BIOSSIMILARES GÊMEOS UNI OU BIVITELINOS??...ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS –RTXM83 1) LABORATÓRIOS - CMC...
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BIOSSIMILARES GÊMEOS UNI OU BIVITELINOS??
DANIELLE LEÃO HEMATOLOGISTA /PESQUISADORA CLÍNICA/ PRECEPTORA DE RESIDÊNCIA
HOSPITAL DAS CLÍNICAS – UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
DECLARAÇÃO DE CONFLITOS- DANIELLE LEÃO
Hospital das Clínicas /UFG
Honorários para esta palestra Libbs
Empregador EBSERH HC-UFG, Secretaria Mun. Saúde de Goiânia
Investimento em ações Não
Patrocínio de PesquisaClínica
Novartis, Pfizer, GSK, Janssen, Millenium Takeda, Celltrion,
Boehringer, Libbs, ABBVIE, Daichii Sankyo, BMS, Sanofi
Patentes & Royalties Nenhum
PalestranteJanssen, Novartis, Takeda, AMGEN, Roche, Libbs, BMS, Celgene
Membro de Advisory BoardJanssen, Novartis, AMGEM, Roche, BMS, ABBVIE, Libbs, Celgene
Outros Nenhum
De acordo com a norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC 96/2008 da Agência de Vigilância Sanitária declaro que desempenhei as seguintes funções no último ano:
Os meus pré-requisitos para participar destas atividades são a autonomia do pensamento científico, a independência de opiniões e a liberdade de expressão
VISÃO GERAL
• DEFINIÇÃO DE BIOSSIMILARIDADE
• BIOSSIMILARES NO MUNDO
• PROCESSOS DE APROVAÇÃO
• EXIGÊNCIAS REGULATÓRIAS
• ESTUDO CLÍNICO
• INTERCAMBIALIDADE/EXTRAPOLAÇÃO
• FARMACOVIGILÂNCIA
http://www.joyfulabode.com/fertility-superstitions-and-double-egg-yolks/
O QUE SÃO BIOSSIMILARES?
• - Biossimilar é um produto bioterapêutico que é similar em termos de qualidade, segurança e eficácia em relação a um produto bioterapêuticoreferência já registrado”.
Niazi, SK (Univ. Illinois)
BIOSSIMILARES??
https://www.youtube.com/watch?v=alNI45hzzmY
BIOLÓGICOS, BIOSSIMILARES... VAMOS TENTAR ENTENDER!
http://www.samorzady.org/post.html#c182OTEyOQ==
https://www.youtube.com/watch?v=np0bCLDj3Vw
PRODUTOS BIOLÓGICOS:
• VACINAS
• FILGRASTIMA
• ERITROPOETINA
• INSULINA
• TOXINA BOTULÍNICA
• ANTICORPOS MONOCLONAIS
• .....
Image: Science Photo Library RF)
Pickup, JC & Phil, DN Engl J Med 2012;366:1616-24
MOLÉCULAS SINTÉTICAS x BIOLÓGICOS
Mellstedt, H. EJC Supplem 2013; 11:1-11
ASPIRINA INSULINA ERITROPOETINA ANTIC. MONOCLONAL (180 d) (5.808d) (30.400) (150.000 d)
SÍNTESE QUÍMICA
MEDICAMENTOS SINTÉTICOS......
https://farmaceuticodigital.com/2016/05/referencia-genericos-similares-intercambiaveis.html; acesso em 01/03/19
INTERCAMBIALIDADE• RDC Nº58/2014
MEDICAMENTOS GENÉRICOS
• Lei 9.787, de 10 de fevereiro de 1999
MEDICAMENTOS SIMILARES
PRODUÇÃO: MEDICAMENTOS SINTÉTICOS......
https://farmaceuticodigital.com/2016/05/referencia-genericos-similares-intercambiaveis.html; acesso em 01/03/19
RDC Nº58/2014
https://webstudy.pt/areas-de-formacao/educacao/expressoes-no-jardim-de-infancia/
Anousheh Ansari,
SPACE X
ISS
BIOSSIMILARES: PROCESSO DE MANUFATURA COMPLEXO
BIOSSIMILARES: PROCESSO DE MANUFATURA COMPLEXO
ELABORADO POR MARLY RETTOVÍDEO MOC – CURSO BIOSSIMILARES
PROBLEMAS DE ACESSO PARA BIOLÓGICOS NO BRASIL
• RITUXIMABE NÃO REEMBOLSADO PELO SUS PARA LLC NO BRASIL
Kirsten Fischer et al. Blood
2016;127:208-215
SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO
SOBREVIDA GLOBAL
FCR
FCR
FC
FC
40-50% REMISSÕES COMPLETAS
CLL8
EUA – ECONOMIA COM BIOSSIMILARES
Mulcahy et al., Rand Corp 2014
EUA E BIOSSIMILARES • FLUXO PARA APROVAÇÃO – início 2010
• 17 aprovações (até fev19)
Stanton Mehr; https://biosimilarsrr.com/2019/02/27/comparing-biosimilar-approval-progress-by-the-fda-and-ema/ - acesso 01/03/19
APROVAÇÃO DE BIOSSIMILARESEUROPA
• FLUXO PARA APROVAÇÃO – início 2003
• 54 biossimilares aprovados até dez18
• Aprovações 2018 – EMA
• - TRASTUZUMABE – CELLTRION (FEV18);
AMGEM/ALLERGAN (MAR18), PFIZER (JUN18)
• - INSULINA GLARGINA – BIOCON/MYLAN (MAR18)
• - INFLIXIMABE – SANDOZ (JUN18)
• - ADALIMUMABE – SANDOZ (JUN18)
https://biosimilarsrr.com/2019/02/27/comparing-biosimilar-approval-progress-by-the-fda-and-ema/ acesso em 01/03/19
BIOSSIMILARES EM AVALIAÇÃO- EMA
Adapt. de http://www.gabionline.net/Biosimilars/General/Biosimilars-applications-under-review-by-EMA-June-2018; acessado em 01/03/19
APROVAÇÃO NO BRASIL
Junho 2015 - 1o BIOSSIMILAR APROVADO:
infliximabe (anti-TNF alfa) - Reumatologia
Dez/2017 1o. BIOSSIMILAR ONCOLÓGICO
APROVADO: Trastuzumabe (ZedoraⓇ, Libbs)
• Câncer de mama 1a linha e MT HER2+;
• Transf. tecnologia para inst Butantã
FASES DA APROVAÇÃO – MEDICAMENTO REFERÊNCIA
Adapt. Curso Biossimilares – MOC – Dr. Everardo Saad
FASES DA APROVAÇÃO – MEDICAMENTO REFERÊNCIA
Adapt. Curso Biossimilares – MOC – Dr. Everardo Saad
FASES DA APROVAÇÃO –MEDICAMENTO REFERÊNCIA
Adapt. Curso Biossimilares – MOC – Dr. Everardo Saad
FASES DA APROVAÇÃO - BIOSSIMILAR
Adapt. Curso Biossimilares – MOC – Dra Marli Retto
PROCESSO DE PRODUÇÃO DA MEDICAÇÃO REFERÊNCIA
https://blogs.surrey.ac.uk/cce/2011/07/01/two-yolks-in-an-egg-beating-the-statistics/
//www.bustle.com/articles/119078-10-ways-the-weasley-twins-are-the-best-harry-potter-characters
https://cursa.ihmc.us/rid=1PSJYJQ34-Z3VYR8-2L71/UD%203.-LA%20REPRODUCCI%C3%93N
MEDICAÇÃO REFERÊNCIA....UNIVITELINOS.....IGUAIS PARA SEMPRE??
MEDIC. REFERÊNCIA NÃO PERMANECEM SEMPRE IDÊNTICOS À SUA PRÓPRIA MOLÉCULA INICIAL...
https://i1.wp.com/www.ladygagamedia.net/wp-content/uploads/2018/10/ally-gaga.png?fit=660%2C300
VEZÉR et al., Curr Med Res Opin 2016
NÚMERO DE ALTERAÇÕES
DE ALTO RISCO
DE RISCO INTERMEDIÁRIO
DE BAIXO RISCO
VARIABILIDADE
CONCEITO CONSOLIDADO EM BIOFARMA
• Não há necessidade de re-testar eficácia e segurançaapós estudos clínicos e aprovação da droga
• O biossimilar não pode ter mais variabilidade entre sido que o produto referência
Schneider et al., Ann Rheum Dis March 2013; Vezér et al.. Pharmacoth 2015; Vezér et al. Curr Med Res Opin 2016 Weise, M.
et al., Blood online 2014
LOTE 2 LOTE 1
REGULAMENTAÇÃO PARA APROVAÇÃO DE BIOSSIMILARES
https://hu.pinterest.com/pin/847310117369159391/ https://cursa.ihmc.us/rid=1PSJYJQ34-Z3VYR8-2L71/UD%203.-LA%20REPRODUCCI%C3%93N
REGULAÇÃO BIOSSIMILARES - EMAAdapt. Curso Biossimilares – MOC – Dra Marli Retto
REGULAÇÃO BIOSSIMILARES - FDA
Adapt. Curso Biossimilares – MOC – Dra Marli Retto
REGULAÇÃO BIOSSIMILARES - ANVISA
Adapt. Curso Biossimilares – MOC – Dra Marli Retto
JÁ APROVADOS NO BRASIL: 2 FILGRASTIMA, 1 INFLIXIMAB,1 INSULINA LANTUS
REGISTRO PELA VIA DE DESENVOLVIMENTO POR COMPARABILIDADE
ANVISA* EMA **
NÃO-CLÍNICOS IN-VIVO
√ √
ESTUDOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS COMPARATIVOS AO REFERÊNCIA
Farmacocinética √ √
Farmacodinâmica √ √
Segurança √ √
Eficácia √ √
Imunogenicidade √ √
*RDC RESOLUÇÃO - RDC Nº- 55, DE 16 DE DEZEMBRO DE 2010 - Dispõe sobre o registro de
produtos biológicos novos e produtos biológicos e dá outras providências.
**May 2012 EMA/CHMP/BMWP/403543/2010 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – non-clinical and clinical issues
FASES DA APROVAÇÃO - BIOSSIMILAR
Adapt. Curso Biossimilares – MOC – Dra Marli Retto
ADME /
Farmacologia clínica
Estudos em animais
PK, PD e BE
Farmacologia/
Toxicológico
Animais
Comparabilidade analítica,
farmacologia in vitro,
comparação de processos
ESTUDOS CLÍNICOS
INDICAÇÕES A-B-C-D-E-F
CMC
Indicação
sensível
Adaptado de Martin K 2015. European experience with biosimilars
INOVADOR BIOSSIMILAR
PD: farmacodinâmica
BE: bioequivalência
ESTUDOSClínicos Iniciais
ESTUDOSClínicos Pivotais
Fase 3
ETAPA ANALÍTICA
ESTUDOSPré-clínicos
ADME: absorção, distribuição, metabolismo, excreção
PK: farmacocinética
CMC: chemistry, manufacturing and controls: análise do produto (estrut. química, prod., controle)
Est.
Clínicos
https://barkpost.com/wp-content/uploads/2015/01/dogg1.jpg
OBJETIVO: NÃO PERMITIR QUE MOLÉCULAS NÃO SIMILARES SEJAM APROVADAS
ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS – RTXM83 1) LABORATÓRIOS
- CMC Biologics, Seattle, Estados Unidos
- Glycothera, Hannover, Alemanha
• DEMONSTRAÇÃO DE ATIVIDADE ANTI-CD20
• ESTRUTURA PRIMÁRIA :
- SEQUÊNCIA DE AMINOÁCIDOS
- MASSA
- PESO MOLECULAR
- SÍTIOS DE GLICOSILAÇÃO
- ESTUDOS DE GLICANAS
• ESTRUTURA TERCIÁRIA:
- CONFORMAÇÃO DA PROTEÍNA
- ESTABILID. CONFORMACIONAL
• ANÁLISE DE PUREZA
Mellstedt, H. EJC Supplem 2013; 11:1-11
ASPIRINA INSULINA ERITROPOETINA ANTIC. MONOCLONAL (180 d) (5.808d) (30.400) (150.000 d)
SÍNTESE QUÍMICA
Samantha M. Jaglowski et al. Blood 2010;116:3705-3714
2) ESTUDOS EM ANIMAIS (MACACOS CYNOMOLGUS )
- UK Covance, North Yorkshire, Inglaterra
ESTUDO DE FARMACOCINÉTICA
o ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO, BIOTRANSFORMAÇÃO E ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS
ESTUDO DE FARMACODINÂMICA
o CITOTOXICIDADE CELULAR DEPENDENTE DE ANTICORPO
o INDUÇÃO DE APOPTOSE
ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS – RTXM83
EXTENSIVA CARACTERIZAÇÃO DA MOLÉCULA DO MEDICAMENTO REFERÊNCIA
• c
Adapt. Curso Biossimilares – MOC – Dra Marli Retto
ADME /
Farmacologia clínica
Estudos em animais
PK, PD e BE
Farmacologia/
Toxicológico
Animais
Comparabilidade analítica,
farmacologia in vitro,
comparação de processos
INDICAÇÕESA-B-C-D-E-F
CMC
Indicaçãosensível
DESENVOLVIMENTO DE BIOFÁRMACOS
Adaptado de Martin K 2015. European experience with biosimilars
ADME: absorção, distribuição, metabolismo, excreção
PK: farmacocinética
INOVADOR BIOSSIMILAR
PD: farmacodinâmica
BE: bioequivalência
ESTUDOS
Clínicos Iniciais
ESTUDOS
Clínicos Pivotais
Fase 3
ETAPA ANALÍTICA
ESTUDOS
Pré-clínicos
Biossimilares passam por estudos ROBUSTOS de comparabilidade
=
✓✓✓
Jornada Rituximabe Anvisa
Ago/2012
• Submissão Anuência Estudo Clínico (Linfoma)
Out/2012
Libbs, mAbx, COPEM, CPBIH, GGMED, GADIP
• Reunião sobre Plano de Desenvolvimento RTXM83
Nov/2012
• Pedido de priorização de análise do Estudo Clínico (RDC282)
.........
https://www.yahoo.com/entertainment/photos/child-actors-then-now-slideshow-2873/photo-growing-red-carpet-gallery-2010-angelina-jolie-49849.html
Jornada Rituximabe Anvisa
Ago/2012
• Submissão Anuência Estudo Clínico (Linfoma)
Out/2012
Libbs, mAbx, COPEM, CPBIH, GGMED, GADIP
• Reunião sobre Plano de Desenvolvimento RTXM83
Nov/2012
• Pedido de priorização de análise do Estudo Clínico (RDC282)
.........
https://www.youtube.com/watch?v=8b1Z3W8ysNc
RTXM83-AC-01-11: ESTUDO CLÍNICOStudy of RTXM83 plus CHOP chemotherapy versus a rituximab plus CHOP therapy in patients with Non Hodgkin’s lymphoma
ClinicalTrials.gov (NIH): NCT02268045Identificador
International Standard Randomized Controlled Trial Number
Register: ISRCTN26918647
Título
resumidoEstudo de quimioterapia RTXM83 + CHOP versus Rituximabe +
CHOP em pacientes com linfoma não Hodgkin
Título
científicoEstudo randomizado, duplo-cego, fase III comparando
quimioterapia com o biossimilar Rituximabe (RTXM83) + CHOP
versus quimioterapia com Rituximabe referência + CHOP (R-
CHOP) em pacientes com linfoma difuso de grandes células B
(LDGCB) administrado como 1ª linha de tratamento
”THIS STUDY HAS BEEN COMPLETED”
2018 E 2019: Submissão do dossiê, processos finais de
aprovação na ANVISA
“INDICAÇÃO SENSÍVEL”: A QUE MAIS PERMITIRÁ DETECTAR A DIFERENÇA
CASO NÃO SEJAM BIOSSIMILARES
http://funny-cat-pics.blogspot.com/2012/08/iz-this-my-twin.html
EMA / FDA / ANVISALNH AGRESSIVO:
LDGCB 1a linha (+ quimioterapia CHOP)
LNH INDOLENTE:• FOLICULAR• BAIXO GRAU
1a linha ( + quimioterapia);Em manutenção (após resposta à indução);Recidivado ou refratarios à Qt
LLC 1a linha e recaídos/refratários (+ quimioterapia).
ARTRITE REUMATOIDE
Adultos, AR ativa c/ resposta inadequada ou intolerância a um ou mais anti-TNF; (+ methotrexate)
GPA E PAM (+ glicocorticoides) (FDA e ANVISA)
INDICAÇÕES APROVADAS DO RITUXIMABE NO BRASIL
LNH, linfoma não Hodgkin; LDGCB, linfoma difuso de grandes células B; LLA, leucemia linfocítica crôniva; GPA,granulomatose com poliangiite (granulomatose de Wegener); PAM, poliangiite microscópica
ESCOLHA DA DOENÇA A SER ESTUDADA:ARTRITE
REUMATOIDE
LLC LINFOMA
FOLICULAR
LDGCB
CARACTERÍSTICA Doença autoimune
heterogênea
Doença
oncológica
heterogênea
Doença oncológica
heterogênea
Doença
oncológica
homogênea
IDADE 35-50 anos Mediana 72 anos 60-65 anos Mediana 64 anos
LINHA DE
TRATAMENTO3ª linha de
tratamento – após
DMAR e anti-TNF
Todas as linhas de
tratamento
Todas as linhas de
tratamento
1ª linha
DOSE E
ASSOCIAÇÃODose diferente da
oncologia, com
metotrexate
Sem regime
quimioterápico
padrão
Sem regime
quimioterápico
padrão
Quimioterapia
Padrão: CHOP
OBSERVAÇÕES Um único estudo
não é suficiente
para defininr
imunogenicidade
Só 30% tratam ao
diagnóstico;
sobrevida de
meses a décadas
Nem todos têm
indicação de tratar
ao diagnóstico
Sensível a
quimioterapia,
altamente curável
(50%)
RITUXIMABE NO LNH DIFUSO DE GRANDES CÉLULAS B
R-CHOP
SEHN et al. J Clin Oncol 2005; 23: 5027
SOBREVIDA GLOBAL RESPOSTA GLOBAL (p = 0,0028) 76,2% R-CHOP 62,4% CHOP
UM DOS CRITÉRIOS DE ESCOLHADO LDBCB:
RÁPIDA AVALIAÇÃO DE EFICÁCIA
OBJETIVOS DO ESTUDO - RTXM83 - AC-01-11
- PRIMÁRIO
• Taxa de resposta: Após 6 ciclos de tratamento
Critério do IWG (Cheson BD et al; J Clin Onc 2007; 25, 5: 579)
- SECUNDÁRIOS
• Sobrevida livre de eventos (SLE)
• Segurança: NCI-CTCAE Criteria Versão 4.0.
• Comparação: PK (farmacodinâmica) e PD (CD20+, CD19+).
• Comparação da imunogenicidade (anticorpos anti-anticorpo).
CONFIDENTIAL / 52
DESENHO DO ESTUDO - RTXM83 - AC-01-11
MabThera® + CHOP 21 (R-CHOP) F
I
N
A
L
375 mg/m2 IV a cada 21 dias
RTXM83 (Biosimilar) + CHOP 21
ANÁLISE DO ESTUDO ANÁLISE INTERINAPK /PD; SEGURANÇA;IMUNOGENICIDADE
Seguimento
3, 6, 9 meses
após última
dose QT6 (8) CICLOS (18-24 SEMANAS)
PK e PD POPULAÇÃO INTENSIVA
CSR – CLINICAL SAFETY REPORT EFICÁICA, BIOEQUIVALÊNCIA PK /PD;
SEGURANÇA; IMUNOGENICIDADE
ADENDO - CSR, SLP- IMUN. E SEGURANÇA
TARDIAS
RANDOMIZAÇÃO272 Pacientes
Estratificação por: Site IPI (0-1) SEGURANÇA SEGURANÇA TARDIA
IMUNOGENICIDADE IMUNOG. TARDIA
BIOEQUIVALÊNCIA COMPLETA, PK e PD PK e PD TARDIOS
IDMC
Não inferioridade
Protocolo RTXM83-AC-01-11CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
LNH-DGCB (1a linha de tratamento)
≥ 18 a ≤ 65 anos
Doença mensurável (≥2 cm)
Estadio II a IV ou I-Bulky
aaIPI 0 ou 1
ECOG 0 a 2SIMILAR AO ESTUDO MInT (Pfreundschuh,
The Lancet, 2006)
- Jovens, LDGCB de bom prognóstico
• Qualquer outro LNH CD20+ ou recaída/refratariedade
• Radioterapia prévia para tratamento do LDGCB
• Infiltração de SNC, MALT, doença linfoproliferativa pósTMO
• Alteração da MO não relacionada ao linfoma
• Expectativa de vida menor que 3 meses
• Limitação para seguir o protocolo
Protocolo RTXM83-AC-01-11CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
• Infecção ativa não controlada ou recorrente clinicamente significativa
• DPOC, HAS ou DM graves e não controladas
• Insuficiência renal (Creatina sérica >2x LSN)
• Insuficiência ou alt. hepática (ALT/AST >3x LSN ou >5x com envolvimento
hepático, Bilirrubina total > 2 mg/dL, não relacionados ao linfoma
• Disfunção cerebral ou doença psiquiátrica
• HIV+, Hepatite B ou C ativas
• Gestação, lactação ou intenção de engravidar até 12 meses pós tratamento
• Tratamento com produto de investigação 30 dias antes da inclusão
Protocolo RTXM83-AC-01-11CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
IDMC:INDEPENDENT DATA MONITORING COMMITTEE
IDMC:INDEPENDENT DATA MONITORING
COMMITTEE
Membros do IDMC:
- Sandra Loggetto (chair - Brasil)
- Danielle Leão (Membro – hematologista - Brasil)
- Mehmet Ali Ozcan (membro – hematologista - Turquia)
- Stefan Michiels (membro – estatístico - França)
RECRUTAMENTO ALRTXM83 - AC-01-11
CONFIDENTIAL / 59
RTXM83 - RECRUTAMENTO GLOBAL
Mexico1 Site
29 Pats incl.Colombia
3 Sites5 Pats incl.
Brazil22 Sites
28 Pats incl.
Paraguay1 Site
28 Pats incl.
Argentina17 Sites
38 Pats incl.
South Africa4 Sites
6 Pats incl.
Iran*1 Site
20 Pat Incl.
Malaysia4 Sites
11 Pats incl.
Russian Federation
15 Sites15 Pats incl.
India12 Sites
73 Pats incl.
Indonesia2 Sites
4 Pats incl.
Philippines5 Sites
15 Pats incl.
12 PAÍSES400 PACIENTES TRIADOS272 PACIENTES INCLUÍDOS
RECRUTAMENTO GLOBAL
•INÍCIO DO PROTOCOLO: Maio/2013 •FECHAMENTO DOS DADOS: 10 Out/17
0
20
40
60
80
Ind
on
esia
Co
lom
bia
Sud
afri
ca
Mal
asia
Filip
inas
Ru
sia
Iran
Par
agu
ay
Bra
sil
Mex
ico
Arg
enti
na
Ind
ia
4 5 6 11 15 15 2028 28 29
38
73TO
TAL
DE
PAC
IEN
TES
REC
RU
TAD
OS
PAÍS
PROTOCOLO RTXM83 –RECRUTAMENTO POR PAÍS
RESULTADOS – PARTE 2
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS: ANÁLISE DE SEGURANÇA
PROTOCOLO RTXM83 – CENTROS DO BRASIL MARCIA DELAMAIN
(COORDINATOR SITE)Universidade Estadual de
Campinas (UNICAMP)ADEMAR DANTAS DA CUNHA
JÚNIORUOPECCAN, Cascavel, PR
BELINDA PINTO SIMÕES HC/FMRP, Rib. PretoCARLA BOQUIMPANI HEMORIO
CARLOS EDUARDO MIGUELFundação Faculdade de
Medicina de São José do Rio Preto, SP
ÉDERSON ROBERTO DE MATTOSFundação Hospital Amaral
Carvalho
EDUARDO CILIÃO MUNHOZLiga Paranaense de Combate ao Câncer – Hosp. Erasto Gaertner,
Curitiba, PR
FÁBIO ANDRÉ FRANKEAssociação Hospital de
Caridade de Ijuí, RSFERNANDO METON DE ALENCAR
CÂMARA VIEIRACOI - Clínicas Oncológ.
Integradas, RJ
JAYR SCHMIDT FILHOFundação A. Prudente - AC
Camargo Câncer Center, SP/SP
JOSÉ SALVADOR RODRIGUES DE OLIVEIRA
Casa de Saúde Santa Marcelina, SP
JULIANA PEREIRA Hospital das Clínicas da FMUSP
LAURA MARIA FOGLIATO
HC de Porto Alegre
LAURA MARIA FOGLIATO
Santa Casa de Misericórdia P Alegre;Novos Tratamentos em Câncer – NTC; Hospital Santa Rita, Porto Alegre, RS
MARCIO DEBIASI Hospital São Lucas da PUCRS
MARCO AURÉLIO ARAÚJO
Hospital São Rafael, Salvador, BA
NICOLAS LAZARETTI Hospital da Cidade de Passo Fundo, RS
PATRICIA XAVIER SANTICEPHO – Centro de Estudos e Pesquisa
em Hematologia e Oncologia - Fac. medicina do ABC
RENATO SAMPAIO TAVARES
HC - Universidade Federal de Goiás
ROBERTO LUIZ DA SILVAInstituto Brasileiro de Controle do
Câncer, SP
RONY SCHAFFELHospital Universitário Clementino Fraga
Filho, RJ/RJSÉRGIO
SHUSTERSCHITZ DA SILVA ARAÚJO ***
HC/ UFMG
CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DA POPULAÇÃO
DO ESTUDO
CONFIDENTIAL / 63
Up
date 1
0-
oct-2
01
7
ESTUDO GLOBAL (272 Pact)RTXM83-
CHOPN=136
R-CHOPN=136
TODOSN=272
IDADE 136 136 272
Mediana (Q1,Q3) 49 (40,0; 57,0) 51 (41,0; 59,0) 51 (40,0; 58,0)
SEXO
Feminino.- n (%) 58 (43%) 59 (43%) 117 (43%)
Masculino- n (%) 78 (57%) 77 (57%) 155 (57%)
SUPERFÍCIE CORPORAL
Mediana (Q1, Q3) 1,7 (1,6; 1,9) 1,7 (1,6; 1,9) 1,7 (1,6; 1,9)
Min, Max 1; 3 1; 2 1; 3
Protocolo RTXM83-AC-01-11 – POP. ESTUDO
Up
date 1
0-
oct-2
01
7
RTXM83-CHOPN=136 ( N; %)
R-CHOPN=136( N; %)
TODOSN=272
IDADEMediana (Q1,Q3)
49 (Q1: 40,0; Q3: 57,0) 51 (Q1:41,0; Q3:59,0) 51 (Q1:40,0; Q3:58,0)
Sexo Feminino.- n (%) 58 (43%) 59 (43%) 117 (43%)
Sexo Masculino- n (%) 78 (57%) 77 (57%) 155 (57%)
Ann Arbor I (bulky) 19 (14%) 19 (14%) 38 (14%)
II 64 (47%) 53 (39%) 117 (43%)
III 30 (22%) 32 (24%) 62 (23%)
IV 23 (17%) 32 (24%) 55 (20%)
Protocolo RTXM83-AC-01-11 – POP. ESTUDO
CONFIDENTIAL / 65
Up
date 1
0-
oct-2
01
7
RTXM83-CHOPN=136 ( N; %)
R-CHOPN=136( N; %)
TODOSN=272
ECOG 0 84 (62%) 84 (62%) 168 (62%)
ECOG 1 52 (38%) 50 (37%) 102 (38%)
Age-adjusted IPI (aaIPI) 0 48 (35%) 50 (37%) 98 (36%)
1 85 (63%) 79 (58%) 164 (60%)
2 3 (2%) 7 (5%) 10 (4%)
Protocolo RTXM83-AC-01-11 – POP. ESTUDO
COMPARABILIDADE DE FARMACODINÂMICA
OBJETIVO SECUNDÁRIO
CONFIDENTIAL / 67
-150
-100
-50
0
50
100
150
Cycle 1 Cycle 1 Cycle 2 Cycle 6 FU1 FU3
Median RTXM83 Median MabThera
-150
-100
-50
0
50
100
150
Median RTXM83 Median mabthera
% DE ALTERAÇÃO DE CÉLS CD20+ NO SANGUE PERIFÉRICO
% DE ALTERAÇÃO DE CÉLS CD19+ NO SANGUE PERIFÉRICO
• 164 PACIENTES• 3.328 AMOSTRAS
RESULTADOS: PERFIL FARMACODINÂMICO
COMPARABILIDADE FARMACOCINÉTICA
• 251 PACIENTES• 5341 AMOSTRAS
CONCENTRAÇÃO SÉRICA CONCENTRAÇÃO SÉRICAC
ON
CEN
TRA
ÇÃ
O S
ÉRIC
A
CO
NC
ENTR
AÇ
ÃO
SÉR
ICA
PERFIL FARMACOCINÉTICO POPULACIONAL
• 5341 AMOSTRAS
CO
NC
ENTR
AÇ
ÃO
SÉR
ICA
CONCENTRAÇÃO SÉRICA AO LONGO DOS CICLOS
1
23 4
5 6
PERFIL FARMACOCINÉTICO POPULACIONAL
COMPARABILIDADE DE EFICÁCIA :
OBJETIVO PRIMÁRIO: TAXA DE RESPOSTA GLOBAL
NO 6º. CICLO
OBJETIVO SECUNDÁRIO: SOBREVIDA LIVRE DE EVENTOS (SLE)
CONFIDENTIAL / 72
PACIENTES RANDOMIZADOS E TRATADOS
N= 272
RTXM83-CHOP
N= 136
AVALIÁVEIS PARA EFICÁCIA
N= 111
Mabthera®-CHOP
N= 136
AVALIÁVEIS PARA EFICÁCIA
N= 104
EFICÁCIA: 79%do total. SEGURANÇA 100% do total
Protocolo RTXM83-AC-01-11 ANÁLISE DE EFICÁCIA: PER PROTOCOL (PP)
CONFIDENTIAL / 73
52%
31%
6% 7%
83%
51%
32%
3%7%
81%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
CR PR SD PD RR (CR+PR)
RTXM83 Mabthera
RESPOSTA APÓS CICLO 6
Protocolo RTXM83-AC-01-11 EFICÁCIA: POPULAÇÃO GLOBAL - ITT
DIFERENÇA
RTXM83-CHOP E R-CHOP 3.0 %
95% CI [-7.05%, 12.96%]Fisher’s exact test One sided p-value=0.3455
Stratified CMH Two sided p-value=0.4240
CONFIDENTIAL / 74
50%
34%
5% 6%
85%
48%
34%
3%8%
82%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
CR PR SD PD RR (CR+PR)
RESPOSTA APÓS CICLO 6
RTXM83 Mabthera
DIFERENÇA
RTXM83-CHOP E R-CHOP 3.0 %
95% CI [-7.05%, 12.96%]Fisher’s exact test One sided p-value=0.3455
Stratified CMH Two sided p-value=0.4240
Protocolo RTXM83-AC-01-11 EFICÁCIA: POPULAÇÃO PER PROTOCOL - PP
COMPARABILIDADE DE EFICÁCIA :
OBJETIVO PRIMÁRIO: TAXA DE RESPOSTA GLOBAL
NO 6º. CICLO
OBJETIVO SECUNDÁRIO: SOBREVIDA LIVRE DE EVENTOS (SLE)
CONFIDENTIAL / 76
RTXM83-CHOP
N=111
R-CHOP
N=104
TODOS
N=215
NÚMERO DE PACIENTES
PACIENTES COM EVENTOS 58 (52%) 61 (59%) 119 (55%)
SEM EVENTOS 53 (48%) 43 (41%) 96 (45%)
Mediana SLE (meses) 5,9 5,3 5,8
Stratified Logrank Two sided p-value=0.48
Unstratified Logrank Two sided p-value=0.64
Stratified Cox Model Two sided p-value=0.49 (CI 0,6 – 1,27)
Unstratified Cox Model Two sided p-value=0.64 (CI 0,64 – 1,32)
(PP) population.
Protocolo RTXM83-AC-01-11
SOBREVIDA LIVRE DE EVENTOS
COMPARABILIDADE DE SEGURANÇA :
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS
PROTOCOLO RTXM83-AC-01-11 REAÇÃO ADVERSA INFUSIONAL
RTXM83(136 pct)
Mabthera(136 pct)
TODOS(272 pct)
REAÇÕES INFUSIONAIS –
TODOS OS GRAUS27 (19,9%) 27 (19,9%) 54 (19,9%)
REAÇÕES INFUSIONAIS –
GRAUS 3 E 44 (3.1%) 3 (2.4%) 7 (2.8%)
REAÇÕES INFUSIONAIS SÉRIAS 1 (0,7%) 2 (1,5%) 3 (1,1%)
• R. Infusional: 1ª infusão (2 casos no ciclo 2 de R-CHOP)
• 1 caso de suspensão no braço do Mabthera-CHOP
EXPOSIÇÃO À DROGA:MABTHERA: 136 pacientes – 833 ciclosRTXM83: 136 pacientes – 844 ciclos
CONFIDENTIAL / 79
RTXM83-CHOP
(N= 136)
R-CHOP
(N= 136)
TODOS
(N= 272)
• PACIENTES COM EA-T 131 (96.3%) 131 (96.3%) 262 (96.3%)
• EA-T GRAUS 3/4 75 (55.1%) 80 (58.8%) 155 (57.0%)
• EA-T SÉRIOS 47 (34.6%) 45 (33.1%) 92 (33.8%)
• EA-T SÉRIO GRAUS 3/4 43 (31.6%) 36 (26.5%) 79 (29%)
• EA-T DESCONTINUAÇAO DO
TRATAMENTO6 (4.4%) 7 (5.1%) 13 (4.8%)
• EA-T QUE LEVARAM AO ÓBITO 8 (6.1%) 11 (8.4%) 19 (7.3%)
PROT. RTXM83-AC-01-11 EV. ADVERSOS RELACIONADOS
AO TRATAMENTO
CONFIDENTIAL / 80
RTXM83(136 pct)
Mabthera(136 pct)
TODOS(272 pct)
HEMATOLÓGICOS 91 (67%) 87 (64%) 178 (65%)
GASTROINTESTINAIS 75 (55%) 79 (58%) 154 (57%)
INFECÇÕES E INFESTAÇÕES 61 (45%) 55 (40%) 116 (43%)
SISTEMA NERVOSO (*neuropatia) 60 (44%) 50 (37%) 110 (40%)
PELE E DO TECIDO SUBCUTÂNEO 47 (35%) 44 (32%) 91 (33%)
SISTEMA RESPIRATÓRIO 46 (34%) 29 (21%) 75 (28%)
TRANSTORNOS VASCULARES 16 (12%) 18 (13%) 34 (13%)
CARDÍACOS 5 ( 4%) 6 ( 4%) 11 ( 4%)
PROT. RTXM83-AC-01-11 EV. ADVERSOS RELACIONADOS MAIS COMUNS
CONFIDENTIAL / 81
RTXM83(136 pct)
Mabthera(136 pct)
TODOS(272 pct)
TOTAL DE PACIENTES 75 (55%) 80 (59%) 155 (57%)
HEMATOLÓGICOS 58 (43%) 58 (43%) 116 (43%)
GASTROINTESTINAIS 11 ( 8%) 15 (11%) 26 (10%)
INFECÇÕES E INFESTAÇÕES 18 (13%) 14 (10%) 32 (12%)
SISTEMA NERVOSO (*neuropatia) 6 ( 4%) 6 ( 4%) 12 ( 4%)
PELE E DO TECIDO SUBCUTÂNEO 0 2 ( 1%) 2 (<1%)
SISTEMA RESPIRATÓRIO 9 ( 7%) 7 ( 5%) 16 ( 6%)
TRANSTORNOS VASCULARES 4 ( 3%) 4 ( 3%) 8 ( 3%)
CARDÍACOS 1 (<1%) 0 1 (<1%)
PROT. RTXM83-AC-01-11 EV. ADVERSOS GRAUS 3-4 RELACIONADOS AO TRATAMENTO
CONFIDENTIAL / 82
RTXM83(136 pct)
Mabthera(136 pct)
TODOS(272 pct)
PACIENTES COM TEAE HEMATOLÓGICOS GRAUS 3 OU 4
58 (43%) 58 (43%) 116 (43%)
NEUTROPENIA 38 (28%) 41 (30%) 79 (29%)
ANEMIA 25 (18%) 24 (18%) 49 (18%)
LEUCOPENIA 25 (18%) 24 (18%) 49 (18%)
LINFOPENIA 3 ( 2%) 7 ( 5%) 10 ( 4%)
TROMBOCITOPENIA 7 ( 5%) 7 ( 5%) 14 ( 5%)
NEUTROPENIA FEBRIL 21 (15%) 10 (7%) 31 (11%)
• EA-T DESCONT. TRATAMENTO 6 (4.4%) 7 (5.1%) 13 (4.8%)
• EA-T QUE LEVARAM AO ÓBITO 8 (6.1%) 11 (8.4%) 19 (7.3%)
PROT. RTXM83-AC-01-11 EV. ADVERSOS HEMATOLÓGICOS GRAUS 3-4 RELACIONADOS
CONFIDENTIAL / 83
RTXM83(136 pct)
Mabthera(136 pct)
TODOS(272 pct)
TOTAL DE ÓBITOS 10 (7,4%) 11 ( 8,1%) 21 ( 7,7%)
POR CHOQUE SÉPTICO 2 ( 1% ) 3 ( 2%) 5 ( 2%)
POR CAUSAS RESPIRATÓRIAS 5 ( 4%) 2 ( 2%) 7 ( 3%)
PROT. RTXM83-AC-01-11 CAUSAS DE ÓBITO
COMPARABILIDADE DE IMUNOGENICIDADE
OBJETIVO SECUNDÁRIO
RITUXIMABE: LITERATURA
• Molécula de baixo risco (neoplasias de células B: 1,1% a 2%)
• Sem reação cruzada c/ Acs endógenos; s/ indução de auto-imunidade
• Sem relação com: dose, reação infusional, depleção de céls B,
eficácia na 1a linha ou no retratamento.
(Miranda-Hernandez MP et al. J Immunol Res. 2015;2015:910763
(van Brummelen et al.,The Oncologist, 2016 Oct; 21(10): 1260–1268.)
RESULTADOS DO ESTUDO: SIMILARES
(Análise realizada por Covance Ltda, UK, - método validado)
Anticorpos Anti-MabThera®: 3,2%
Anticorpos Anti-RTXM83: 2,3%
Sem diferença: eficácia, segurança, PK/PD
RESULTADOS – IMUNOGENICIDADE
Perfil de segurança de RTXM83 é comparável ao do Rituximab
referência:
Eventos adversos e ev. adversos sérios são similares em
intensidade e número.
Não houve questões de segurança clínica diferentes das já
conhecidas para Mabthera
CONCLUSÕES SOBRE SEGURANÇA
RTXM83 ATINGIU O OBJETIVO PRIMÁRIO DE NÃO
INFERIORIDADE, COM TAXA DE RESPOSTA COMPARÁVEL À DE
MABTHERA
RTXM83 ATINGIU OS OBJETIVOS SECUNDÁRIOS (SEGURANÇA,
SLE, PK, PD, IMUNOGENICIDADE)
CONCLUSÕES SOBRE SEGURANÇA
LIBBS BIOTEC
https://www.libbs.com.br/sobre-nos/biotec/
Jornada Rituximabe Anvisa
.........
https://www.thetrentonline.com/lupita-brad-pitt-angelina-jolie-spotted-date-night-australia-snapshot/
4 PILARES DA BIOSSIMILARIDADE
• ESTUDOS DE COMPARABILIDADE (PRÉ-CLÍNICOS E CLÍNICOS)
• INTERCAMBIALIDADE -
• EXTRAPOLAÇÃO DE INDICAÇÕES
• FARMACOVIGILÂNCIA
https://mathises.files.wordpress.com/2010/11/img_7617.jpg
INTERCAMBIALIDADE
• Atualização Out/18
http://m.vs.blvideo.net/8334/funny-babies-confused-by-twin-parents-compilation.html
NE 003/2017/GPBIO http://portal.anvisa.gov.br/, acessada em 01/03/19
NE 003/2017/GPBIO (similar à da EMA, 2013)
“ (...) prática médica de troca de um medicamento por outro
equivalente, em um determinado contexto clínico, sob a
iniciativa ou com o consentimento do prescritor. “
INTERCAMBIALIDAE
GARCIA, CURR RHEUMATOL REP 2016
CONCLUSÕES: • Nenhuma agência determina sobre intercambialidade e a ANVISA também não o fará.• É essencial a avaliação e acompanhamento do médico responsável, que decide sobre o produto
ideal a ser usado. • Evitar múltiplas trocas para manter rastreabilidade e monitoramento
NE 003/2017/GPBIO http://portal.anvisa.gov.br/, acessada em 01/03/19
BIOSSIMILARES: EXTRAPOLAÇÃO
GARCIA, CURR RHEUMATOL REP 2016
• Aprovação do Biossimilar em indicação
clínica do produto referência, sem
necessidade de estudo clínico
comparativo direto.
https://www.dailypicksandflicks.com/2012/03/28/daily-picdump-436/i-look-amazing-in-a-mirror-cat-vs-cougar/
EXTRAPOLAÇÃO
GARCIA, CURR RHEUMATOL REP 2016
Aprovação do Biossimilar em indicação clínica do produto referência. sem necessidade de estudo clínico comparativo direto
JUSTIFICATIVA CIENTÍFICA
JUSTIFICATIVA CIENTÍFICA. + SEGUIR IMUNOGENICIDADE
OMS: exige discussão detalhada sobre riscos e benefícios
JUSTIFICATIVA CIENTÍFICA
EXTRAPOLAÇÃO DE INDICAÇÕES
•ANVISA: exige: • Mesmo sítio de ligação ao receptor,• Mesma concentração sérica • Mesmo mecanismo de ação para a outra indicação • Mesma farmacocinética (PK)• Mesma farmacodinâmica (PD)
GARCIA, CURR RHEUMATOL REP 2016
Burmester, G. R. et al. (2013) Emerging cell and cytokine targets in rheumatoid arthritis
Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2013.168
Adapted from Gregersen, J. W. & Jayne, D. R. W. Nat. Rev. Nephrol. (2012)
Redução de linfócitos maduros CD20+na AR leva a menor:
• Função apresentadora de antígeno
• Produção de citocinas inflamatórias
• Expressão de moléculas co-
estimulatórias (função efetora linf. T)
RITUXIMABE E CÉLS B NA ARTRITE REUMATOIDE: ALVOS DIRETOS E INDIRETOS
NEOPLASIA HEMATOLÓGICA
EXTRAPOLAÇÃO DE RITUXIMABE
DOENÇA AUTO-IMUNE
• MELHOR MODELO DE EFICÁCIA
• PADRÃO DE PK COMPARÁVEL
• MODELO DE PD: CD20 BEM DESCRITO
• SEGURANÇA: MODELO MAIS SENSÍVEL
• ADA: DADOS CONHECIDOS NO LDGCB
• POPULAÇÃO HETEROGÊNEA
• EFICÁCIA (RESPOSTA CLÍNICA E BENEFÍCIO)
VARIÁVEL
• PK: SEM REPETIÇÃO PQ SOMENTE 1 CICLO
• SEGURANÇA: MODELO MENOS SENSÍVEL
• ADA: BEM DESCRITO
EXTRAPOLAÇÃO
APRESENTAÇÃO DE RESULTADOS:PUBLICAÇÕES
PUBLICAÇÕES RTXM83-AC-01-11CLINICAL THERAPEUTICS
AUGUST 2017 VOLUME 39,
ISSUE 8, PAGES E6–E7
ASCO 2014
BIODRUGS,
June 2016, vol. 30, issue 3, pp. 225
BLOOD
June 2014, 124, 5472
American Society of Hematology, Atlanta 2017
59th ASH 2017- Atlanta)
PUBLICAÇÕES RTXM83-AC-01-11
APÓS APROVAÇÃO A JORNADA CONTINUA....
http://littlefun.org/posts/the-beatles-vs-star-wars
FARMACOVIGILÂNCIA
Serviços do Programa Vida Plena -LIBBS SERVIÇOS
AO PACIENTE
Captação contínua de dados de segurança sobre o tratamento com Zedora
- Orientações sobre o acesso
na rede privada ou pública
ACESSO
- Esclarecimento de dúvidas sobre
produto e tratamento
- Captação de eventos adversos (Farmacovigilância)
ATENDIMENTO
SERVIÇOS AO FARMACÊUTICO E
ENFERMEIRO
- Contatos periódicos ativos com pacientes
inseridos no programa
- Envio de materiais de orientação e
educação do paciente
ACOMPANHAMENTO/ADESÃO
TREINAMENTO
- Treinamentos presenciais e EAD
- Abordagem: Farmacovigilância, perfil
de segurança de trastuzumabe, conceitos
sobre medicamentos biológicos e biossimilares.
CONFIDENTIAL / 104
AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY, SAN DIEGO 2016
International Conference on Malignant Lymphoma,
2017. Lugano
PUBLICAÇÕES RTXM83-AC-01-11Post Marketing
Publications
APRESENTAÇÃO NO. FRASCOS TOTAL MG NO. DE CICLOSNO. PACIENTES
QUE USARAM
100 mg 42.822 4.282.200
22.127 4.426500 mg 28.812 14.406.000
Total 18.688.200
Table 6.- Estimated cumulative exposure to RTXM83 from post-marketing surveillance
1a. APROV. NO MUNDO: 26/11/2014 – ARGENTINA)
FARMACOVIGILÂNCIA
//abcnews.go.com/Lifestyle/twin-sisters-celebrate-100th-birthday-whimsical-photo-shoot/story?id=47486638
IBIRAÇU, ES, Brail - PAULINA E MARIA PIGNATON PANDOLFI
POSICIONAMENTO SOBRE BIOSSIMILARES
https://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/howdrugsaredevelopedandapproved/approvalapplica
tions/therapeuticbiologicapplications/biosimilars/default.htm; acesso em 01/03/19 e em 20/03/19!
https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/biosimilar-medicines-overview; acesso em 10/03/19
“(...) We take a stand in favor of the introduction of biosimilars, as they offer a
viable, safe, and cost-effective alternative to the biopharmaceutical products
currently used in cancer. (...) “
CONCLUSÕES: BIOSSIMILARES
•BIOSSIMILARES – Realidade no
Brasil e no mundo
• Importante entender
conceitos e processos
.....E....AO FINAL....
19XX... 2019
APRESENTO-LHES MINHA SOBRINHA BIOSSIMILAR...
OBRIGADA!
BACK UP SLIDES
4 BIOSSIMILARES NO BRASIL: 2 FILGRASTIMAS, 1INFLIXIMABE (anti-TNF alfa) e 1 INSULINA LANTUS
Intensive PK Ciclo 1 (primeira dose)
Ciclos 2 e 4
Ciclos 3 e 5
Ciclo 6 (última dose)
DIA 01 DIA 08 DIA 04 DIA 08 DIA 15
Pré infusão, meados
de infusão,
fim infusão, 2h,4h e
6h após infusão
24h
após infusão
48h
após infusão
72h
após infusão
168h
após infusão
336h
após infusão
COLETAS PK
DIA 01 DIA 08 DIA 15
Pré infusão, fim infusão, 168h após infusão 336h após infusão
DIA 01
Pré infusão, fim infusão,
DIA 01 DIA 02 DIA 03 DIA 04 DIA 08 DIA 15 DIA 21
Pré infusão, meados de
infusão,fim infusão,
,2h,4h e 6h após infusão
24h após
infusão
48h após
infusão
72h após
infusão
168h após
infusão
336h após
infusão
480h após
infusão
POP PK Ciclo 1 (primeira dose)
Ciclos 2 e 4
Ciclos 3 e 5
Ciclo 6 (última dose)
DIA 01 DIA 08 DIA 15
Pré infusão, meados de infusão,
fim infusão
168h após infusão 336h após infusão
COLETAS PK
DIA 01 DIA 08 DIA 15
Pré infusão e final da infusão 168h após infusão 336h após infusão
DIA 01
Pré infusão e final da infusão
DIA 01 DIA 08 DIA 15 DIA 21
Pré infusão e final da infusão 168h após infusão 336h após infusão 480h após
infusão