1

BILAG I

PRODUKTRESUME

2

1. LÆGEMIDLETS NAVN Herceptin 150 mg Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 1 hætteglas indeholder 150 mg trastuzumab, et humaniseret IgG1 monoklonalt antistof, fremstillet af en pattedyrcellelinie (ovarie fra kinesisk hamster, CHO) ved kontinuerlig perfusion. Rekonstitueret Herceptin opløsning indeholder trastuzumab 21 mg/ml. Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Herceptin er et hvidt til svagtgult lyofiliseret pulver. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Herceptin er indiceret til behandling af patienter med metastatisk brystcancer hvis tumorer har højt HER2: a) som enkeltstofbehandling til behandling af patienter som har fået mindst to kemoterapiregimer for metastatisk sygdom. Tidligere kemoterapi skal have omfattet mindst et anthracyclin og et taxoid, medmindre patienterne er uegnede til disse behandlinger. Hormonreceptorpositive patienter må heller ikke have responderet på hormonbehandling, medmindre patienterne er uegnede til behandlingen. b) i kombination med paclitaxel til behandling af patienter som ikke har fået kemoterapi for metastatisk sygdom og som ikke er egnede til behandling med et anthracyclin. Herceptin må kun bruges til patienter, som har tumorer med overekspression af HER2 på et 3+ niveau bestemt ved immunhistokemi (se afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen og afsnit 5.1 Farmakodynamiske egenskaber). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Det er obligatorisk at teste for HER2 før behandling med Herceptin påbegyndes. (se afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen og afsnit 5.1 Farmakodynamiske egenskaber). Behandling med Herceptin må kun påbegyndes af en læge med erfaring i administration af cytotoksisk kemoterapi (se afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen).

3

Følgende støddosis og efterfølgende doser anbefales ved enkeltstofbehandling og ved kombination med paclitaxel. Støddosis Den anbefalede initiale støddosis er 4 mg/kg legemsvægt Herceptin. Efterfølgende doser Den anbefalede ugentlige dosis er 2 mg/kg legemsvægt Herceptin som påbegyndes en uge efter støddosis. Administrationsmåde Herceptin administeres som en 90 minutters infusion. Patienterne skal observeres for feber og kulderystelser eller andre infusionsrelaterede symptomer (se afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen og 4.8 Bivirkninger) i mindst 6 timer efter påbegyndelsen af første infusion og i to timer efter påbegyndelsen af de efterfølgende infusioner. Disse symptomer kan måske kontrolleres ved at afbryde infusionen. Infusionen kan genoptages når symptomerne er forsvundet. Hvis den initiale støddosis tåltes godt kan efterfølgende doser gives som en 30 minutters infusion. Behandlingsudstyr til nødsituationer skal være til rådighed. Dosis må ikke gives som en intravenøs bolus. Se afsnit 6.6 vedrørende anvendelse og håndtering. Administration i kombination med paclitaxel Paclitaxel kan gives dagen efter den første Herceptin-dosis (se produktresumeet for paclitaxel vedrørende dosis) eller umiddelbart efter de følgende Herceptin-doser hvis den forudgående Herceptin-dosis tåltes godt. Behandlingens varighed Herceptin skal gives indtil sygdommen progredierer. Reduktion af dosis Herceptindosis blev ikke sat ned i de kliniske undersøgelser. Patienterne kan fortsætte behandlingen med Herceptin i perioder med reversibel, kemoterapi-induceret suppression af knoglemarven. Se produktresumeet for paclitaxel vedrørende nedsættelse af dosis eller udsættelse af behandlingen med paclitaxel. Specielle patientpopulationer Kliniske data har vist at alder eller serumkreatinin ikke ændrer den systemiske clearance af Herceptin (se afsnit 5.2 Farmakokinetiske egenskaber). I de kliniske undersøgelser fik ældre patienter ikke nedsat dosis af Herceptin. Egentlige farmakokinetiske undersøgelser hos ældre og hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion er ikke udført. Pædiatrisk brug Herceptins sikkerhed og effekt hos patienter under 18 år er ikke undersøgt. 4.3 Kontraindikationer

4

Patienter med kendt overfølsomhed overfor trastuzumab, murine proteiner eller overfor de andre indholdsstoffer. Patienter med svær hviledyspnø pga. komplikationer af fremskreden malignitet eller patienter, som kræver supplerende oxygenbehandling. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Testning for HER2 overekspression skal udføres på et speciallaboratorium, som kan sikre tilfredstillende validering af testprocedurerne (se afsnit 5.1 Farmakodynamiske egenskaber). Kombination af Herceptin og anthracycliner har været ledsaget af stor risiko for kardiotoksicitet. Herceptin og anthracycliner bør for tiden ikke bruges i kombination bortset fra i et velkontrolleret studie med kardial monitorering. Hos patienter, som får behandling med Herceptin, er der set alvorlige bivirkninger inklusive infusionsreaktioner, overfølsomhed, allergilignende reaktioner og pulmonale hændelser. Hos patienter, som får hviledyspnø pga.komplikationer af fremskreden malignitet og co-morbiditet er risikoen for fatale infusionsreaktioner måske forhøjet. Disse svære reaktioner optrådte almindeligvis i forbindelse med den første Herceptin-infusion, generelt under eller umiddelbart efter infusionen. Hos nogle patienter forværredes symptomerne progressivt og medførte yderligere pulmonale komplikationer. Der er også rapporteret om initial forbedring efterfulgt af klinisk forværring og om forsinkede reaktioner med hurtig klinisk forværring. Der er indtruffet dødsfald indenfor timer og op til en uge efter infusionen. I sjældne tilfælde har patienterne oplevet, at infusionssymptomerne eller de pulmonale symptomer er begyndt mere end 6 timer efter påbegyndelsen af Herceptin-infusionen. Patienterne skal advares om muligheden for, at symptomerne kan indtræffe sent og de skal have besked om at kontakte lægen, hvis de får disse symptomer. Infusionsreaktioner, allergilignende reaktioner og overfølsomhed Alvorlige bivirkninger efter infusion med Herceptin, som er rapporteret mindre hyppigt, omfatter dyspnø, hypotension, hiven efter vejret, bronkospasmer, takykardi, nedsat oxygenmætning, anafylaksi, urtikaria og angioødem (se afsnit 4.8 Bivirkninger). De fleste af disse bivirkninger indtræffer under eller indenfor 2½ time efter påbegyndelsen af første infusion. Hvis der indtræffer en infusionsreaktion skal infusionen af Herceptin afbrydes, og patienten kontrolleres, indtil de observerede symptomer er forsvundet (se afsnit 4.2 Dosering og indgivelsesmåde). Hos de fleste patienter forsvandt symptomerne, og de fik senere flere infusioner med Herceptin. Alvorlige reaktioner er blevet behandlet med godt resultat med støttende behandling såsom oxygen, beta-agonister og kortikosteroider. Patienter, som får hviledyspnø pga. komplikationer fra fremskreden malignitet og co-morbiditet, har måske forhøjet risiko for fatale infusionsreaktioner. Disse patienter skal derfor ikke behandles med Herceptin (se afsnit 4.3 Kontraindikationer). Pulmonale hændelser Dyspnø, bronkospasmer, asthma og hypoxi kan indtræffe som del af en infusionsreaktion. Det sker hyppigst i forbindelse med første infusion, og sværhedsgraden aftager ved de følgende infusioner. Alvorlige reaktioner er blevet behandlet med godt resultat med støttende behandling såsom oxygen, beta-agonister og kortikosteroider.I sjældne tilfælde er der rapporteret om enkelttilfælde af lungeinfiltrater, pneumoni, pleural effusion,

5

åndedrætsbesvær, akut lungeødem og respirationsinsufficiens (se afsnit 4.8 Bivirkninger). Adult respiratory distress syndrome (ARDS) med fatal udgang er rapporteret sjældent (se afsnit 4.8 Bivirkninger). Patienter, som får hviledyspnø pga. komplikationer fra fremskreden malignitet og co-morbiditet, har måske forhøjet risiko for for pulmonale hændelser. Disse patienter skal derfor ikke behandles med Herceptin (se afsnit 4.3 Kontraindikationer). Kardiotoksicitet Der er set hjerteinsufficiens (New York Heart Association [NYHA] klasse III/IV) hos patienter som behandledes med Herceptin alene eller i kombination med paclitaxel efter kemoterapi med et anthracyclin (doxorubicin eller epirubicin). Den kan være moderat til svær og har været ledsaget af død (se afsnit 4.8 Bivirkninger). Der skal iagttages forsigtighed med behandling af patienter med symptomatisk hjerteinsufficiens, tidligere hypertension eller dokumenteret koronararteriesygdom. Hos kandidater for behandling med Herceptin, specielt patienter som tidligere har fået anthracycliner og cyclophosphamid (AC), skal der foretages en kardial vurdering ved baseline, inklusive anamnese og objektiv undersøgelse, EKG, ekkokardigrafi, og/eller MUGA scanning. Der skal foretages en risk-benefit vurdering før det besluttes om der skal behandles med Herceptin. Hjertefunktionen skal endvidere monitoreres under behandlingen (fx hver 3. måned). Monitorering kan måske hjælpe med at identificere de patienter, som vil udvikle kardial dysfunktion. Patienter, som udvikler asymptomatisk kardial dysfunktion kan profitere af hyppigere monitor ering (fx hver 6.-8. uge). Hvis en patient har kontinuerlig nedsættelse af venstre ventrikelfunktion, men forbliver asymptomatisk, skal lægen overveje at afbryde behandlingen med Herceptin, hvis der ikke er set nogen klinisk virkning. Hvis der opstår symptomatisk hjertesvigt under behandling med Herceptin skal det behandles med standard medikation. Det skal alvorligt overvejes at afbryde behandlingen med Herceptin hos patienter, som får klinisk signifikant hjerteinsufficiens, medmindre fordelen for den enkelte patient synes at opveje risikoen. Det skal overvejes at fortsætte behandlingen med Herceptin med mindre risikoen hos den enkelte patient overstiger de potentielle fordele. Sikkerheden ved forsta behandling med Herceptin eller ved genoptagelse af behandlingen hos patienter, som udvikler kardiotoksicitet er ikke undersøgt prospektivt. De fleste patienter, som udviklede hjerteinsufficiens i de pivotale studier, fik det bedre efter medicinsk standardbehandling. Behandlingen omfattede diuretika, hjerteglykosider og/eller angiotensin-I-konverteringshæmmere. De fleste patienter med kardiale symptomer og tegn på klinisk virkning af behandlingen med Herceptin fortsatte med ugentlig behandling med Herceptin uden yderligere kliniske kardiale symptomer. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der er ikke gennemført undersøgelser hos mennesker om lægemiddelinteraktioner med Herceptin. Risiko for interaktion med andensamtidig indgiven medicin kan ikke udelukkes. 4.6 Graviditet og amning Graviditet Reproduktionsundersøgelser på cynomolgusaber med doser der er op til 25 gange højere end den humane ugentlige vedligeholdelsesdosis på 2 mg/kg Herceptin har ikke vist tegn på

6

nedsat fertilitet eller skader på fostret. Det observeredes at trastuzumab trængte igennem placentabarrieren i den tidlige (20-50 dage efter gestationen) og sene (120-150 dage efter gestationen) føtale udviklingsperiode. Det vides ikke om Herceptin kan forårsage fosterskader når det gives til gravide eller om det kan påvirke reproduktionskapaciteten. Da reproduktionsundersøgelser på dyr ikke altid er prædiktive for mennesker bør Herceptin undgås under graviditet med mindre den potentielle fordel for moderen opvejer den potentielle risiko for fostret. Amning En undersøgelse hos diegivende cynomolgusaber med doser der er op til 25 gange højere end den humane ugentlige vedligeholdelsesdosis på 2 mg/kg Herceptin har vist at trastuzumab udskilles i mælken. Tilstedeværelsen af trastuzumab i serum hos spæde aber var ikke ledsaget af uønskede virkninger på vækst eller udvikling fra fødslen til et månedsalderen. Det vides ikke om trastuzumab udskilles i human modermælk. Da humant IgG udskilles i human modermælk, og da den potentielle skade på spædbørn er ukendt må kvinder ikke amme under behandling med Herceptin og i de første 6 måneder efter sidste Herceptin-dosis. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke gennemført studier om evnen til at føre bil og betjene maskiner.Patienter, som får infusionsrelaterede symptomer, skal rådes til ikke at føre bil og betjene maskiner før symptomerne er forsvundet. 4.8 Bivirkninger Data om uønskede hændelser er baseret på erfaringerne med Herceptin, fra kliniske undersøgelser og efter markedsføringen, i de anbefalede doser, enten som enkeltstofbehandling eller i kombination med paclitaxel. I de to pivotale kliniske undersøgelser fik patienterne Herceptin som enkeltstofbehandling eller i kombination med paclitaxel. De almindeligste bivirkninger er infusionsrelaterede symptomer som feber og kulderystelser, sædvanligvis efter den første infusion med Herceptin. De bivirkninger som optrådte hos mindst 10 % af patienterne i de to pivotale kliniske undersøgelser var følgende:

Hele kroppen: mavesmerter, asteni, brystsmerter, kulderystelser, feber, hovedpine, smerter

Gastro-intestinale:

diarre, kvalme, opkastning

Muskulo-skeletale:

artralgier, myalgier

Hud: kløe

7

De bivirkninger som optrådte hos mindst 1 % og under 10 % af patienterne i de to pivotale kliniske undersøgelser var følgende:

Hele kroppen: influenzasymptomer, rygsmerter, infektioner, nakkesmerter, utilpashed, allergiske reaktioner, mastitis, vægttab

Kardiovaskulære: vasodilatation, takycardi, hypotension, hjertesvigt, cardiomyopati, palpitationer

Gastro-intestinale:

anoreksi, obstipation, dyspepsi, ømhed i leveren, mundtørhed, rektal lidelse (hæmorroider)

Blod og lymfe: leukopeni, ekkymose

Metaboliske: perifere ødemer, ødemer

Muskulo-skeletale:

knoglesmerter, kramper i benene, artritis

Nervesystemet: angst, depression, svimmelhed, søvnløshed, paræstesier, søvnighed, hypertoni, neuropati, tremor

Respiratoriske: astma, forøget hoste, dyspnø, epistaxis, lungesygdomme, pharyngitis, rhinitis, sinusitis

Urogenitale: urinvejsinfektioner

Hud: kløe, sveden, sygdomme i neglene, tørhed af huden, alopeci, acne, makulopapulært udslæt

Sanser: smagsændringer Alvorlige bivirkninger I de kliniske studier eller efter markedsføring er der indtruffet mindst en af nedenstående alvorlige bivirkninger hos i det mindste en patient, som er behandlet med Herceptin alene eller i kombination med kemoterapi:

Hele kroppen: allergiske reaktioner, anafylaksi og anafylaktisk shock, angioødem, ataksi, sepsis, kulderystelser og feber, asteni, feber, rigor, hovedpine, pareser, brystsmerter, træthed, infusionsrelaterede symptomer, perifere ødemer, knoglesmerter, coma, menigitis, hjerneødem, abnorme tanker, progression af neoplasi

Kardiovaskulære: cardiomyopati, kongestiv hjertesygdom, forværring af kongestiv hjertesygdom, nedsat ejektionsfraktion, hypotension, perikardial effusion, bradykardi, cerebrovaskulær sygdom, hjertesvigt, kardiogent shock, pericarditis

Gastro-intestinale:

hepatitis, ømhed i leveren, diarre, kvalme og opkastning, pancreatitis, leversvigt,ikterus

Blod og lymfe: leukæmi, febril neutropeni, neutropeni, trombocytopeni, anæmi, nedsat protrombin

8

Metaboliske: hyperkaliæmi

Muskulo-skeletale:

myalgier

Nervesystemet: paraneoplastisk cerebellær degeneration

Renale: membranøs glomerulonephritis, nyresvigt

Respiratoriske: bronkospasmer, åndedrætsbesvær, akut lungeødem, respirationsinsufficiens, dyspnø, hypoksi, larynxødem, akut respiratorisk distress, adult respiratory distress syndrome, Cheyne-Stokes respiration, lungeinfiltrater, pneumoni

Hud: udslæt, dermatitis, urticaria

Sanser: papilødem, abnorm tåreflod, retinal blødnig, døvhed Infusionsforbundne symptomer Under den første infusion med Herceptin optræder der almindeligvis kulderystelser og/eller feber. Andre tegn og/eller symptomer kan omfatte kvalme, opkastning, smerter, rigor, hovedpine, hoste, svimmelhed, udslæt og asteni. Symptomerne er normalt lette til moderate og kommer kun sjældent under de følgende infusioner med Herceptin. Symptomerne kan behandles med et analgetikum/antipyretikum såsom paracetamol eller et antihistaminikum såsom diphenhydramin (se afsnit 4.2 Dosering og indgivelsesmåde). Andre tegn og/eller symptomer kan omfatte dyspnø, hypotension, hiven efter vejret, bronkospasmer, takykardi og nedsat oxygenmætning og åndedrætsbesvær, som kan være alvorlige og potentielt fatale (se afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Allergilignende reaktioner og overfølsomhedsreaktioner Allergiske reaktioner, anafylaksi og anafylaktisk chok, urtikaria og angioødem, som indtræffer under den første infusion med Herceptin, er sjældent rapporteret. Mere end en tredjedel af disse patienter reagerede negativt ved genprovokation og fortsatte med Herceptin. Nogle af disse reaktioner kan være alvorlige og potentielt fatale (se afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Alvorlige pulmonale hændelser I sjældne tilfælde er der rapporteret om enkelttilfælde af lungeinfiltrater, pneumoni, pleural effusion, åndedrætsbesvær, akut lungeødem og respirationsinsufficiens. Adult respiratory distress syndrome (ARDS) med fatal udgang er rapporteret sjældent (se afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Kardial toksicitet Der er observeret nedsat ejektionsfraktion og tegn og symptomer på hjerteinsufficiens såsom dyspnø, orthopnø, øget hoste, lungeødem og S3-gallop hos patienter som har fået Herceptin (se 4.4 Særlige advarsler og forsigtigshedsregler vedrørende brugen). Incidensen af kardiale bivirkninger i en retrospektiv analyse af data fra studiet om kombinationsbehandling (Herceptin plus paclitaxel [H+P] versus paclitaxel alene [P alene] og fra studiet om Herceptin monoterapi [H alene] fremgår af nedenstående tabel:

9

Hyppighed af kardiale bivirkninger; n, % [95% sikkerhedsgrænser] P+H

N=91 P Alone

N=95 H alone N=213

Symptomatisk hjerteinsufficiens

8, 8.8% [3.9-16.6]

4, 4.2% [1.2-10.4]

18, 8.5% [5.1-13.0]

Anden kardial diagnose end hjerteinsufficiens

4, 4.4% [1.2-10.9]

7, 7.4% [3.0-14.6]

7, 3.3% [1.3-6.7]

Hæmatologisk toksicitet Hæmatologisk toksicitet var sjælden efter administration af Herceptin som enkeltstofbehandling idet WHO grad III leukopeni, trombycytopeni og anæmi forekommer hos < 1% af patienterne. Der blev ikke set nogen WHO grad IV toksicitet. Hos patienter der fik en kombination af Herceptin og paclitaxel var der en stigning i den hæmatologiske toksicitet WHO grad III eller IV sammenlignet med patienter som fik paclitaxel alene (34 % versus 21 %). Det skyldes muligvis en større belastning med paclitaxel i den gruppe der fik Herceptin plus paclitaxel da tiden indtil sygdomsprogression er forøget i denne gruppe sammenlignet med gruppen der fik paclitaxel alene (se 5.1 Farmakodynamiske egenskaber, kliniske data). Hepatisk og renal toksicitet Hepatisk WHO grad III eller IV toksicitet blev set hos 12% af patienterne efter administration af Herceptin som enkeltstof. Toksiciteten ledsagedes af sygdomsprogression i leveren hos 60% af disse patienter. Hepatisk WHO grad III eller IV var ikke så hyppig hos patienter der fik Herceptin og paclitaxel som hos patienter der fik paclitaxel (7 % vs. 15 %). Der blev ikke observeret renal WHO grad III eller IV toksicitet hos patienter behandlet med Herceptin. Diarré 27% af de patienter som fik Herceptin som enkeltstofbehandling fik diarré. Der er også set en stigning i incidensen af diarre, primær let til moderat, hos patienter som fik Herceptin i kombination med paclitaxel sammenlignet med patienter der fik paclitaxel alene. Infektioner Der er observeret en stigning i incidensen af infektioner, primært af øvre luftvejsinfektioner af mindre klinisk betydning eller af kateterinfektioner, først og fremmest hos patienter som blev behandlet med Herceptin plus paclitaxel sammenlignet med patienter som fik paclitaxel alene. 4.9 Overdosering Der er ingen meddelelser om tilfælde af overdosering i humane kliniske undersøgelser. I de kliniske undersøgelser er der ikke givet enkeltdoser over 10 mg/kg Herceptin. Doser op til dette niveau tåltes godt. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

10

5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, ATC-kode: L01XC03 Trastuzumab er et rekombinant humant IgG1 monoklonalt antistof mod den humane epidermale vækstfaktor receptor 2 (HER2). Der er observeret overekspression af HER2 hos 20-30% af primær brystcancer. Studier tyder på at patienter med overekspression af HER2 har en kortere sygdomsfri overlevelse end patienter hvis tumorer ikke har overekspression af HER2. Det ekstracellulære domæne af receptor (ECD, p105) kan spredes med blodet og måles i serumprøver. Det er vist at trastuzumab, både in vitro og på dyr, hæmmer proliferationen af humane tumorceller med høj HER2. Trastuzumab er desuden en potent mediator af antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet (ADCC). Det er vist in vitro at trastuzumab-medieret ADCC fortrinsvis virker på cancerceller med høj HER2 sammenlignet med celler som ikke har overexpression af HER2. Detektion af HER2 overekspression og genamplifikation Herceptin bør kun anvendes til patienter med tumorer, som har overekspression af HER2. HER2 overekspression bør detekteres ved brug af en immunhistokemisk (IHC)-baseret vurdering af fikserede tumorblokke (se afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Patienterne er valgbare for behandling med Herceptin, hvis de viser stærk overekspression af HER2, som beskrevet med en 3+ score ved IHC. For at sikre nøjagtige og reproducerbare resultater skal testningen udføres af et speciallaboratorium, som kan sikre validering af testprocedurerne. Det anbefalede scoringssystem til evaluering af de ICH farvede mønstre er som følger: Farvning Intensitet Score

Farvningsmønstre Vurdering af HER2 Overekspression

0 Der ses ingen farvning eller membranfarvning ses i < 10% af tumorcellerne.

Negativ

1+ Svag/lige akkurat synlig membranfarvning detekteres i > 10% af tumorcellerne. Cellerne farves kun i dele af membranen.

Negativ

2+ En svag til moderat fuldstændig membranfarvning deyekteres i > 10% af tumorcellerne.

Svag til moderat overexpression

3+ En moderat til stærk fuldstændig membranfarvning detekteres i > 10% af tumorcellerne.

Moderat til stærk overexpression

Kliniske data

11

Herceptin er anvendt i kliniske studier som monoterapi til patienter med metastatisk brystcancer, som har tumorer som overudtrykker HER2, og hvis metastatiske sygdom ikke har responderet på et eller flere kemoterapiregimer (H alene). Herceptin er også anvendt i kombination med paclitaxel til behandling af patienter, som ikke har fået kemoterapi for deres metastatiske sygdom. Patienter, som tidligere har fået anthracyclinbaseret adjuverende kemoterapi, blev behandlet med paclitaxel (175 mg/m2 infunderet over 3 timer) og Herceptin (H+P) eller med paclitaxel alene (P alene). Patienterne kunne behandles med Herceptin indtil progression af sygdommen. Der er ikke dokumenteret effekt af Herceptin i kombination med paclitaxel hos patienter, som ikke tidligere havde fået et adjuverende AC. Effekten hos patienter med overekspression af HER2 (3+ ved IHC) Den testmetode for HER2 overekspression, som blev brugt i de kliniske studier for at bestemme patienternes valgbarhed, anvendte immunhistokemisk farvning for HER2 af fikseret materiale fra brysttumorer ved hjælp af de murine monoklonale antistoffer CB11 og 4D5. Disse væv blev fikseret i formalin eller Bouin’s fiksativ. Assayet, som blev udført af et centralt laboratorium, benyttede en skala fra 0 til 3+. Patienter, som klassificeredes som 2+ eller 3+, blev inkluderet, mens patienter, som scorede 0 eller 1+, blev ekskluderede. Mere end 70% af de inkluderede patienter havde 3+ overekspression. Data tyder på, at der var bedre effekt hos patienter med højere HER2 overekspression (3+). Resultaterne vedrøende effekten fra studierne om monoterapi og kombinationsterapi er sammenfattet i nedenstående tabel: Effekten hos patienter med overekspression af HER2 (3+ ved IHC): median (95%sikkerhedsgrænser) Parameter Kombinationsterapi Monoterapi H+P

N=68 P

N=77 H

N=172 Median respons varighed (måneder)

8,3 (7,3-8,8)

4,6 (3,7-7,4)

9,1 (5,6-10,3)

Median TTP (måneder) 7.1 (6.2-12.0)

3.0 (2.0-4.4)

3.2 (2.6-3.5)

Median overlevelse (måneder)

24.8 (18.6-33.7)

17.9 (11.2-23.8)

16.4 (12.3-ne)

Responsrate (%) 49% (36 - 61)

17% (9 - 27)

18% (13 - 25)

TTP= tid indtil progression; “ne” betyder, at grænsen ikke kunne estimeres, eller at den endnu ikke var nået. Immunogenicitet I de to pivotale undersøgelser blev alle patienter med undtagelse af 2 evalueret for antistofproduktion. Der blev opdaget humane anti-trastuzumab antistoffer hos en patient som ikke havde allergiske manifestationer. Progressionssteder

12

Efter behandlingen med Herceptin og paclitaxel blev der i det pivotale studie fundet følgende progressionssteder hos patienterne med metastatisk brystcancer: Sted* H+P

(N=87) %

P alene (N=92)

%

p-værdi

Alle steder 70.1 95.7 Abdomen 0 0 - Knogler 17.2 16.3 0.986 Bryst 5.7 13.0 0.250 Lever 21.8 45.7 0.004 Lunger 16.1 18.5 0.915 Fjernmetastase 3.4 6.5 0.643 Mediastinum 4.6 2.2 0.667 CNS 12.6 6.5 0.377 Andre 4.6 9.8 0.410 Patienterne kan have haft multiple steder for sygdomsprogressionen. Hyppigheden af progression i leveren var signifikant nedsat hos patienter, som behandledes med kombinationen af Herceptin og paclitaxel. Sammenlignet med patienter, som behandledes med paclitaxel alene, var der flere patienter, der fik Herceptin plus paclitaxel, som progredierede i centralnervesystemet. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Trastuzumabs farmakokinetik er undersøgt hos brystcancerpatienter med metastatisk sygdom. Kortvarige infusioner af 10, 50, 100, 250 og 500 mg trastuzumab en gang ugentlig påviste dosisafhængig farmakokinetik. Halveringstid I de kliniske undersøgelser som anvendte en støddosis på 4 mg/kg trastuzumab efterfulgt af en ugentlig dosis på 2 mg/kg blev der fundet en gennemsnitlig halveringstid på 5,8 dage (spændvidde: 1 – 32 dage). Den gennemsnitlige halveringstid øgedes med stigende doser. Steady state og maksimumkoncentrationer Den estimerede steady-state plasmakoncentration af trastuzumab i de kliniske undersøgelser i fase III var i gennemsnit 53 μg/ml, og den gennemsnitlige maksimumplasmakoncentration efter 8 ugers behandling ca. 100 μg/ml. I fase III-undersøgelsen H0648g viste trastuzumab-serumkoncentrationerne i uge 1 – 32 at trough-koncentrationerne nåede et plateau mellem uge 20 og 32. Clearance Clearance aftog med stigende dosis. I de kliniske undersøgelser hvor der blev givet en støddosis på 4 mg/kg trastuzumab efterfulgt af en ugentlig dosis på 2 mg/kg var den gennemsnitlige clearance 5,15 ml/kg/dag.

13

Effekten af patientkarakteristika (såsom alder eller serumcreatinin) på den systemiske clearance af trastuzumab er blevet undersøgt. Data tyder på at den systemiske clearance af trastuzumab ikke ændres hos disse patientgrupper (se afsnit 4.2 Dosering og indgivelsesmåde), men studierne var ikke specifikt tilrettelagte til at undersøge betydningen af nyreinsufficiens for farmakokinetikken. Distributionsvolumen I alle kliniske undersøgelser var distributionsvolumen omtrent lig med serumvolumenet, 44 ml/kg. Cirkulerende Shed Antigen Detekterbare koncentrationer af det cirkulerende ekstracellulære domæne af HER2 receptoren (shed antigen) findes i serum hos nogle patienter med brystcancer som udtrykker for meget HER2. Bestemmelse af shed antigen i serumprøver ved baseline viste at 64 % (286/447) af patienterne havde detekterbar shed antigen helt op til 1880 ng/ml (median = 11 ng/ml). Patienter med højere værdier ved baseline havde gennemgående lavere troughkoncentrationer i serum. Efter de ugentlige doser opnåede de fleste patienter med forhøjet shed antigen niveau målkoncentrationen for trastuzumab i serum efter 6 uger, og der blev ikke fundet nogen signifikant sammenhæng mellem shed antigen koncentrationen ved baseline og den kliniske virkning. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Der var ikke tegn på akut eller multipel dosis-relateret toksicitet i studier på op til 6 måneder og heller ikke tegn på reproduktionstoksicitet i undersøgelser vedrørende teratologi, fertilitet hos hunner eller sen gestationstoksicitet hhv. placentaoverførsel. Herceptin er ikke genotoksisk. En undersøgelse om trehalose, et hovedhjælpestof for formulering, afslørede ingen toksicitet. Der er ikke foretaget langtidsforsøg på dyr for at fastsætte Herceptins carcinogene potentiale eller bestemme dets virkning på fertilitet hos hanner. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer L-histidin hydroklorid, L-histidin α,α-trehalose dihydrat polysorbat 20 6.2 Uforligeligheder Må ikke fortyndes med glukoseopløsninger da disse kan forårsage aggregation af proteinet. Herceptin må ikke blandes eller fortyndes med andre produkter bortset fra dem, der er nævnt i afsnit 6.6.

14

6.3 Opbevaringstid 2 år Efter rekonstituering med sterilt vand til injektion er den rekonstituerede opløsning fysisk og kemisk stabil i 48 timer ved 2°C - 8°C. Overskydende rekonstitueret opløsning skal smides væk. I polyvinylklorid- eller polyethylenposer, som indeholder 0,9 % natriumklorid er Herceptin-opløsninger til infusion fysisk og kemisk stabile i 24 timer ved temperaturr, som ikke overstiger 30°C. Set fra et mikrobiologisk synspunkt skal den rekonstituerede opløsning og infusionsopløsningen med Herceptin anvendes med det samme. Produktet er ikke beregnet til at opbevares efter rekonstituering og fortynding, medmindre dette har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske betingelser. Hvis produktet ikke anvendes med det samme, er opbevaringstiderne og opbevaringsbetingelserne inden ibrugtagen brugerens ansvar. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares ved 2°C - 8°C. Nedfrys ikke den rekonstituerede opløsning. 6.5 Emballage (art og indhold) Herceptin-hætteglas Et 15 ml klart type I hætteglas med butylgummiprop lamineret med en fluor-resin film. Hvert karton indeholder et hætteglas. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Forberedelse til administration Der skal anvendes passende aseptisk teknik. Hvert Herceptin-hætteglas rekonstitueres med 7,2 ml Sterilt Vand til Injektion (det følger ikke med). Brug af andre rekonstitueringsopløsninger bør undgås. Det giver en 7,4 ml opløsning til engangs brug som indeholder ca. 21 mg/ml trastuzumab med en pH på ca. 6,0. Et volumenoverskud på 4 % sikrer, at den angivne dosis på 150 mg kan trækkes op af hvert hætteglas. Herceptin skal behandles forsigtigt under rekonstitueringen. Stærk skumning under rekonstitueringen eller omrysten af den rekonstituerede Herceptin kan medføre problemer mht. den mængde Herceptin, der kan trækkes ud af hætteglasset. Instrukser for rekonstituering: 1) Anvend en steril sprøjte og injicer langsomt 7,2 ml sterilt vand til injektion i hætteglasset, som indeholder lyofiliseret Herceptin, idet strålen rettes mod den lyofiliserede kage. 2) Sving hætteglasset forsigtigt for at understøtte rekonstitueringen. HÆTTEGLASSET MÅ IKKE OMRYSTES!

15

Let skumdannelse ved rekonstitueringen er ikke ualmindelig. Lad hætteglasset stå i ro i ca. 5 minutter. Det rekonstituerede Herceptin resulterer i en farveløs til svagt gul, gennemskinnelig opløsning, som skal være fri for synlige partikler. Beregn det nødvendige volumen baseret på en støddosis på 4 mg trastuzumab pr. kg legemsvægt eller en efterfølgende ugentlig dosis på 2 mg trastuzumab pr. kg legemsvægt: Volumen (ml) = Legemsvægt (kg) x dosis (4 mg/kg som støddosis eller 2 mg/kg til vedligeholdelse) 21 (mg/ml, koncentration af rekonstitueret opløsning) Tag den beregnede volumenmængde ud af opløsningen i hætteglasset og sæt den til en infusionspose indeholdende 250 ml 0,9% natriumkloridopløsning. Der må ikke bruges glukoseopløsninger (se afsnit 6.2 Uforligeligheder). Vend forsigtigt posen op og ned for at blande opløsningen og for at undgå skumdannelse. Parenterale opløsninger bør inspiceres visuelt for partikler og misfarvning før administrationen. Når infusionsvædsken først er fremstillet skal den gives med det samme. Hvis den er fortyndet aseptisk kan den opbevares i 24 timer (ved ikke over 30OC). Der er ikke set uforligelighed mellem Herceptin og polyvinylklorid- og polyetylenposer. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Storbritannien 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

16

BILAG II

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE

B. BETINGELSER FOR

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

17

A INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Hoffmann-LaRoche AG Emil-Barell-Str. 1, D-79639 Grenzach-Wyhlen Tyskland Virksomhedsgodkendelse udstedt den 16. august 1996 af Regierungspräsidium Tübingen, Tyskland B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN • BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG

Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept (jf. bilag I: Produktresumé, pkt. 4.2).

18

BILAG III

ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

[NB: Overskrifter med skyggevirkninger er medtaget for at hjælpe ansøgerne, når de udfylder konceptet, (“template’n”), og skal bibeholdes i bilagene under vurderingen. De må imidlertid ikke medtages i det endelige trykte pakningsmateriale (modeller(“mock-ups”)/prøver).]

19

A. ETIKETTERING

20

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE Kartong 1. LÆGEMIDLETS NAVN Herceptin 150 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning Trastuzumab 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hætteglasset indeholder 150 mg trastuzumab. Efter rekonstituering indeholder 1 ml koncentrat 21 mg trastuzumab. 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER L-histidinhydroklorid, L-histidin, polysorbat 20, α,α-trehalosedihydrat 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 1 hætteglas 5. ANVENDELSESMÅDE OG OM NØDVENDIGT INDGIVELSESVEJ(E) Til intravenøs anvendelse efter rekonstituering og fortynding Læs indlægssedlen angående håndtering og instruktioner 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT

FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP:

21

9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares ved 2°C - 8°C (i køleskab) 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF

UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Storbritannien 12. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER EU/0/00/000/000 13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Batch: 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN

22

MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER Herceptin hætteglas: 1. LÆGEMIDLETS NAVN OG, OM NØDVENDIGT, STYRKE OG/ELLER

INDGIVELSESVEJ(E) Herceptin 150 mg pulver til infusionsvæske Trastuzumab Til intravenøs anvendelse 2. ANVENDELSESMÅDE 3. UDLØBSDATO EXP: 4. BATCHNUMMER Batch: 5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL

DOSER

23

B. INDLÆGSSEDDEL

24

INDLÆGSSEDDEL Læs hele denne indlægsseddel omhyggeligt, inden De begynder at tage dette lægemiddel. - Gem indlægssedlen. De får muligvis behov for at læse den igen. - Hvis De har yderligere spørgsmål, bedes De kontakte Deres læge eller apotek. Denne indlægsseddel fortæller: 1. Hvad Herceptin er, og hvad det anvendes til 2. Hvad De skal gøre, før De begynder at tage Herceptin 3. Hvordan De anvender Herceptin 4. Hvilke mulige bivirkninger Herceptin har 5. Hvordan De opbevarer Herceptin Lægemidlets navn [Lægemidlets navn] Herceptin 150 mg Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning Trastuzumab Indholdsstoffer i Herceptin [Fuldstændig angivelse af aktivt stof/aktive stoffer og hjælpestoffer] • Det aktive stof i Herceptin er trastuzumab. Hvert hætteglas indeholder 150 mg

trastuzumab. • Andre indholdsstoffer (hjælpestoffer) er L-histidin hydroklorid, L-histidin, α,α-

trehalose dihydrat og polysorbat 20. [Navn og adresse på indehaveren af markedsføringstilladelsen samt på den indehaver af virksomhedsgodkendelse, som er ansvarlig for batchfrigivelse, hvis forskellig herfra] Indehaver af markedsføringstilladelsen: Roche Registration, Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Storbritannien. Ansvarlig fremstiller for import og batchfrigørelse: Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Tyskland 1. HVAD HERCEPTIN ER, OG HVAD DET ANVENDES TIL [Lægemiddelform og indholdsmængde, farmakoterapeutisk klassifikation] Herceptin bruges til patienter med metastatisk brystkræft som har tumorer med overekspression af humant epidermalt vækstfaktor-receptor 2 protein, HER2. Det er et protein, som kan findes i store mængder på overfladen af visse cancerceller, og som stimulerer deres vækst. Herceptin indeholder det aktive stof trastuzumab, et humaniseret monoklonalt antistof. Monoklonale antistoffer er proteiner som specifikt genkender og binder sig til andre unikke proteiner i kroppen som kaldes antigener. Trastuzumab binder sig

25

selektivt til antigenet HER2 på overfladen af metastatiske brystkræftceller med overekspression af HER2. Denne aktivitet stopper væksten af sådanne celler. Hver Herceptin-pakning indeholder et hætteglas. Hætteglasset indeholder et hvidt til svagt gul lyofiliseret pulver til koncentrat til infusionssvæske. Det lyofiliserede pulver skal rekonstitueres og fortyndes før anvendelsen. Terapeutiske indikationer Herceptin ordineres af læger til behandling af patienter med metastatisk brystkræft som har tumorer med overekspression af HER2. Det bruges som eneste behandling ved tilstande hvor andre behandlinger ikke har virket. Det bruges også i kombination med et kemoterapeutisk lægemiddel paclitaxel som første behandling af metastatisk brystkræft. 2. HVAD DE SKAL GØRE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE HERCEPTIN Liste over oplysninger, som det er nødvendigt at have kendskab til inden indtagelsen af lægemidlet Kontraindikationer De bør ikke anvende Herceptin: • hvis De er allergisk over for trastuzumab, murine proteiner eller et af de øvrige

indholdsstoffer. • hvis De har alvorlige problemer med at trække vejret pga. Deres cancer eller hvis De har

behov for behandling med ilt. [Forsigtigshedsregler under brugen, særlige advarsler] Vær særlig forsigtig med at anvende Herceptin: Hvis De behandles med Herceptin kan der ved sjældne lejligheder indtræffe alvorlige allergilignende reaktioner såsom feber, kulderystelser, influenzalignende symptomer, hævelser i ansigter og af læberne, udslæt, åndedrætsbesvær, hiven efter vejret, forstyrrelser af hjerterytmen og nedsættelse af blodtrykket. Disse reaktioner indtræffer hovedsageligt under første infusion og indenfor de første timer efter, infusionen er påbegyndt. Derfor vil De blive overvåget af en læge eller sygeplejerske under infusionerne og i mindst 6 timerefter påbegyndelsen af den første infusion og 2 timer efter påbegyndelsen af de følgende infisoner. Hvis De får en reaktion, vil lægen behandle Dem på passende måde og måske afbryde eller stoppe infusionen. Yderst sjældent kan det ske, at patienter, som allerede har svære åndedrætsvanskeligheder før behandlingen, kan dø, når De får en infusion med Herceptin. I sjældne tilfælde kan det ske, at disse uønskede hændelser indtræffer senere end 6 timer efter infusionen er påbegyndt. I nogle tilfælde kan det ske, at symptomerne forværres efter, at de først har bedret sig. Hvis det sker, skal De straks kontakte lægen. Lægen vil kontrollere Deres behandling med Herceptin meget omhyggeligt. Behandling med Herceptin kan forårsage abnormaliteter af Deres hjertefunktion. Derfor skal Deres hjertefunktion kontrolleres før og under behandlingen med Herceptin. Hvis De udvikler hjerteinsufficiens kan det være Deres læge vil afbryde behandlingen med Herceptin. Anvendelse til børn For øjeblikket er der ikke tilstrækkelig information til at anbefale brug af Herceptin til børn og unge under 18 år.

26

[Interaktioner med mad og drikkevarer] [Graviditet og amning] Graviditet Før De påbegynder behandlingen skal De fortælle Deres læge om De er gravid., om De tror De er gravid eller om De påtænker at blive gravid. Lægen vil diskutere risiko og fordele ved at tage Herceptin under svangerskabet med Dem. Amning De må ikke amme Deres baby under behandling med Herceptin og i de første 6 måneder efter De har fået den sidste dosis Herceptin. [Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner] Bilkørsel og betjening af maskiner: Det vides ikke om Herceptin påvirker Deres evne til at køre bil eller betjene værktøj eller maskiner-, men hvis De får symptomer såsom kulderystelser og feber, som har forbindelse med Herceptin-infusionen (se afsnit 4. Mulige bivirkninger) må De ikke køre bil eller betjene maskiner før symptomerne er forsvundet. [Interaktion med andre lægemidler] Indtagelse af andre lægemidler: Hvis De tager eller for nylig har taget andre lægemidler, bør De oplyse Deres læge eller apotek herom, også hvis der er tale om ikke-receptpligtige lægemidler. 3. HVORDAN DE ANVENDER HERCEPTIN [Oplysninger om korrekt anvendelse] Dosering og administrationshyppighed [Dosering] Deres læge vil ordinere en dosis og en behandlingsmåde som passer for Dem. Herceptin-dosis afhænger af Deres legemsvægt. Afhængig af hvordan De reagerer på behandlingen vil lægen diskutere med Dem hvor mange infusioner De skal have. De vil blive behandlet med Herceptin en gang om ugen. Anvendelsesmåde og, indgivelsesvej [Anvendelsesmåde og, om nødvendigt, indgivelsesvej(e)] Herceptin gives som en intravenøs infusion af en læge eller sygeplejerske. Første dosis gives i løbet af 90 minutter. De efterfølgende doser kan gives i løbet af 30 minutter. Mens De er i behandling med Herceptin, vil De blive overvåget i mindst 6 timer efter påbegyndelsen af den første infusion og i 2 timer efter påbegyndelsen af de efterfølgende infusioner. [Anvendelseshyppighed] [Behandlingens varighed]

27

4. HVILKE MULIGE BIVIRKNINGER HERCEPTIN HAR [Beskrivelse af bivirkninger] Som alle andre lægemidler kan Herceptin have bivirkninger. Nogle af bivirkningerne kan være alvorlige og føre til hospitalsindlæggelse. Når De behandles med Herceptin kan der forekomme reaktioner som kulderystelser, feber og andre influenzalignende symptomer. De optræder hovedsageligt ved den første infusion, og de er midlertidige. Andre symptomer som har forbindelse med infusionen er: utilpashedsfølels (kvalme), opkastning, smerter, forøget muskelspænding (stivhed), hovedpine, svimmelhed, stort besvær med at trække vejret (åndedrætsbesvær), kortåndethed (dyspnø), hiven efter vejret, blodtryksfald (hypotension), udslæt og træthedsfølelse (asteni). Disse sympomer kan være alvorlige, og nogle patienter er døde (se afsnit 2 Hvad De skal gøre, før de begynder at tage Herceptin under punktet ”Vær særlig forsigtig med at anvende Herceptin:”. De vil blive overvåget af en læge eller sygeplejerske under infusionen i mindst 6 timer efter påbegyndelsen af den første infusion og i 2 timer efter påbegyndelsen af de efterfølgende infusioner. Hvis De udvikler sådanne reaktioner kan det være at Deres læge midlertidigt afbryder infusionen og behandler Dem på passende måde. Efter bedring af symptomerne beslutter lægen om infusionen skal fortsættes. Efter at De først har haft en bedring, kan det ske, at nogle af symptomerne senere forværres. Hvis det sker for Dem, skal De tsraks kontakte lægen. Andre bivirkninger som kan indtræffe under behandlingen med Herceptin er tegn og symptomer på hjertesygdom såsom besvær med at trække vejret (også om natten), forøget hoste, væskeretention i ben og arme (perifere ødemer), betændelse rundt om hjertet (pericarditis),forstyrrelser af hjerterytmen og mulig svækkelse af hjertemusklens funktion. Andre meget almindelige Herceptin-bivirkninger, som optræder hos mere end 10 ud af 100 patienterer, er: Diarre, slaphed, hududslæt, brystsmerter, mavesmerter, ledsmerter og muskelsmerter. Andre almindelige Herceptin-bivirkninger, som optræder hos mindre end 10 ud af 100 patienter, er: Allergiske reaktioner, abnormaliteter i Deres blodcelletal (anæmi, trombocytopeni og leukopeni), forstoppelse, halsbrænden (dyspepsi), infektioner, væskeretention (ødemer), betændelse i brystet, betændelse af bugspytkirtlen, lever og/eller nyresygdomme, stærkt forøget muskeltonus/spænding (hypertoni), rysten, stikken og prikken i fingre og tæer (paræstesier og neuropati), sygdom i neglene, hårtab, manglende evne til at falde i søvn (søvnløshed), søvnighed (somnolens), næseblod, acne, kløen (pruritus), mund- og hudtørhed, abnorm tåreproduktion, sveden, svagheds- utilpashedsfølelse (træthed og ubehag), angst, depression, sygelige tanker, appetitløshed, vægttab, smagsændringer, astma, lungesygdomme, vand i lungerne eller brystet (pleural effusion, lungeødem), rygsmerter, nakkesmerter, knoglesmerter og kramper i benene, hæmorider, hævelser i ansigtet og af læberne, blå mærker og ledbetændelse. Hvis De er bekymret for disse eller andre uventede bivirkninger skal de tale med Deres læge. Hvis De bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel, bør De oplyse Deres læge eller apotek herom.

28

5. OPBEVARING AF HERCEPTIN [Opbevaringsbetingelser og udløbsdato] Opbevares utilgængeligt for børn Opbevares i køleskab ved 2°C - 8°C. Må ikke anvendes efter den udløbsdato, som er angivet på den ydre karton og på etiketten på hætteglasset (EXP). [Om nødvendigt en advarsel om visse synlige tegn på fordærv] Denne indlægsseddel blev senest godkendt den {dato}

29

Yderligere oplysninger For yderligere oplysninger om dette lægemiddel bedes henvendelse rettet til den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Rue Dantestraat 75 B-1070 Bruxelles-Brussel Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Luxembourg/Luxemburg Zie/voir/siehe België/Belgique/Belgien

Danmark Roche a/s Industriholmen 59 DK-2650 Hvidovre Tlf: +45 - 36 39 99 99

Nederland Roche Nederland B.V. Postbus 42 NL-3640 AA Mijdrecht Tel: +31 (0) 297 232000

Deutschland Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Tel: +49 (0) 7624 140

Österreich Roche Austria GmbH Engelhorngasse 3 A-1211 Wien Tel: +43 (0) 1 27739

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Αλαμάνας 4 & Δελφών GR-151 25 Μαρούσι, Αττική Τηλ: +30 (0) 1 61 66 100

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Estrada Nacional 249-1 P-2720-413 Amadora Tel: +351 21 425 70 00

España Productos Roche S.A. c/ Josefa Valcárcel, nº 42 E-28027 Madrid Tel: +34 - 91 324 81 00

Suomi/Finland Roche Oy Sinimäentie 10 A FIN-02630 Espoo/Esbo Puh/Tfn: +358 (0) 9 525 331

France Produits Roche 52, boulevard du Parc F-92521 Neuilly-sur-Seine Cedex Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

Sverige Roche AB Box 47327 S-100 74 Stockholm Tfn: +46 (0) 8 726 1200

Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. 3 Richview IRL – Clonskeagh, Dublin 14 Tel: +353 (0) 1 283 7977

United Kingdom Roche Products Ltd. 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY - UK Tel: +44 (0) 1707 366000

Italia Roche S.p.A. Via G.B. Stucchi 110

30

I-20052 Monza Tel: +39 - 039 2471

31

Instruktioner til sundhedspersonalet. Opbevar altid dette lægemmiddel i den lukkede originalpakning i køleskab ved 2 - 8°C. Et hætteglas Herceptin rekonstitueret med sterilt vand til injektion (følger ikke med) er stabil i 48 timer efter rekonstitueringen ved 2 - 8°C, og det må ikke nedfryses. Der skal anvendes passende aseptisk teknik. Hvert Herceptin hætteglas rekonstitueres med 7,2 ml sterilt vand til injektion (følger ikke med). Brug af andre rekonstitueringssolvens bør undgås. Resultatet er 7,4 ml opløsning til enkeltdosis brug, indeholdende ca. 21 mg/ml trastuzumab. Et volumenoverskud på 4 % sikrer, at den anførte dosis på 150 mg kan trækkes op af hvert hætteglas. Herceptin skal behandles med forsigtighed under rekonstitueringen. Stærk skumdannelse under rekonstitueringen eller omrysten af det rekonstituerede Herceptin kan medføre problemer med den mængde Herceptin, som kan trækkes op af hætteglasset. Instruktioner for rekonstituering: 1) Anvend en steril sprøjte og injicer langsomt 7,2 ml sterilt vand til injektion i hætteglasset, som indeholder lyofiliseret Herceptin, idet strålen rettes mod den lyofiliserede kage. 2) Sving hætteglasset forsigtigt for at understøtte rekonstitueringen. HÆTTEGLASSET MÅ IKKE OMRYSTES! Let skumdannelse ved rekonstitueringen er ikke ualmindelig. Lad hætteglasset stå i ro i ca. 5 minutter. Det rekonstituerede Herceptin resulterer i en farveløs til svagt gul, gennemskinnelig opløsning, som skal være fri for synlige partikler. Beregn det nødvendige volumen baseret på en støddosis på 4 mg trastuzumab pr. kg legemsvægt eller en efterfølgende ugentlig dosis på 2 mg trastuzumab pr. kg legemsvægt: Volumen (ml) = Legemsvægt (kg) x dosis (4 mg/kg som støddosis eller 2 mg/kg til vedligeholdelse) 21 (mg/ml, koncentration af rekonstitueret opløsning) Træk den beregnede volumenmængde af opløsningen ud af hætteglasset og tilsæt den til en infusionspose indeholdende 250 ml 0,9% natriumklorid. Der må ikke anvendes opløsninger, som indeholder glukose. Vend forsigtigt posen op og ned for at blande opløsningen og for at undgå skumdannelse. Parenterale produkter bør inspiceres visuelt for partikler og misfarvning før administrationen. Når infusionsvæsken først er fremstillet skal den anvendes med det samme. Hvis den er fortyndet aseptisk kan den opbevares i 24 timer (ved ikke over 30OC).