benzo[a]piren adalah salah satu senyawa yang menginduksi enzim sitokrom P450 dan mempercepat metabolisme dari beberapa obat, misal teofilin, Benzo[a]piren, C20H12 adalah lima cincin polisiklik aromatik hidrokarbon yang bersifat mutagenik dan sangat karsinogenik. Benzo[a]piren berbentuk kristal kuning yang padat.Benzo[a]piren adalah produk yang tidak sempurna dari pembakaran pada temperatur antara 300C dan 600C. Benzo[a]piren dapat ditemukan pada permukaan batubara, gas buangan terutama dari mesin diesel, dan asap rokok. Penelitian baru-baru ini diketahui bahwa tingkat benzo[a]piren pada makanan yang dipanggang atau dibakar secara signifikan lebih tinggi daripada yang tidak dipanggang, meskipun tidak menutup kemungkinan bahwa makanan yang tidak dipanggang tidak bersifat karsinogenik.Beberapa penelitian yang dilakukan tiga dekade terakhir telah diperoleh informasi bahwa terdapat hubungan antara benzo[a]piren dan kanker. Akan menjadi sangat sulit untuk menghubungkan antara kanker dengan sumber benzo[a]piren yang spesifik, terutama pada manusia. Peneliti dari Kansas State University telah menemukan hubungan antara vitamin A dengan emfisema pada perokok, dimana benzo[a]piren dapat menyebabkan defisiensi, karena senyawa ini menginduksi defisiensi vitamin A pada tikus.

Struktur kimia benzo[a]pirenBukti molekuler pertama kali ditemukan 18 Oktober 1996, disimpulkan terdapat hubungan antara komponen dalam tembakau dengan kanker paru-paru pada perokoknya. Senyawa kimia yang ditemukan dalam perokok tembakau yaitu benzo[a]piren dapat menyebabkan kerusakan genetik pada sel paru yang identik dengan kerusakan pada DNA, seperti tumor paru yang ganas.Asap rokok yang masuk dalam saluran pernafasan terabsorpsi pada membran saluran pernafasan dalam bentuk PM (partikel molekuler). Kemudian, oleh P-glikoprotein dibawa ke sel-sel hati. Di dalam sel hati, benzo[a]piren dimetabolisme menjadi 3-OH-BaP, 9-OH-BaP, Bap-7,8-diol, BaP-9-sulfat, dan BaP 9 glukoronidase.

Pada tahun 2001 National Cancer Institute menemukan bahwa tingkat benzo[a]piren meningkat secara signifikan lebih tinggi pada makanan yang matang seperti pada barbeque, steak, ayam berkulit, dan hamburger. Peneliti dari Jepang menunjukkan daging sapi yang telah dimasak matang mengandung mutagen, yaitu senyawa kimia yang dapat menyebabkan perubahan stukutur kimia dari DNA.

Struktur kimia dari benzo[a]piren yang karsinogenikSebenarnya, benzo[a]piren tidak toksik pada tubuh tetapi metabolitnya yang berupa hasil epoksidasi dan oksidasi dapat menyebabkan tumorogenesis hingga karsinogenesis.Benzo[a]pirendiolepoksida((+)-7R,8S-dihidroksi-9S,10R-epoksi-7,8,9,10-tetrahidrobenzo[a]piren) adalah produk karsinogenik dari tiga reaksi enzimatik. Benzo[a]piren pertama diaktivasi oleh sitokrom P4501A1 untuk membentuk (+)-benzo[a]piren 7,8-oksida diantara produk yang lain. Kemudian, (+)-benzo[a]piren 7,8-oksida dimetabolisme oleh epoksida hidrolase untuk menghasilkan (-)-benzo[a]piren-7,8,dihidrodiol. Lalu senyawa ini membentuk karsinogen yang utama setelah bereaksi dengan sitokrom P4501A1 untuk menghasilkan benzopiren diol epoksida ((+)-7R,8S-dihidroksi-9S,10R-epoksi-7,8,9,10-tetrahidrobenzo[a]piren). Dua karbon dari epoksida bersifat hidrofilik karena ketidakseimbangan pembagian elektron dengan oksigen. Hasilnya molekul ini berinterkalasi dalam DNA dengan berikatan kovalen dengan nukleofilik guanin nukleobasa pada posisi N2. Pada penyinaran dengan sinar X dapat diketahui perubahan pada DNA. Hal ini dapat mengganggu proses normal pengkopian DNA dan mungkin dapat menyebabkan kanker. Mekanisme aksi ini sama pada aflatoksin dengan berikatan pada posisi N7 pada guanin.

Benzo[a]piren menginduksi sitokrom P4501A1 (CYP1A1) pada konsentrasi yang tinggi dengan berikatan dengan reseptor aromatik hidrokarbon dalam sitosol. Selama berikatan reseptor transformer mentranslokasikan pada nukleus dimana terjadi dimerisasi dengan AHNT (aryl hydrocarbon nuclear translocator) kemudian berikatan dengan bagian respon xenobiotik pada lokasi upstream DNA pada gen tertentu. Proses ini meningkatkan transkripsi pada gen tertentu, seperti CYP1A1, yang diikuti dengan peningkatan produksi protein CYP1A1. Proses ini sama dengan induksi CYP1A1 dengan biphenyl polyclorinasi tertentu dan dioxin. Benzo[a]piren telah ditemukan unuk mengaktivasi transposon, LINE 1 pada manusia.Seperti telah dikatakan di atas, bahwa metabolit metabolit benzo[a]piren yang dapat menyebabkan toksik. Namun, tidak semua metabolit yang dihasilkan adalah toksik. Metabolit yang menyebabkan toksik adalah 7,8 dihidrodiol dan 7,8 epoksida. Di bawah ini akan dijelaskan jalur metabolisme benzo[a]piren yang lebih spesifik dalam menginduksi enzim sitokrom P 450 dan mentoksiskan organ.Benzo(e)piren tidak bersifat karsinogen pada manusia

Benzo[e]pirenIARC (The International Agency for Research on Cancer) mengklasifikasikan Benzo(e)piren ke dalam Grup 3 yaitu senyawa-senyawa tidak bersifat karsinogen bagi manusia. Secara struktur Benzo(e)piren tidak membentukmetabolit dihidrodiol yang akan berikatan secara kovalen dengan DNA seperti pada Benzo(a)piren.Senyawa dalam kategori Grup 3 IARC adalah senyawa yang memiliki bukti inadequat sifat karsinogennya baik pada manusia maupun dalam percobaan pada hewan. Namun dapat saja senyawa ini memiliki bukti kuat dalam mekanisme yang menyebabkan karsinogen pada percobaan dengan hewan percobaan. Seperti hasil penelitian Rao et al (2006), menunjukkan bahwa benzo(e)piren dapat memediasi terjadinya mutagen dari Salmonella typhimurium oleh 2-asetilaminofluoren (2-AAF) dan benzo[a]piren. Sementara Sugihara et al (2007) menunjukkan bahwa benzo(e)piren dapat menyebabkan stres oksidatif pada sel melalui induksi P-gp dalam sel Caco-2.Metabolisme merupakan modifikasi senyawa kimia secara biokimia di dalam organisme dan sel. Metabolisme mencakup sintesis (anabolisme) dan penguraian (katabolisme) molekul organik kompleks. Metabolisme biasanya terdiri atas tahapan-tahapan yang melibatkan enzim, yang dikenal pula sebagai jalur metabolisme. Metabolism total merupakan semua proses biokimia di dalam organisme. Metabolisme sel mencakup semua proses kimia di dalam sel. Tanpa metabolisme, makhluk hidup tidak dapat bertahan hidup.Produk metabolisme disebut metabolit. Cabang biologi yang mempelajari komposisi metabolit secara keseluruhan pada suatu tahap perkembangan atau pada suatu bagian tubuh dinamakan metabolomika.Jalur metabolismeJalur-jalur metabolisme penting mencakup:Jalur umum1. Metabolisme karbohidrat2. Metabolisme lemak3. Metabolisme protein4. Metabolisme asam nukleatKatabolismeJalur katabolisme yang menguraikan molekul kompleks menjadi senyawa sederhana mencakup:1. Respirasi sel, jalur metabolisme yang menghasilkan energi (dalam bentuk ATP dan NADPH) dari molekul-molekul bahan bakar (karbohidrat, lemak, dan protein). Jalur-jalur metabolisme respirasi sel juga terlibat dalam pencernaan makanan. o Katabolisme karbohidrat Glikogenolisis, pengubahan glikogen menjadi glukosa.Glikolisis, pengubahan glukosa menjadi piruvat dan ATP tanpa membutuhkan oksigen.Jalur pentosa fosfat, pembentukan NADPH dari glukosa.o Katabolisme protein, hidrolisis protein menjadi asam amino.2. Respirasi aerobik Transpor elektron Fosforilasi oksidatif3. Respirasi anaerobik, Daur Cori Fermentasi asam laktat Fermentasi Fermentasi etanolAnabolismeJalur anabolisme yang membentuk senyawa-senyawa dari prekursor sederhana mencakup:1. Glikogenesis, pembentukan glikogen dari glukosa.2. Glukoneogenesis, pembentukan glukosa dari senyawa organik lain.3. Jalur sintesis porfirin4. Jalur HMG-CoA reduktase, mengawali pembentukan kolesterol dan isoprenoid.5. Metabolisme sekunder, jalur-jalur metabolisme yang tidak esensial bagi pertumbuhan, perkembangan, maupun reproduksi, namun biasanya berfungsi secara ekologis, misalnya pembentukan alkaloid dan terpenoid.6. Fotosintesis7. Siklus Calvin dan fiksasi karbonMetabolisme obatJalur metabolisme obat, yaitu modifikasi dan penguraian obat-obatan dan senyawa ksenobiotik lainnya melalui sistem enzim khusus mencakup:1. Sistem sitokrom P450 okidase2. Sistem monooksigenase berkandungan flavin3. Metabolisme alkoholMetabolisme nitrogenMetabolisme nitrogen mencakup jalur-jalur sirkulasi (turnover) dan ekskresi nitrogen dalam organisme maupun proses-proses biologis daur nitrogen di alam:1. Daur urea, jalur penting ekskresi nitrogen dalam bentuk urea.2. Fiksasi nitrogen biologis3. Asimilasi nitrogen4. Nitrifikasi5. DenitrifikasiKarbohidrat glukosa merupakan karbohidrat terpenting dalam kaitannya dengan penyediaan energi di dalam tubuh. Hal ini disebabkan karena semua jenis karbohidrat baik monosakarida, disakarida maupun polisakarida yang dikonsumsi oleh manusia akan terkonversi menjadi glukosa di dalam hati. Glukosa ini kemudian akan berperan sebagai salah satu molekul utama bagi pembentukan energi di dalam tubuh. Berdasarkan bentuknya, molekul glukosa dapat dibedakan menjadi 2 jenis yaitu molekul D-Glukosa dan L-Glukosa. Faktor yang menjadi penentu dari bentuk glukosa ini adalah posisi gugus hidrogen (-H) dan alkohol (OH) dalam struktur molekulnya. Glukosa yang berada dalam bentuk molekul D & L-Glukosa dapat dimanfaatkan oleh sistim tumbuh-tumbuhan, sedangkan sistim tubuh manusia hanya dapat memanfaatkan DGlukosa. Di dalam tubuh manusia glukosa yang telah diserap oleh usus halus kemudian akan terdistribusi ke dalam semua sel tubuh melalui aliran darah. Di dalam tubuh, glukosa tidak hanya dapat tersimpan dalam bentuk glikogen di dalam otot & hati namun juga dapat tersimpan pada plasma darah dalam bentuk glukosa darah (blood glucose). Di dalam tubuh selain akan berperan sebagai bahan baker bagi proses metabolisme, glukosa juga akan berperan sebagai sumber energi utama bagi kerja otak. Melaluiproses oksidasi yang terjadi di dalam sel-sel tubuh, glukosa kemudian akan digunakan untuk mensintesis molekul ATP (adenosine triphosphate) yang merupakan molukel molekul dasar penghasil energi di dalam tubuh. Dalam konsumsi keseharian, glukosa akan menyediakan hampir 5075% dari total kebutuhan energi tubuh. Untuk dapat menghasilkan energi, proses metabolisme glukosa akan berlangsung melalui 2 mekanisme utama yaitu melalui proses anaerobik dan proses aerobik. Proses metabolisme secara anaerobic akan berlangsung di dalam sitoplasma (cytoplasm) sedangkan proses metabolisme anaerobik akan berjalan dengan mengunakan enzim ysebagai katalis di dalam mitochondria dengan kehadiran Oksigen (O ). B. Metabolisme Glukosa1. Proses GlikolisisTahap awal metabolisme konversi glukosa menjadi energi di dalam tubuh akan berlangsung secara anaerobik melalui proses yang dinamakan Glikolisis (Glycolysis). Proses ini berlangsung dengan mengunakan bantuan 10 jenis enzim yang berfungsi sebagai katalis di dalam sitoplasma (cytoplasm) yang terdapat pada sel eukaryotik (eukaryotic cells). Inti dari keseluruhan proses Glikolisis adalah untuk mengkonversi glukosa menjadi produk akhir berupa piruvat. Pada proses Glikolisis, 1 molekul glukosa yang memiliki 6 atom karbon pada rantainya (C H O ) akan 6 12 6 terpecah menjadi produk akhir berupa 2 molekul piruvat (pyruvate) yang memiliki 3 atom karbom (C H O ). 3 3 3 Proses ini berjalan melalui beberapa tahapan reaksi yang disertai dengan terbentuknya beberapa senyawa antara seperti Glukosa 6-fosfat dan Fruktosa 6-fosfat. Selain akan menghasilkan produk akhir berupa molekul piruvat, proses glikolisis ini juga akan menghasilkan molekul ATP serta molekul NADH (1 NADH3 ATP). Molekul ATP yang terbentuk ini kemudian akan diekstrak oleh sel-sel tubuh sebagai komponen dasar sumber energi. Melalui proses glikolisis ini 4 buah molekul ATP & 2 buah molekul NADH (6 ATP) akan dihasilkan serta pada awal tahapan prosesnya akan mengkonsumsi 2 buah molekul ATP sehingga total 8 buah ATP akan dapat terbentuk.

2. Respirasi SelularTahap metabolisme energi berikutnya akan berlangsung pada kondisi aerobik dengan mengunakan bantuan oksigen (O ). Bila oksigen 2 tidak tersedia maka molekul piruvat hasil proses glikolisis akan terkonversi menjadi asam laktat. Dalam kondisi aerobik, piruvat hasil proses glikolisis akan teroksidasi menjadi produk akhir berupa H O dan CO di dalam 2 2 tahapan proses yang dinamakan respirasi selular (Cellular respiration). Proses respirasi selular ini terbagi menjadi 3 tahap utama yaitu produksi Acetyl-CoA, proses oksidasi Acetyl-CoA dalam siklus asam sitrat (Citric-Acid Cycle) serta Rantai Transpor Elektron (Electron Transfer Chain/Oxidative Phosphorylation). Tahap kedua dari proses respirasi selular yaitu Siklus Asam Sitrat merupakan pusat bagi seluruh aktivitas metabolisme tubuh. Siklus ini tidak hanya digunakan untuk memproses karbohidrat namun juga digunakan untuk memproses molekul lain seperti protein dan juga lemak. Gambar 6.2 akan memperlihatkan 3 tahap proses respirasi selular beserta Siklus Asam Sitrat (Citric Acid Cycle) yang berfungsi sebagai pusat metabolisme tubuh.Produksi acetyl-CoA / Proses Konversi PyruvateSebelum memasuki Siklus Asam Sitrat (Citric Acid Cycle) molekul piruvat akan teroksidasi terlebih dahulu di dalam mitokondria menjadi Acetyl-Coa dan CO . Proses ini berjalan dengan bantuan multi enzim 2 pyruvate dehydrogenase complex (PDC) melalui 5 urutan reaksi yang melibatkan 3 jenis enzim serta 5 jenis coenzim. 3 jenis enzim yang terlibat dalam reaksi ini adalah enzim Pyruvate Dehydrogenase (E1), dihydrolipoyl transacetylase (E2) & dihydrolipoyl dehydrogenase (E3), sedangkan coenzim yang telibat dalam reaksi ini adalah TPP, NAD+, FAD, CoA & Lipoate. Gambar 6.3 akan memperlihatkan secara sederhana proses konversi piruvat. Dari gambar juga dapat dilihat bahwa proses konversi piruvat tidak hanya akan menhasilkan CO dan Acetyl-CoA namun juga akan menghasilkan produk samping berupa NADH yang 2 memiliki nilai energi ekivalen dengan 3xATP. Proses oksidasi Acetyl-CoA (Citric-Acid Cycle)Molekul Acetyl CoA yang merupakan produk akhir dari proses konversi Pyruvate kemudian akan masuk kedalam Siklus Asam Sitrat. Secara sederhana persamaan reaksi untuk 1 Siklus Asam Sitrat (Citric Acid Cycle) dapat dituliskan: Siklus ini merupakan tahap akhir dari proses metabolisme energi glukosa. Proses konversi yang terjadi pada siklus asam sitrat berlangsung secara aerobik di dalam mitokondria dengan bantuan 8 jenis enzim. Inti dari proses yang terjadi pada siklus ini adalah untuk mengubah 2 atom karbon yang terikat didalam molekul Acetyl-CoA menjadi 2 molekul karbon dioksida (CO ), membebaskan koenzim A serta 2 memindahkan energi yang dihasilkan pada siklus ini ke dalam senyawa NADH, FADH dan GTP. Selain 2 menghasilkan CO dan GTP, dari persamaan reaksi 2 dapat terlihat bahwa satu putaran Siklus Asam SItrat juga akan menghasilkan molekul NADH & molekul FADH . Untuk melanjutkan proses metabolisme energi, 2 kedua molekul ini kemudian akan diproses kembali secara aerobik di dalam membran sel mitokondria melalui proses Rantai Transpor Elektron untuk menghasilkan produk akhir berupa ATP dan air (H O).Proses /Rantai Transpor ElektronProses konversi molekul FADH dan NADH yang dihasilkan dalam siklus asam sitrat (citric acid cycle) 2 menjadi energi dikenal sebagai proses fosforilasi oksidatif (oxidative phosphorylation) atau juga Rantai Transpor Elektron (electron transport chain). Di dalam proses ini, elektron-elektron yang terkandung didalam molekul NADH & FADH ini akan dipindahkan ke dalam aseptor utama yaitu oksigen (O ). Pada akhir tahapan 2 proses ini, elektron yang terdapat di dalam molekul NADH akan mampu untuk menghasilkan 3 buah molekul ATP sedangkan elektron yang terdapat dalam molekul FADH akan menghasilkan 2 buah molekul ATP. 2 C. Energi Metabolisme GlukosaSecara keseluruhan proses metabolisme Glukosa akan menghasilkan produk samping berupa karbon dioksida (CO ) dan air (H O). Karbon dioksida dihasilkan dari siklus Asam Sitrat sedangkan air (H2O) dihasilkan dari proses rantai transport elektron. Melalui proses metabolisme, energi kemudian akan dihasilkan dalam bentuk ATP dan kalor panas. Terbentuknya ATP dan kalor panas inilah yang merupakan inti dari proses metabolisme energi. Melalui proses Glikolisis, Siklus Asam Sitrat dan proses Rantai Transpor Elektron, sel-sel yang tedapat di dalam tubuh akan mampu untuk mengunakan dan menyimpan energi yang dikandung dalam bahan makanan sebagai energi ATP. Secara umum proses metabolisme secara aerobik akan mampu untuk menghasilkan energi yang lebih besar dibandingkan dengan proses secara anaerobik. Dalam proses metabolisme secara aerobik, ATP akan terbentuk sebanyak 36 buah sedangkan proses anaerobik hanya akan menghasilkan 2 buah ATP. Ikatan yang terdapat dalam molekul ATP ini akan mampu untuk menghasilkan energi sebesar 7.3 kilokalor per molnya.D. Metabolik1. Metabolit primerBagian terbesar penyusun biomasa tumbuhan adalah metabolit primer. Beberapa diantaranya berada dalam jumlah yang sangat besar, seperti lignoselulosa yang merupakan jenis bahan organik terbanyak di bumi ini. Beberapa metabolit primer tumbuhan seperti protein, karbohidrat dan lipida terlibat dalam proses fisiologis dasar tumbuhan dan merupakan sumber makanan yang penting bagi hewan pemakan tumbuhan. Berdasarkan perbedaan alur fotosintesa, tumbuhan dibedakan ke dalam dua kelompok, yaitu tumbuhan C3 dan C4. Perbedaan pada proses fiksasi karbon dari kedua kelompok tumbuhan tersebut berakibat pada perbedaan fisiologis dan bentuk (morfologi). Tumbuhan C4 memiliki efisiensi yang lebih tinggi dalam asimilasi karbon dioksida dan kebutuhan air yang hanya setengah kebutuhan tumbuhan C3. Karenanya, tumbuhan C4 merupakan tumbuhan yang pre-dominan pada daerah (sub-) tropis dan pada habitat yang kering. Metabolisme tumbuhan C4 ditunjang oleh modifikasi anatomis yang mempengaruhi perilaku makan herbivora. Sebagai contoh, belalang memilih tumbuhan C3 karena tumbuhan C4 sangat banyak mengandung hemiselulosa yang tidak dapat dicerna.2. Metabolit sekunderMetabolit sekunder didefinisikan sebagai suatu senyawa yang hanya ditemukan secara terbatas pada kelompok tumbuhan tertentu, atau ditemukan dalam konsentrasi yang lebih tinggi dari kelompok tumbuhan yang lain, dan tidak merupakan sumber makanan yang penting bagi herbivora. Sampai dengan pertengahan abad 20, metabolit sekunder dipandang sebagai senyawa yang tidak berguna. Walaupun pada masa sebelumnya beberapa ahli botani seperti Justus von Leibig, yang pada tahun 1858 telah menyatakan bahwa metabolit sekunder tumbuhan berperan dalam resistensi tumbuhan. Demikian halnya Fraenkel yang menjelaskan peran metabolit sekunder tumbuhan sebagai sistem pertahanan terhadap serangga dan pengganggu lainnya. Pendapat lain mengatakan bahwa metabolit sekunder memiliki fungsi lebih dari hanya sekedar sebagai sistem pertahanan. Stres yang timbul akibat tekanan lingkungan seperti adanya kompetisi dengan tumbuhan lain, keterbatasan bahan makanan, kekeringan dan radiasi sinar ultra violet juga dikatakan sebagai pemicu tumbuhan untuk memproduksi metabolit sekunder melalui evolusi panjang dari sistem biokimia pada tumbuhan.Karena memiliki fungsi ekologis, metabolit sekunder tumbuhan disebut sebagai alelokimia yang didefinisikan sebagai senyawa kimia non nutritional (tidak berfungsi sebagai makanan) yang diproduksi oleh suatu spesies yang dapat mempengaruhi (menghambat) pertumbuhan, kesehatan, perilaku dan biologi spesies lain. Tumbuhan memproduksi ratusan ribu jenis metabolit sekunder. Dari jumlah yang sangat besar tersebut, diperkirakan baru sekitar seratus ribu senyawa yang telah teridentifikasi. Klasifikasi metabolit berdasarkan stuktur molekul sangat sulit dilakukan, sehingga cenderung didasarkan atas jenis prekusor pada alur biosintesisnya, yaitu: asetil-KoA, asam amino dan shikimat. Tabel 1 menyajikan klasifikasi sederhana dari metabolit sekunder tumbuhan yang dikelompokkan ke dalam: (1) senyawa mengandung nitrogen, (2) terpenoid, (3) fenolik dan (4) poliasetat. Beberapa kelompok metabolit sekunder tumbuhan yang memiliki poensi sebagai insektisida nabati, diuraikan berikut ini. Selain menghasilkan metabolit primer berupa karbohidrat, protein dan lemak yang merupakan bahan makanan utama manusia, tanaman juga menghasilkan berbagai jenis senyawa kimia, yang juga berperan penting bagi kehidupan manusia yang disebut sebagai metabolit sekunder, di antaranya digunakan sebagai bahan obat, pewangi, pewarna, penyedap, biopeptisida dan bahan agrokimia lainnya.Metabolit sekunder diproduksi di dalam sel-sel tanaman melalui serangkaian reaksi biokimia yang kompleks dan tidak dapat dilakukan secara sintesis kimia. Dari sekitar 200.000-500.000 spesies tanaman di muka bumi ini, hanya sebagian kecil saja yang sudah diteliti (Verpoorte, et al., 1987), akan tetapi sudah ada lebih 100.000 metabolit sekunder tanaman yang telah berhasil diidentifikasi struktur kimianya (cited by Poulson, 1993), dan setiap tahun kurang lebih 4000 metabolit sekunder baru yang dilaporkan (cited by Verpoorte, et al., 1998).Hasil survei pemakaian bahan obat alami tahun 1998 di Amerika Serikat menunjukkan peningkatan dari 3% populasi pemakaian pada tahun 1991 menjadi 37% pada tahun 1998 dan penjualan bahan obat yang berasal dari metabolit sekunder mengalami peningkatan sampai 3 Milyar USD per tahun. Saat ini, meskipun bahan obat industri farmasi masih didominasi bahan hasil sintesis kimia, 25% berasal dari bahan obat alami (cited by Ramachandra and Ravisshankar, 2002). Meskipun struktur kimianya sangat bervariasi, metabolit sekunder ditengarai terbentuk dari hanya beberapa prekursor yaitu; asetat, fenil propanoid, isopentenil difosfat dan beberapa asam amino (Verpoorte, 1998). Metabolit sekunder ini tidak langsung mempengaruhi kehidupan tanaman yang bersangkutan, tetapi sangat berguna bagi tanaman untuk mempertahankan kelangsungan hidupnya dari pengaruh lingkungan alam sekitarnya (cited by Bongaerts, 1998).

HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT FISIKA KIMIA DENGAN PROSES METABOLISME DAN DISRTIBUSI OBAT DALAM TUBUH1. Hubungan struktur, sifat fisika kimia dengan proses metabolisme Proses metabolisme dapat dipengaruhi aktivitas biologis, masa kerja, dan toksisitas obat, sehingga pengetahuan tentang metabolisme obat dan senyawa organik asing lain (xenobiotika) sangat penting dalam dunia kimia medisinal. Secara umum, tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif dan tidak toksik (bioinaktifasi atau detoksifikasi), mudah larut dalam air dan kemudian diekresikan dari tubuh. Hasil metabolit beberapa obat bersifat lebih toksik dibanding dengan senyawa induk (biotoksifikasi) tapi ada pula hasil metabolit obat yang mempunyai efek farmakologis berbeda dengan senyawa induk (Siswandono, 1995).Hati adalah organ tubuh yang merupakan tempat utama metabolisme obat karena mengandung lebih banyak enzim-enzim metabolisme dibanding organ yang lain. Setelah pemberian oral, obat diserap oleh saluran cerna, masuk peredaran darah dan kemudian masuk kedalam hati melalui efek lintas pertama. Aliran darah yang membawa obat atau senyawa organik asing melalui sel-sel hati secara perlahan-lahan termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam air kemudian diekresikan melalui urin. Contoh obat yang yang dimetabolisis di dalam hati adalah isoproterenol, lidokain, meperidin, propoksifen, propanolol dan salisilamid. Hati menghsilkan cairan empedu yang membantu pencernaan lemak dan sebagai media untuk ekskresi metabolit beberapa obat melalui tinja. Selain hati tenyata usus juga mempunyai peranan penting dalam proses metabolisme. Adanya flora normaldi usus halus dan memetabolisme obat dengan cara kerja sama dengan enzim-enzim mikrosom hati. Sejumlah konjugat glukorina di ketahui dikeluarkan oleh empedu ke usus. Di usus konjugat tersebut terhirolisis olah enzim glukurinodase menghasilkan obat bebas yang bersifat lipofil. Obat bebas ini diserap secar difusi pasif melalui dinding usus, masuk peredaran darah dan masuk kembali ke hati. Di hati terjadi konjugasi kembali menghasilkan konjugat yang hidrofil, kemudian dikeluarkan kembali melalui empedu. Di usus konjugat terhidrolisis lagi, demikian seterusnya sehingga merupakan suatu siklus. Proses ini dinamakan siklus entherohepatik. Konjugat obat yang tidak mengalami hidrolisis langsung diekresikan melalui tinja (Siswandono, 1995).

Reksi metabolisme obat dan senyawa organik asing ada dia tahap yaitu:1. Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisasi2. Reaksi fasa II atau reaksi konjugasiYang termasuk reaksi fasa I adalah reaksi-reaksi oksidasi, reduksi dan hidrolisis. Tujuannya adalah memasukkan gugus fungsional tertentu yang bersifat polar, seperti OH, COOH, NH2, dan SH, ke struktur molekul senyawa. Hal ini dapat dicapai dengan:a. Secara langsung memasukkan gugus fungsional, contoh: hidroksilasi senyawa aromatik dan alifatikb. Memodifikasi gugus-gugus fungsional yang ada dalam struktur molekul.Contohnya:1. Reduksi gugus keton atau aldehid menjadi alkohol2. Oksidasi alkohol menjadi asam karboksilat3. Hidrolisis ester dan amida, menghasilkan gugus-gugus COOH, OH dan NH24. Reduksi senyawa azo dan nitro menjadi gugus NH25. Dealkilasi oksidatif dari atom N, O dan S menghasilkan gugus-gugus NH2, OH dan SH.Meskipun reaksi fasa I kemungkinan tidak menghasilkan senyawa yang cukup hidrofil, tetapi secara dapat meghasilkan suatu gugus fungsional yang mudah terkonjugasi atau mengalami reaksi fasa II. Yang termasuk reaksi fasa II adalah reaksi konjugasi, metilasi, dan asetilasi. Tujuannya adalah mengikat gugus fungsional hasil metabolit reaksi fasa I dengan senyawa endogen yang mudah terionisasi dan bersifat polar, seperti asam glukoronat, sulfat, glisisn, dan glugtamin menghasilkan konjugat yang mudah larut dalam air. Hasil konjugasi yang terbentuk (konjugat) kehilangan aktifitas dan toksisitas, dan kemudian diekskresikan melalui urine. Reaksi metilasi dan asetilasi bertujuan membuat senyawa menjadi tidak aktif (Siswandono, 1995). Reaksi metabolisme fasa I Contohnya : Tiopental yang merupakan turunan barbaitirat yang mempunyai kerja awal dan masa serja yang singkat. Mekanisme kerja tiopental adalah sebagai berikut:Tiopental dengan (pKa= 7,6) mempunyai nilai koefisien partisi lemak air = 100 (log p = 2). Dalam plasma darah mempunyai pH= 7,4, tiopental terdapat dalam bentuk yang tak terionisasi = 50%, yang mempunyai kelarutan dalam lemak besar. Setelah pemberian dosis tunggal secara intravena, dalam e=waktu beberapa detik, tiopental dengan cepat didistribusikan ke jaringan otak atau sistem saraf pusat, yang mengandung banyak jaringan lemak sehingga kadar dalam jaringan otak lebih besar dibanding kadar dalam plasma darah dan terjadi efek anestesi (awal kerja obat cepat). Tiopental yang berada plasma darah dengan cepat terdistribusi dan disimpan dalam depo lemak. Makin lama makin banyak sehingga kadar obat dalam plasma menurun secara drastis. Untuk mencapai kesetimbangan, tiopental yang ada dalam jaringan otak akan masuk kembali dalam plasma darah sehingga kadar anestesi tidak tercapai lagi, dan efek anestesi segera berakhir (masa kerja obat singkat). ada proses metabolismenya tiopental yang bersifat liopfil akan mengalami reaksi metabolisme fase I, diman reaksi yang terjadi adalah reaksi oksidai sistem C-S. Tiopental mengalami desulfurasi (C=S C=O) menghasilkan pentobarbital.Didalam hati tiopental dirombak dengan sangat lambat menjadi 3-5 % pentobarbita (mengalami bioinaktifasi) dan sisanya menjadi metabolit tidak aktif yang diekskresikan melalui saluran kemih. Kadarnya dalam jaringan adalah 6-12 x lebih besar daripada kadar dalam plasma. Obat-obat yang mengalami jalur metabolisme dengan reaksi fase I yang meliputi N- hidroksilasi, desulfurasi seperti tiopental, pembukaan cincin asam barbiturat dan N-dealkilasi akan diekresikan dalam urine dalam benrtuk keadaan utuh. Reaksi metabolisme fase IIKloramfenikol adalah obat yang berkhasiat sebagai obat antibiotik. Kloramfenikol termasuk dalam obat yang mengalami metabolisme fase I (reaksi fungsionalisasi). Pada reaksi ini, kloramfenikol termasuk dalam reaksi oksidasi dimana terjadi penambahan gugus OH. Pada metabolisme fase I terjadi penambahan gugus fungsional tertentu yang bersifat polar, seperti OH, COOH, NH2, dan SH ke struktur molekul senyawa. Metabolisme fase I mengubah obat yang bersifat lipofil menjadi obat yang bersifat hidrofil dengan menambahkan produk polar. Sedangkan metabolisme fase II mengubah obat yang bersifat hidrofil menjadi obat yang bersifat sangat hidrofil, akibatnya obat akan dikeluarkan melalui ginjal dalam bentuk urin (Siswandono dan Bambang, 2000). Adapun reaksi dari kloramfenikol, yaitu : Kloramfenikol termasuk ke dalam obat yang mengalami bioaktivasi pada metabolisme fase I dan mengalami bioinaktivasi pada metabolisme fase II.

Adapun penjelasannya, yaitu :a. BioaktivasiKloramfenikol mengalami oksidasi dengan penambahan gugus OH menjadi turunan oksamil klorida yang aktif sebagai antibiotik. Kloramfenikol yang bersifat lipofil ini mengalami perubahan menjadi obat yang bersifat hidrofil karena adanya penambahan gugus polar, yaitu gugus OH. Akibatnya, 5-10% kloramfenikol yang dalam bentuk aktif (turunan oksamil klorida) dapat diekskresi oleh ginjal melalui urin. Bentuk aktif kloramfenikol diekskresi terutama melalui filtrat glomerulus (Tim Penyusun, 2008).Adapun reaksinya, yaitu :(Siswandono & Bambang, 2000).b. BioinaktivasiKloramfenikol yang telah bersifat hidrofil (turunan oksamil klorida) kembali mengalami konjugasi (metabolisme fase II) dengan asam glukuronat oleh enzim glukuronit transferase menjadi obat yang sangat hidrofil (turunan asam oksamat). Akibatnya, 80-90% kloramfenikol yang sangat hidrofil (turunan asam oksamat) diekskresi melalui ginjal dalam bentuk urin (Tim Penyusun, 2008). 2. Hubungan struktur, sifat fisika kimia dengan proses ekskresi. Ekskresi Obat melalui ParuObat yang di ekskresikan melaluiparu terutama adalah obat yang di gunakan secara inhalasi, seperti siklopropan, etilen nitrogen oksida, halotan, eter, kloroform dan enfluran. Sifat fisik yang menentukan kecepatan obat melalui paru adalah koefisien partisi darah/udara. Obat yang mempunyai koefisien partisi darah/udara kecil, seperti siklopropan dan nitrogen oksida, diekskresikan dengan cepat, sedang obat dengan koefisien partisi darah/udara besar, seperti eter dan halotan, di ekresikan lebih lambat. Ekskresi Obat melalui GinjalEkskresi obat yang dikeluarkan dengan jalan filtrasi glomerusi sangat diperlambat, karena hanya obat bebas mengalami filtrasi. Obat yang diekskresi secara aktif tidak terpengaruh oleh pengikatan, misalnya benzilpenisilin (PP k.l 50%) hampir diekskresikan seluruhnya dengan pesat (Tjay, 2007). Ekskresi obat melalui ginjal melalui tiga tahap yaitu, penyaringan glomerulus, absorpsi kembali secara pasif pada tubulus ginjal dan sekresi aktif pada tubulus ginjal. a. Penyaringan glomerulusGinjal menerima 20-25% cairan tubuh dari jantung atau 1,2-1,5 lier darah per menit, dan 10% disaring melalui glomerulus. Membran glomerulus empunyai karakteristik sehingga dapat dilewati oleh molekul obat dengan garis tengah 40% , berat molekul lebih kecil dari 5000 dan obat mudah larut dalam cairan plasma atau obat yang bersifat hidrofil (Siswandono, 1995).Selama filtrat ini dipekatkan dalam tubuli zat-zat lipofil berdifusi kembali secara pasif pula melalui membran sel-nya kedalam darah dan demikian menghindari ekskresi. Zat-zat hidrofil hampir tidak didifusi kembali dan langsung dikeluarkan lewat urine. Ekskresi dapat diperlancar dengan memperkuat disosiasi obat yang kebanyakan bersifat asam atau basa lemah dengan derajat ionisasi agak ringan (Tjay, 2007).Contohnya : Indometacin dengan Litium, dimana pada aliran darah keginjal diatur oleh prostaglandin (PG). Indometcin menghambat sintesis PG sehingga menyebabkan fungsi ginjal menurun dan kadar litium menjadi meningkat. b. Adsorpsi kembali secara pasif pada tubulus ginjalAdsorpsi kembali molekul obat dan koefisien partisi lemak/air. Obat yang bersifat polar, sukar larut dalam lemak, tidak diadsorpsi kembali oleh mebran tubulus. Adsorpsi kembali pada tubular ini sanagat tergantung pada pH urin. Obat yang bersifat elektrolit lemah pada urine normal, pH = 4,8-7,5. Sebagian besar akan terdapat dalam bentuk tidak terdisosiasi, mudah larut dalam lemak, sehingga mudah diadsorpsi kembali oleh tubular. c. Sekresi pengangkutan aktif pada tubulus ginjalObat dapat bergerak dari plasma darah ke urinr melalui tubulus ginjal dengan mekanisme pengangkutan aktif. Sebagai contoh, kombinasi obat antara probenesid dengan penisilin meningkatkan masa kerja penisilin karena probenesid dapat menghambat sekresi pengangkutan aktif penisilin secara kompetitif sehingga ekskesi penisili menurun, kadar penisilin dalam darah tetap tinggi dan menunjukkan aktifitas lebih lanjut. Ekskresi Obat melalui EmpeduObat dengan berat molekul lebih kecil dari 150 dan obat telah dimetabolisis menjadi senyawa yang lebih polar, dapat diekresikan dari hati, melewati empedu, menuju keusus dengan mekanisme pengangkutan aktif. Obat tersebut biasanya dalam bentuk terkonjugasi dengan asam glukoronat, asam sulfat atau glisin. Diusus bentuk konjugat tersebut secara langsung diekresikan melalui tinja ataupun mengalami proses hidrolisis oleh enzim atau bakteri usus menjadi senyawa yang besifat nonpolar, sehingga di absorpsi kembali ke plasma darah, kembali ke hati dan dimetabolisme dan di keluarkan kembali melalui empedu menuju ke usus, demikian seterusnya hingga dinamakan siklus entherohepatik. Dimana siklus ini mempunyai masa kerja obat menjadi lebih panjang. Contohnya adalah ampicilin diekresi kedalam empedu, dan dimanfaatkan dengan memberika ampicillin untuk infeksi dari saluran empedu. Beberapa obat dikethui mengalami siklus ini adalah dioksin, rifamfisin, stilboestrol, glutethimide, klorampenikol, indometacin dan morfin (Zaman, 2002).Contoh mekanismenya : antara probenesid dengan penisillin. Dimana probenesid adalah obat asam urat yang merebut medium transport dari penisilin, sehingga menyebabkan ekskresi penisliin terhambat. Penisilin tertahan lama dalam ginjal. Sehingga menyebabkan efek penisilin lebih panjang.

Tugas Kimia Medisinal 1

Nama : 1. Sariah Marzini : 12430500172. Caecilia Leny : 12430500183. Indah Pertiwi : 1243050066

Universitas 17 Agustus 1945 JakartaTahun ajaran 2012 2013