Bronş Düz Kası Farmakolojisi

Ongun OnaranAnkara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Farmakoloji Ab.D

2-reseptör agonistleri

• PDE inhibitörleri

• Antikolinerjikler

• Lökotrien antagonistleri

• Kortikosteroidler

• Kromoglikat benzerleri

• Deneysel ilaç gurupları

Bronş düz kası işlevlerini etkileyen ilaç gurupları

• Tonus kontrolü

• Sekresyon kontrolü

• Afferent stimulusların kontrolü

• İnflamasyonun kontrolü

Bronş düz kası işlevleri ile ilgili hedefler

• G proteinlerine kenetli reseptörler ve onların efektör sistemleri

• Nörotransmitter, Nöromodülatör ve İnflamasyon medyatörleri

Bronş düz kasında Farmakolojik hedefler

Hedef Etken EtkiLigandLigandla çalışanla çalışan i iyyon on kanallarıkanalları 5-HT3 reseptör 5-HT, fenilbiguanid P2X reseptör ATP

Nikotinik reseptör Nikotin, asetilkolin VR1 Kapsaisin, reziniferatoksin, asitler

GPCRHistamin H1 Histamin Bradikinin B2 Bradikinin Adenozin A1 Adenozin Prostanoid PGE 2 , PGD 2 , PGF , TXA 2 , PGI 2 Opioid Endorfinler, DAMGO Cys-LT1 Sisteinil leukotrienler NK1, NK2 P maddesi, neurokinin A

Voltajla çalışan iyon kanallarıSodyum Tetrodotoksin

Lidokaine Veratridin Amilorid

Potasyum 4-Aminopiridin -Dendrotoksin NS1619 Iberiotoksin

• Adenilat siklaz (AS)

• Fosfolipaz C (PLC)

• Çeşitli iyon kanalları

• İyon değiştiriciler

• Diğer enzimler (PLA2, PLD, vb.)

G proteinlerine kenetli efektörler

G proteinleri

Gs AS cAMP

iyon kanalları -

Gi AS cAMP

iyon kanalları -

Gq PLC Ca

Go AS cAMP

iyon kanalları -

R

AS

G

GGDP

R

AS

G

G

GDP

Agonist

GTP

AS

G

GTP ATP cAMP

PDEAMP

cAMP

PKA

Protein fosforilasyonu

MLC-fosfataz düz kas gevşemesi

İyon kanalları düz kas gevşemesi

Hücre içi Ca azalması

Sekresyon azalması

MAPK Hücrenin bölünme ve büyüme

özelliklerinde değişiklik

CREBP

Çeşitli genlerin ifadelerinde değişiklik

ER

DAG IP3

CaIP

R

PLC

PIP2

PKC

Protein Fosf.

Ca CAM

Gq

Bronş düz kasında G proteinlerine kenetli reseptörler

Adrenerjik 1(a,b,d) 2(a,b,c) (1,2,3)

Histamin H1 H2 H3

Asetilkolin M1 M2 M3 M4 M5

PGs – LTs Tüm reseptörleriNKA NK1 NK2 NK3

SP SP1 SP2

VIP VP1 VP2

Bradikinin B1 B2 B3

Bronş düz kasında G proteinlerine kenetli reseptörler

Adrenerjik (1,2,3) Gs

Histamin H1 GqAsetilkolin M3 GqPGs – LTs reseptörlerin çoğu GqNKA NK2 GqSPVIP VP1 VP2 GsBradikinin

GS’e kenetli önemli broşiyal reseptörler

2-AR

VIP

-AR agonistleri

Etki süresi (saat) Seçicilik

Isoproterenol 0.5 – 2 0

Metaproterenol 3 – 4 0

Isoetharine 0.5 – 2 +

Terbutaline 4 – 6 + + +

Albuterol 4 – 6 + + +

Bitolterol 6 – 8 + + + +

Salmeterol 8 – 12 + + + +

2-AR agonistlerinin kronik uygulamasıyla ortaya çıkan sorunlar

• Reseptör Duyarsızlaşması ve taşiflaksi

• H1, NK2 gibi reseptörlerin ifadesinde artış ( yalnız 2-agonistlerine özgü değil )

• Bronş düzkasında duyarlılık artışı

ICI

118,

551

Tim

olol

Sot

alol

Boş

Pro

pra

nolo

l

ICI

8940

6

Pro

net

halo

l

Cya

nopi

ndol

ol

Pin

dol

ol

Alp

reno

lol

Dob

utam

ine

Ter

buta

lin

Adr

ena

lin

Cle

nbut

erol

Cim

ater

ol

İso

prot

erno

l

Pro

cate

rol

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0

1

2

3

4

5

6

7

8

pER

K /

tE

RK

cA

MP

(p

mol

/ d

ak

/ M

TT

)

0

1

0 1

%90 Konflüent

-0.6

1

-0.6 1

PropranololSotalolTimololICI-118551

ProcaterolClenbuterolCimaterolTerbutalin

AdrenalinIsoproterenolDobutaminPronethalol

ICI-89406PindololCyanopindololAlprenolol

Süspansiyon

Reseptör duyarsızlaşması

R

BARKP

+ATPADP

P

Arestin

Klatrin

P Arestin

sekestrasyon

Çevrim,Lizozom

2-AR polimorfizmleri

Liggett SB Am J Respir Crit Care Med 1997;156:S156–S162.

L

H

Y G

L

Q

R

V

T

2-AR polimorfizmlerinin Türkiye’deki dağılımı

Aynacıoğlu AS et al. Br J Clin Pharmacol 1999;48:761–764.

Pozisyon Genotip Sıklık %

16Arg-Arg 15Arg-Gly 50Gly-Gly 35

27Gln-Gln 47Gln-Glu 42Glu-Glu 11

164Thr-Thr 99Thr-Ile 1Ile-Ile 0

Pozisyon Allele Sıklık %

16Arg 40.4Gly 59.6

27Gln 68.3Glu 31.7

164Thr 99.5Ile 0.5

16

27

164

Duyarsızlaşmaya yatkın 2-AR polimorfizmi: Arg-16-Gly

Hücre Dışı

Hücre İçi

Alburetol (salbutamol)’un beklenmedik bir özelliği:

Muskarinik reseptör agonizması

Mol Pharmacol, 1997

PDE’inhibitörleri

Teofilin ve benzerleri

0

5

10

15

20

25

0 5 10 15 20 25 30 35

Saat

İlaç

Der

işim

i (g

/ml)

0

5

10

15

20

25

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

İlaç

Der

işim

i (g

/ml)

0

5

10

15

20

25

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Saat

İlaç

Der

işim

i (

g/m

l)

0

5

10

15

20

25

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Saat

İlaç

Der

işim

i (

g/m

l)

• Aferent stimulusların kontrolüDolaylı olarak bronş düz kası tonusunu belirler

Bronş düz kasında Farmakolojik hedefler

• G proteinlerine kenetli reseptörler ve onların efektör sistemleri

Stimulusun kaynağı ne olursa olsun bronş düz kas işlevlerinin bilinen en önemli belirleyicileridir

Bronş düz kasında Farmakolojik hedefler