛みの評価に使用

痛みを評価するタイミングに使用

痛みを自覚するのは…

# 挿管チューブ挿入時

# 挿管チューブ留置中

# ドレーン挿入時

# ドレーン抜去時

# 創処置時

# ICUにおけるルーチンケア# 骨折などの外傷自体

# 神経障害性疼痛

N Engl J Med. 2014; 370: 444-54.日集中医誌. 2014; 21: 539-79.

痛みの評価に使用するTool

! VAS (Visual Analogue Scale)

! NRS (Numerical Rating Scale)

! BPS (Behavioral pain Scale)

! COPT (Critical-Care Pain Observation Tool)

自己申告可 ⇒ VAS, NRS

自己申告不可 ⇒ BPS, COPT

BPS (Behavioral pain Scale)

指標 説明 スコア

表情 穏やかな 1

一部硬い 2

全く硬い 3

しかめ面 4

上肢 全く動かない 1

一部曲げている 2

指を曲げて完全に曲げている 3

ずっと引っ込めている 4

人工呼吸器との同調性 同調している 1

時に咳嗽，大部分は呼吸器に同調している 2

呼吸器とファイティング 3

呼吸器の調整がきかない 4

痛みの存在 5 > BPS

COPT (Critical-Care Pain Observation Tool)

指標 状態 説明スコア

表情 筋の緊張が全くない リラックスした状態 0

しかめ面・眉が下がる・眼球の固定，まぶたや口渇の筋肉が萎縮する

緊張状態 1

上気の顔の動きと目をぎゅっとするに加え固く閉じる 顔をゆがめている状態 2

身体運動 全く動かない 動きの欠如 0

緩慢かつ慎重な運動・疼痛部位を触ったりさすったりする動作・体動時注意を払う

保護 1

チューブを引っ張る・起き上がろうとする・手足を動かす・ばたつく・指示に従わない・医療スタッフをたたく・ベッドから出ようとする

落ち着かない状態 2

筋緊張 他動運動に対する抵抗がない リラックスした状態 0

他動運動に対する抵抗がある 緊張状態・硬直状態 1

他動運動に対する強い抵抗があり，最後まで行うことができない 極度の緊張状態・硬直状態 2

人工呼吸器の順応性

または

発声

アラームの作動がなく，人工呼吸器と同調した状態 人工呼吸器または運動に許容 0

アラームが自然に止まる 咳き込むが許容している 1

非同調性：人工呼吸の妨げ，頻回にアラームが作動 人工呼吸器に抵抗している 2

普通の調子で話すか，無音 0

ため息・うめき声 1

泣き叫ぶ・すすり泣く 2

痛みの存在 2 > COPT

痛みの評価のGold Standard

痛みの自己申告

“痛みの申告”が行えるような

鎮静管理が必要！

痛みに対する介入基準

# VAS > 3 pts

# NRS > 3 pts

# BPS > 5 pts

# COPT > 2 pts

非薬理学的介入

薬理学的介入

ICUで使用する鎮痛薬の薬理学的比較

フェンタニル モルヒネ ケタミンアセトアミノフェ

ン

効果発現時間 1-2 min 5-10 min 30-40 sec 15 min

消失半減期 2-4 hr 3-4 hr 2-3 hr 2-4 hr

代謝経路 CYP3A4/5 グルクロン酸抱合 N脱メチル化グルクロン酸抱合

/スルフォン化

活性代謝物 なし M-6G ノルケタミン なし

投与量0.7-10

mcg/kg/hr2-30mg/hr

0.05-0.4mg/kg/hr

325-1,000 mgq4-6hr

副作用などモルヒネより降圧作用少ない

肝不全で蓄積

ヒスタミン遊離作用幻覚心理的障害降圧作用少ない

肝不全> 1,500mg/dayは慎重に

挿管中のPain Controlはオピオイドが第１選択薬

日集中医誌. 2014; 21: 539-79.

オピオイド +αの効果

# オピオイド総投与量減少

# オピオイド関連有害事象の頻度、程度の減少

追加薬剤

アセトアミノフェン 術後・処置前投与

NSAIDs 処置前投与

局所麻酔薬（PCA) 術後患者

ガバペンチン 神経障害性疼痛（GBS）

メペリジン/ペチジン 代謝物に神経毒性あり

静注用ケタミン 創傷処置、血圧低下患者

フェンタニル長期使用の注意

消失半減期：2-4時間

Context-Sensitive Half-Time持続静注後、薬剤を中止した後に

血中濃度が50%になる時間

6hr div: 200 min

12hr div: 300 min

日集中医誌. 2014; 21: 539-79.

フェンタニルによる副作用

呼吸抑制

離脱症状

消化器症状

呼吸数低下

一回換気量増加

用量依存性

腸管蠕動運動低下

発汗，立毛，散瞳，鼻漏，嘔吐，下痢

頻脈，高血圧，頻呼吸

不穏状態，易刺激性，筋肉痛

疼痛感受性上昇，不安

Crit Care Med. 2006; 34: 2541-6.Crit Care Med. 2013; 41: 263-306.

循環動態 血圧低下

特に有効循環血液量低下患者

漸減中止

ICU入室時の患者情報【Vital signs】

BP 128/67 mmHg HR 105 bpm BT 37.5 ℃

RR 24 /min SpO2 98 % (FIO2 0.4)

GCS E4, VT, M5 RASS +2 CAM-ICU(-)

【Medication】

ノルアドレナリン 5 mg/生食 50 mL 7 mL/hr

フェンタニル 0.5 mg/生食 50 mL 5 mL/hr

ミダゾラム 50 mg/生食 50 mL 3 mL/hr

" BPS 7pts" フェンタニル増量

ICU入室後の患者情報【Vital signs】

BP 120/62 mmHg HR 84 bpm BT 37.8 ℃RR 16 /min SpO2 99 % (FIO2 0.4)GCS E3, VT, M5 RASS +1 CAM-ICU(-)

【Medication】ノルアドレナリン 5 mg/生食 50 mL 7 mL/hr

フェンタニル 0.5 mg/生食 50 mL 5 mL/hr

ミダゾラム 50 mg/生食 50 mL 3 mL/hr【所見】

In/Out balance: 730mL/ 20mL/ 6hr

# 表情は穏やか，ややそわそわしている

# 人工呼吸器と同調している

# 翌日の挿管チューブ抜去予定なし

Q2. 鎮静評価はどのように行いますか？

鎮静薬の変更はどうしますか？

AGITATION（不穏）と鎮静薬

鎮静に対する評価

日集中医誌. 2014; 21: 539-79.

Richmond Agitation-Sedation Scale（RASS）

Sedation-Agitation Scale（SAS）

Richmond Agitation-Sedation scale（RASS）

ステップ1

ステップ2

30秒間患者観察（0～+4）①大声で名前を呼ぶか、開眼するように言う②10秒以上アイ・コンタクトが出来なければ繰り返す③動きが見られなければ、肩を揺するか、鎖骨を摩擦する

スコア 用語 説明

+4+3+2+10-1-2-3-4

好戦的

非常に興奮

興奮

落ち着きない

意識清明・落ち着いている

傾眠状態

軽い鎮静

中等度鎮静

深い鎮静

-5 昏睡

スタッフに対する差し迫った危険

チューブ類またはカテーテル類の自己抜去

頻繁な非意図的な運動、人工呼吸器ファイティング

不安で絶えずそわそわしている

呼びかけに10秒以上の開眼・アイコンタクトで応答

呼びかけに10秒未満のアイコンタクトで応答

開眼に開眼で応答するが、アイコンタクトなし

身体刺激で動きまたは開眼

無反応

呼びかけ刺激

身体刺激

目標鎮静深度

目標鎮静深度

Sedation-Agitation scale（SAS）

スコア 状態 説明

7

6

5

4

3

2

1

危険なほど興奮

非常に興奮

興奮

平常で協力的

鎮静状態

過度に鎮静

覚醒不能

気管チューブやカテーテルを引っ張るベッド柵を越える医療者に暴力的ベッドの端から端まで頃転げ回る

頻回の注意にもかかわらず静まらない身体抑制が必要気管チューブを噛む

不安または軽度興奮起き上がろうとするが注意すれば落ち着く

平静で覚醒しており，また容易に覚醒し，指示に従う

自然覚醒は困難声がけや軽い揺さぶりで覚醒するが，放置すれば再び寝る簡単な指示に従う

意思疎通はなく，指示に従わない自発的動きが認められることがある目覚めていないが移動してもよい

強い刺激にわずかに反応する，もしくは反応がない意思疎通はなく，指示に従わない

鎮静薬の比較

薬剤名 ミダゾラム プロポフォール デクスメデトミジン

発現時間 2-5 min 1-2 min 5-10 min

活性代謝物α1-hydroxymidazoram（親化合物の80%の活性） なし なし

初回投与量 0.01-0.06 mg/kg 0.3 mg/kg/hr 推奨なし

維持用量 0.02-0.18 mg/kg/hr 0.3-3 mg/kg/hr 0.2-0.7 mcg/kg/hr

肝機能障害時 肝硬変では50%減量 調節必要なし 投与速度の減速

腎機能障害時 Ccr<10 mL/minでは50%減量 調節必要なし 投与速度の減速

副作用呼吸抑制低血圧

注射時疼痛，低血圧，呼吸抑制，高TG血症，膵炎，アレルギー反応，PRIS

徐脈，低血圧気道反射消失

Crit Care Med. 2013; 41: 263-306.日集中医誌. 2014; 21: 539-79.

卵アレルギー

大豆アレルギー

ABCDで考える鎮静薬の選択

ミダゾラム プロポフォール デクスメデトミジン

Airway 気道反射↓ 気道反射↓ 気道反射→

Breathing 呼吸↓ 呼吸↓ 呼吸→

Circulation バイタル↓ 血圧↓↓ 血圧↓↓脈拍↓↓

Disability鎮静↓↓鎮痛→

鎮静↓↓鎮痛→

鎮静↓鎮痛↓

鎮静薬はせん妄リスクを考えて選択

JAMA. 2009; 301: 489-99.

多施設二重盲験ランダム化比較試験

挿管＋人工呼吸器管理96時間以内

鎮静深度：RASS -2 to +1

Midazolam

Dexmedetomidine

抜管までの時間

Midazolam

Dexmedetomidine

LOS ICU

目標鎮静深度維持期間：DEX 77.3 % vs MDZ 75.1 % p=0.18

30日死亡率：DEX 22.5 % vs MDZ 25.4 % p = 0.60

せん妄発現率：DEX 54 % vs MDZ 76.6 % p < 0.01

SEDCOM Study

APACHE II 15-19

死亡率 25 %

鎮静薬はせん妄リスクを考えて選択

JAMA. 2012; 307: 1151-60.

MIDEX & PRODEX Study

SOFA 0-7

死亡率 20.6 %

ICU入室72時間以内，鎮静48時間以内

鎮静深度：RASS -3 to 0

PRODEX Study

MIDEX Study人工呼吸器使用期間 LOS ICU

LOS ICU人工呼吸器使用期間

目標鎮静深度維持期間

MEDEX

DEX 60.7 % vs MDZ 56.6 %

PRODEX

DEX 64.6 % vs Prop 64.7 %

45日死亡率

MEDEXDEX 27.3 % vs MDZ 21.1 %

PRODEXDEX 17.1 % vs Prop 19.4 %

MIDEX Study PRODEX Study

アルコール離脱症候群(AWS)リスクがあれば

悪心・嘔吐 触覚障害

振戦・震え 聴覚障害

発作性発汗 視覚障害

不安 頭痛・頭部圧迫感

不穏 見当識・感覚鈍麻

アルコール離脱症状（CIWA-Ar）

Crit Care Med. 2013; 41: 263-306.Pharmacotherapy. 2016; 36: 433-42.

Ann Pharmacother. 2016; 50: 389-401.Clin Toxicol. 1976; 9: 427-34.

ベンゾジアゼピン系薬剤が第一選択薬（PAD Guidelines 2013）

BZ系不応性/難治性AWSはプロポフォールへ# ハロペリドールによる離脱痙攣のリスク上昇に注意！

# 予防：ジアゼパム，ロラゼパム

# 塩酸チアミン投与も忘れない！

脳神経外科領域における鎮静薬選択

Crit Care Resusc. 2007; 9: 166-71

頭部外傷（GCS < 9 pts）＋人工呼吸器管理

鎮痛：モルヒネ or フェンタニル

二重盲験比較試験

鎮静薬

• Midazolam 0.1-0.3 mg/kg/hr• Propofol 1.5-5.0 mg/kg/hr

脳灌流圧(CPP)

平均動脈圧(MAP)

頭蓋内圧(ICP)

＝ ー

脳灌流圧目標値：50-70 mmHg

頭蓋内圧 >15-25 mmHgは治療対象

てんかん患者での鎮静薬選択

てんかん治療ガイドライン 2010.74.https://www.neurology-jp.org/guidelinem/epgl/sinkei_epgl_2010_09.pdf

ミダゾラム0.05-0.4 mg/kg/hr

プロポフォール2-5 mg/kg/hr

デクスメデトミジン

# DEX誘発性てんかん性発作（新生児）# 難治性てんかん患者のてんかん波延長

# α2-agonistでてんかん波増加（動物実験）# DEX投与でてんかん波増加（動物実験）

てんかん患者への安全性は不明確

Brain Dev. 2013; 35: 360-2.Anesthesiology. 2007; 19: 195-9.

Clin Neurophysiol. 2005; 116: 905-12.Anesthesiology. 2002; 97: 693-700.

ミダゾラム長期投与による注意事項

急激な中止による離脱症状Severity of Symptoms Signs/Symptoms

Minimal 不安，不快，疲労

Mild 不穏，震え，発汗，錯覚，頭痛，悪心，睡眠障害，ミオクローヌス，こむら返り

Moderate 浮動性めまい

Severe せん妄，痙攣

Am Surg. 2010; 66: 367-40.Crit Care Med. 1998; 26: 676-84.

外科・外傷ICU離脱症状 9/28 (32.1 %)

10 20 30 40平均投与期間(day)

離脱(-)

離脱(+)

19.6 days

38.2 days

10 20 30 40平均投与量(mg/day)

11.1 mg/day

37.8 mg/day

腎機能低下患者での注意点

●ミダゾラム■活性代謝物（α1-hydroxymidazoram）□活性代謝物抱合体

Lancet. 1995; 346: 145-47.Pharmacothrapy. 2007; 27: 389-98.

Ccr <10 mL/minの患者（n=5）

ミダゾラム

α1-hydroxymidazoram

クリアランス 33 %減少

クリアランス99 %減少

作用遷延その他の理由

• 加齢• 末梢組織への蓄積• 脂肪組織への蓄積• 肝血流量低下によるクリアランス低下

Propofol Infusion Syndrome

頻度 1.1 %Risk Factors

高用量 > 5mg/kg/hr

治療期間 > 48 hr

併用療法 昇圧薬

【定義】

プロポフォール投与後に生じる心機能障害を伴う代謝性アシドーシスで、横紋筋融解症、高トリグリセリド血症、腎不全などのいずれか１つを伴うもの

死亡率 18-30 %

Crit Care. 2015; 19: 398.

【Other Risk Factors】・重症頭部外傷 ・気道感染 ・若年者

・糖質コルチコイド血中濃度上昇

・炭水化物摂取量の減少 ・脂質摂取過多 ・重症患者

Propofol Infusion Syndromeの報告は増加傾向？

SCCM Guidelines 2002

Crit Care Med. 2009; 37: 3031-9.Crit Care. 2015; 19: 398. Additional file 2: Figure S1.

Lorazepam is an independent risk factor for transitioning to delirium in intensive care unit patients. Anesthesiology. 2006; 104: 21-6.

Characteristics associated with deliriumin older patients in a medical intensive care unit. Arch Intern Med. 2007; 167: 1629-34.

Pathoetiological model of delirium: a comprehensive understanding of the neurobiology of delirium and an evidence-based approach to prevention and treatment. Crit Care Clin. 2008; 24: 789-856.

Propofol

BZs

Midazolam

Dexmedetomidine

プロポフォール投与日数

累積新規

PRIS発症率

Propofol Infusion Syndromeの発症率は日数と投与量

プロポフォール投与初日からPRISは発症！

Crit Care. 2009; 13: R169.

Anaesthesia. 2007; 62: 690-701.

1 mg/kg/hr(> 5 mg/kg/hr)

OR: 1.93(1.12-3.32)

Propofol Infusion Syndromeの発症機序

# ミトコンドリアにおける電子伝達系抑制による酸素利用障害

# 脂肪酸β酸化抑制に伴う脂肪酸利用障害に引き続くエネルギー産生障害

Intensive Care Med. 2003; 29: 1417-25.

Anaesthesia. 2007; 62: 690-701.

多臓器不全

筋障害 心筋障害多発性神経障害

グルココルチコイドプロポフォール

カテコラミン筋原繊維変性

ミトコンドリアでの抑制系

脂肪酸↑不整脈蛋白分解 心不全

横紋筋融解症急性腎障害

代謝性アシドーシス

筋障害

Propofol Infusion Syndromeのモニタリングパラメータ

項目 参考値 項目 参考値

横紋筋融解症 CPK ≥ 10,000 IU/L 高トリグリセリド血症 TG ≥ 400 mg/dL

低血圧sBP ≤ 90 mmHg

昇圧剤開始低酸素血症 PaO2 ≤ 60 mmHg

肝酵素値上昇AST, ALT≥ 3×基準値上限

高体温 BT ≥ 38.3℃

代謝性アシドーシスpH ≤ 7.30HCO3

- ≤ 18 mg/dL徐脈 HR ≤ 50 bpm

腎機能障害 無尿、乏尿 ΔScr ≥ 1 mg/dL 高K血症 ≥ 6 mg/dL

Crit Care Med. 2010; 38(Suppl.): S231-43.

Crit Care. 2009; 13: R169.

プロポフォール長期投与の安全性

高アミラーゼ血症，急性膵炎

脂肪乳剤によるカロリー過多

高アミラーゼ血症

Propofol 16/30 (53.3 %)

No-Propofol 2/14 (14.3 %)

OR 6.86 [1.30-36.06]

経静脈栄養，経腸栄養に差はあるが…

Anaesth Intensive Care. 2007; 35: 920-23.

中断による離脱症状

1.1 kcal/mL 高トリグリセリド血症

Intensive Care Med. 2005; 31: 380-7.

プロポフォール（28%）はミダゾラム（35 %）よりも

発現頻度は少ないが、注意は必要

デクスメデトミジンの薬学的特徴

呼吸・循環への影響

健常成人男性への試験

• 換気量は高用量で低下• BPは高用量で上昇• HRは用量依存的に低下• COは用量依存的に低下

高用量：> 1.0 mcg/kg

Anesthesiology. 1992; 77: 1125-33.Anesthesiology. 1992; 77: 1134-42.

DEX

デクスメデトミジンの薬学的特徴

薬物動態学的特徴

Drugs. 2015; 75: 1119-30.

PK Parametor Dexmedetomidine

全身クリアランス（CL） 43 L/hr

分布容積（Vd） 93 L

蛋白結合率 94 %

未変化体尿中排泄率（Ae） < 1 %

" 全身クリアランスは肝血流量に依存

" 脂溶性が高い

" アルブミン低下による遊離型濃度上昇

" 主な消失経路は肝臓による代謝

" 代謝酵素による相互作用なし

デクスメデトミジン長期投与の安全性

長期投与による有害事象

中断による離脱症状

ミダゾラム：8.2 %

デクスメデトミジン：4.9 %

SEDCOM Study MIDEX Study PRODEX Study

• 低血圧：> ミダゾラム，= プロポフォール• 徐脈：> ミダゾラム，= プロポフォール• 頻脈：< プロポフォール• 末梢浮腫：< プロポフォール

SEDCOM Study

JAMA. 2009; 301: 489-99.JAMA. 2012; 307: 1151-60.

ICU入室後の患者情報【Vital signs】

BP 120/62 mmHg HR 84 bpm BT 37.8 ℃RR 16 /min SpO2 99 % (FIO2 0.4)GCS E3, VT, M5 RASS +1 CAM-ICU(-)

【Medication】ノルアドレナリン 5 mg/生食 50 mL 7 mL/hr

フェンタニル 0.5 mg/生食 50 mL 5 mL/hr

ミダゾラム 50 mg/生食 50 mL 5 mL/hr

【所見】

In/Out balance: 730mL/ 20mL/ 6hr

" RASS +1，CAM-ICU陰性" ミダゾラム増量で経過観察

" AKIにてNAD漸減時にプロポフォールへ

ICU入室翌日の患者情報【Vital signs】

BP 118/65 mmHg HR 73 bpm BT 37.2 ℃RR 16 /min SpO2 99 % (FIO2 0.3)GCS E3, VT, M4 RASS -2 CAM-ICU(+)

【Medication】ノルアドレナリン 5 mg/生食 50 mL 3 mL/hr

フェンタニル 0.5 mg/生食 50 mL 5 mL/hr

ミダゾラム 50 mg/生食 50 mL 5 mL/hr【所見】

In/Out balance: 1820mL/ 80mL/ 12hr

血糖値(前日)： / /182/220

# 呼びかけに開眼

# 看護記録にCAM-ICU陽性と記載# 翌日挿管チューブ抜管予定

Q3. せん妄に対する薬物治療は

どの薬剤を選択しますか？

また，その他変更する薬剤は？

DELIRIUM（せん妄）と抗精神病薬

せん妄の発症因子と薬剤

Crit Care. 2009; 13: R77.

年齢アルコール性別一人暮らし喫煙

心疾患認知機能低下肺疾患

緊急入院転院搬送個室管理

時計なし自然光なし訪問者なしオープンフロア身体抑制

入院期間発熱死亡率高値内科疾患チューブ・カテーテル

抗精神病薬鎮静TISS 28非日常の食事

多変量解析にて有意にRisk factorsとなりうる因子

分類 薬剤

抗パーキンソン病薬 レボドパ製剤，ドパミンアゴニスト，抗コリン薬など

H2受容体拮抗薬 シメチジン，ファモチジンなど

抗アレルギー薬 ジフェンヒドラミンなど

副腎皮質ステロイド プレドニゾロン，ベタメタゾンなど

抗ウィルス薬 アシクロビル，バラシクロビル，インターフェロンなど

循環器系薬剤 ジギタリス製剤，β遮断薬，リドカイン，ジソピラミドなど

抗てんかん薬 フェノバルビタール，フェニトインなど

向精神薬 三環系抗うつ薬，抗不安薬，睡眠薬，炭酸リチウムなど

その他 テオフィリン，NSAIDs，オピオイド，抗がん剤など

せん妄を来しうる薬剤

月刊薬事. 2016; 58(16): 3439-44.

せん妄のリスクファクター

Hospirtalist. 2014; 2(2): 558-70.

リスク因子（対処不可） リスク因子（対処可能）

高齢（特に80歳以上） 脱水

重症疾患（特にがん） 発熱または低体温

認知症 高窒素血症

物質乱用 低アルブミン血症

視覚障害 ナトリウム値の異常

聴覚障害 薬物多剤併用

眼鏡・補聴器の利用

せん妄のスクリーニングツール

日集中医誌. 2014; 21: 539-79.

Confusion Assessment Method for ICU（CAM-ICU）

Intensive Care Delirium Screening Checklist（ICDSC）

• RASSはさらに「せん妄評価」に利用できる

• RASSが-3～+4の場合にせん妄評価を行う

Confusion Assessment Method for the ICU（CAM-ICU）

1. 急性発症または変動性の経過

2. 注意力の欠如

3. 無秩序な思考

4. 意識レベルの変化

せん妄評価：1 + 2 + 3 or 4

せん妄の評価

基準線からの精神状態の急性変化？

または患者の精神状態が過去24時間で変動したか？

1. 急性発症または変動性の経過

YESNO

せん妄

なし

2. 注意力欠如へ

せん妄の評価

患者さんに「10個の数字を読みますので『1』と言ったときに、私の手を握って下さい」と伝え、次の10個の数字を3秒間隔で読む

「4 1 6 7 4 2 1 2 1 5」

2. 注意力欠如

エラー3回以上

エラー3回未満

せん妄

なし

3. 無秩序な思考または4. 意識レベルの変化へ

『1』の時に握らなかった回数＋

『1』以外の時に握った回数

せん妄の評価

2本の指を上げて見せ、同じことをさせるもう片方で同じことをさせる

3. 無秩序な思考

エラー2問以上

エラー2問未満

せん妄

なし

1. 石は水に浮くか？

2. 魚は海にいるか？

3. 1グラムは2グラムより重いか？

4. 釘を打つのにハンマーを使うか？

せん妄あり

せん妄の評価

実際のRASS評価

4. 意識レベルの変化

RASS 0以外

せん妄

あり

CAM-ICUによる評価のまとめ

評価 RASS CAM-ICU

不穏（Agitation）

+1 〜 +4 陰性

活動亢進型せん妄（Hyperactive delirium）

+1 〜 +4陽性

活動低下型せん妄（Hypoactive delirium）

0 〜 -3 陽性

昏睡（Coma）

-4 or -5 評価不可

• 明らかな兆候がある＝１ポイント• アセスメント不能，あるいは徴候がない＝０ポイント

Intensive Care Delirium Screening Checklist（ICDSC）

1. 意識レベルの変化

2. 注意力欠如

3. 失見当識

4. 幻覚，妄想，精神異常

5. 精神運動的な興奮あるいは遅滞

6. 不適切な会話あるいは情緒

7. 睡眠/覚醒サイクルの障害

8. 症状の変動

せん妄予防目的の薬物投与

ハロペリドール

デクスメデトミジン

日集中医誌. 2014; 21: 539-79.

ICU患者のせん妄発症を予防するとは言えない

非定型抗精神病薬

非定型抗精神病薬の予防投与は行わない

わが国で承認された投与量でデクスメデトミジンをICU患者のせん妄予防目的に使用すべきかについては不明である

0.925 [0.673-1.170] mcg/kg/hr

SEDCOM Study

PRODEX trial

0.83±0.37 mcg/kg/hr

ハロペリドール投与時の注意点

悪性症候群

錐体外路症状

QT延長，Torsade de pointesRisk Factors

Dosage > 35 mg/day QTc > 500 msec

Am J Cardiol. 1998; 81: 238-40.

0.01-0.09 %

異常高体温，筋硬縮，精神状態変化，自律神経失調PMDA. 重篤副作用疾患別対応マニュアル-悪性症候群-.平成20年4月

アカシジア RR 3.66 [2.24-5.97]

ジストニア RR 11.49 [3.23, 40.85]

パーキンソニズム RR 5.48 [2.68, 11.22]Cochrane Database syst Rev. 2006; (4): CD003082.

K > 4 mEq/L，Mg > 2 mEq/L維持！

各種抗精神病薬のQTc延長とTorsade de Pointesのリスク

薬剤QTcProlongation

Torsade depointes

High Risk チオリダジン +++ +++

Moderate Risk ハロペリドール（静注） +++ +++

フルフェナジン ++ -

ハロペリドール（経口/筋注） ++ ++

リスペリドン + +

Low Risk オランザピン + +

クエチアピン + +

Minimal Risk アリピプラゾール - -

Psychosomatics. 2013; 54: 1-13.

非定型抗精神病薬へ変更

せん妄に対する抗精神病薬の効果

ハロペリドール リスペリドン オランザピン クエチアピン

平均投与量 4.6 mg/day 1.4 mg/day 4.6 mg/day 73 mg/day

投与範囲0.25-10

mg/day0.5-3.0mg/day

1.25-20mg/day

25-300mg/day

抗せん妄効果 74 % 78 % 73 % 84 %

錐体外路症状 22 % 3 % 4 % 4 %

Am J Geriatr Psychiatry. 2013; 21: 1223-38.

抗精神病薬による耐糖能異常に注意！

BMJ. 2002; 325: 243-7.

定型抗精神病薬 aOR 5.8 [2.0-16.7]

オランザピン aOR 2.2 [0.9-5.2]

リスペリドン aOR 1.6 [0.2-17.1]

! イングランド，ウェールズ

! 350万人，400施設が参加するデータベース! 統合失調症患者

! 1987 June – 2000 Sep.

抗精神病薬による耐糖能異常発症メカニズム

Psychopharmacology. 2013; 226: 1-12.

体重増加

ヒスタミン受容体

H1 -R

ムスカリン受容体

M3 -R

オランザピンクロザピン

インスリン分泌抑制

膵臓β細胞

せん妄に対する今後の展望

ラメルテオン（ロゼレム®）メラトニン受容体アゴニスト

クロニジン（カタプレス®）選択的α2受容体アゴニスト

重症患者のせん妄に対する

予防効果、治療効果があるのか？

Syst Rev. 2015; 4: 154.

Syst Rev. 2016; 5: 199.

重症患者の鎮静に対する効果は？

ICU入室翌日の患者情報【Vital signs】

BP 118/65 mmHg HR 73 bpm BT 37.2 ℃RR 16 /min SpO2 99 % (FIO2 0.3)GCS E3, VT, M4 RASS -2 CAM-ICU(+)

【Medication】ノルアドレナリン 5 mg/生食 50 mL 3 mL/hr

フェンタニル 0.5 mg/生食 50 mL 5 mL/hr

ミダゾラム 50 mg/生食 50 mL 5 mL/hr【所見】

In/Out balance: 1820mL/ 80mL/ 12hr

血糖値(前日)： / /182/220

" リスペリドン1mg追加" 日中ミダゾラム中断

" ミダゾラムからプレセデックスへ変更

PADプロトコルによる患者管理

Analgesia First Sedation

Analgesia First !

鎮痛ファースト！

ABCDEF Bundleの実践A鎮静覚醒トライアル（SATs）

B呼吸器離脱トライアル（SBTs）

C鎮痛薬と鎮静薬の選択

Dせん妄評価とモニタリング

E早期離床

F家族の受け入れとフォローアップの照会

PADプロトコルによる患者管理

Crit Care Med. 2017; 45: 171-8.

カリフォルニア州の７市中病院ICU人工呼吸器利用率 23.7 %

院内死亡率 9.7 %

院内生存率

非せん妄/意識障害日数

Lancet. 2008; 371: 126-34.

抜管成功率 ICU退室率 退院率

１年生存率

SAT plus SBTUsual care plus SBT

合併症自己抜管率：10 % vs 4 %

鎮静薬を最小限にすることで予後は改善する

Lancet. 2010; 375: 475-80.

No sedation

Sedation

No sedation

Sedation

LOS ICU LOS Hospital

死亡率

ICU 12 (22 %) 22 (38 %) p=0.06

Hospital 20 (36 %) 27 (47 %) p=0.27

薬剤師主導によるプロトコル

Crit Care Med. 2008; 36: 427-33.

単施設前後比較試験

内科ICU鎮静評価：SASせん妄評価：CAM-ICU

鎮静薬の減量傾向

挿管気管，LOS ICU,

LOS Hospitalの短縮 検査値モニタリング（6 %）

外来処方抗精神病薬追加（4 %）

持続鎮静薬中止（20 %）

持続鎮静薬追加（32 %）

静注鎮静薬追加（11 %）

投与速度減少（18 %）

必要薬剤追加（9 %）

本日のまとめ

! 患者の全身状態・既往歴，薬物の特徴を踏まえて，鎮痛薬，鎮静薬の選択を行う

! 鎮痛，鎮静，せん妄のそれぞれの評価から，投与量変更，薬剤変更を提案する

! Analgesia First !