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Avancées de la recherche vaccinale anti-VIH
Avancées de la recherche vaccinale anti-VIH
Pr Yves LévyService d’Immunologie CliniqueCHU Henri Mondor/AP-HP/UPEC
INSERM U955
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Etat des lieux de l’avancée de l’épidémie
• Environ 7000 nouvelles infections par jour
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HISTORIQUELa recherche vaccinale: un processus lent
Vaccins Nombre d’années
Typhoid 105
Pertussis 89
Polio 47
Rougeole 42
Hepatitis B 16
H. Influenza 92
HIV > 27 ans
From H.Markel, NEJM, 2005
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Recherche d’un vaccin anti-VIH: Historique
1987:1er essai de phase I• 1987-2006 : > 85 essais phase I/II avec > 30 candidats (>30 essais en cours)
Pas d’effets secondaires, non toxique, un certain degré d’immunogenicité.
• 2003: Résultat du 1er essai phase III
• 2004-2007: Echec du 2é essai d’efficacité• 2009: premier espoir
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Stratégies vaccinales traditionnelles.
Des obstacles scientifiques non résolus.…
Pourquoi?
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Obstacles Scientifiques (2)
Méconnaissances des mécanismes (ou, au moins des corrélats) de protection;
Peu de concepts immunologiques nouveaux et applicables;
Connaissance insuffisantes des mécanismes précoces impliqués dans l’initiation de notre défense immunitaire;
Des obstacles spécifiques à l’infection VIH….
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Uninfected primary CD4+ lymphocyte
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HIV-infected primary CD4+ lymphocyte
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HIV-infected primary CD4+ lymphocyte
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Simultaneous HIV cell-to-cell transfer through “polysynapses”
HIV Gag actin target cell
Jurkat
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Diverse modes of HIV cell-to-cell transferVirological synapse Multiple contacts
HIV Gag ActinTarget cell
HIV, protrusions, pseudopodia HIV along filopodia and nanotubes
D. Rudnicka & N. Sol-Foulon
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HIV Gag actin target cell
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Rôle des réponses immunitaires au cours d’une vaccination anti virale
PREVENTION DE L’INFECTION DE
LA MAJORITE DES CELLULES
Lymphocytes T CD8+Induits par vaccins
Anticorps vaccinaux
QUELQUES CELLULES SONT INFECTÉES PUIS DETRUITES PAR
LES LYMPHOCYTES T CD8+
Beaucoup d’empirisme dans la réalisation des vaccinsSeuls le dosage des anticorps est pris en compte pour apprécier efficacité
vaccination
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Essai Thaï
Description de l’essaiRV144: Essai de Phase III Trial associant Priming avec ALVAC-HIV (vCP1521 -Aventis Pasteur)Boost avec VaxGen gp120 B/E (AIDSVAX® B/E)
Co-Development Partners Ministry of Public Health (MOPH), Thailand
Mahidol University (VTC & DMU) Royal Thai Army National Institute of Allergy & Infectious Diseases (NIAID) Global Solutions in Infectious Diseases (VaxGen) sanofi pasteur
Sponsors
Surgeon General, US Army; IND is held by USAMMDA; USMHRP and USAMC-AFRIMS execute for Sponsor
Phase clinique 16.000 volontaires Phase IIb (Test of Concept, TOC) Trial
Fin des enrôlements Decembre 2005 Dernière injection - Juillet 2006 Premières analyses - Septembre2009
Objectifs primaires
• Protection contre acquisition infection• Etude désignée avec taux de protection attendu de 50%
• Diminution niveau charge virale• Etude désignée pour détecter une diminution de 0.4
Log10 de la charge virale en cas de non protection
Candidats-Vaccins
• Prime: ALVAC-HIV 0, 1, 3, 6 mo (subtype B gag/pro; subtype E env)
• Boost: AIDSVAX B/E gp120 3, 6 mo (subtype B and E env)
Vaccine infections: 51Placebo infections: 74p = 0.039Efficacy 31.2%Efficacy 95% CI: (1.7, 51.8)Efficacy OBF 95% CI: (1.1, 52.1)
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Diversifier les vecteurs vaccinaux
NYVAC (B/C)MVA (B)
LIPO5 Peptide-anti-DCADN
Ad5
OHN
HOOCH
NH
K
Palmitoyl
O
HIV peptide
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DC + T lymphocyte
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Collaboration EuropéenneEUROVACC
Collaboration Internationale
Baylor InstituteINSERM
2007 2008 2009 2010
VAC 18 (HIV LIPO-5)Recrutement (fin) vaccination (fin)
VAC 20 (DNA/NYVAC)
Nov. 2007
COHVAC
VAC 22 (Phase 2)(MVA + LIPO-5)
VAC 23(Anti-DC Gag/Nef)
VAC 24(Anti-DC Gag/Pol/Nef)
Juin 2007Nov. 2006
Programme vaccinal de l’ANRS
2011 2012
VAC 21 (Phase 1)(DNA + LIPO-5)
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Poursuivre les essais de phases I/II chez l’Homme
Faire "acte de candidature" auprès de l'ANRSEtre âgé de 21 à 54 ans Passer un examen médical et psychologique permet de déterminer qu’on est
* séronégatif(ve) pour le VIH * en bonne santé * motivé(e) pour participer à un essai qui nécessite plusieurs mois de suivi * est à faible risque de contamination par le VIH
La sélection des candidats s'effectue en tenant compte de deux critères principaux :
* Un critère comportemental..
* Un critère psychologique et social.
Le réseau des volontaires de l’ANRS
Marseille (I. Poizot-Martin)MP. Drogoul, F. Vion-Dury ,C .Farnarier
Nantes (B. Bonnet)P. Morineau ,M. Audrain
Paris Cochin (O. Launay)C .Desaint, Y. Henin
Paris Mondor (JD. Lelièvre)C. Dumont, A Kontaratou
Paris Tenon (G. Pialoux) L.Slama, C. Fontaine
Toulouse (L. Cuzin)F. Balsarin, F. Nicot, J. Izopet
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La recherche vaccinale anti-VIH est le domaine où on peut espérer des
progrès vertigineux au cours de ce 21ème siècle…
Elle repose sur des données scientifiques solides
de recherche fondamentale qui est et restera le
ciment des progrès en recherches appliquées…
CONCLUSIONS
SI..
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Trois autres éléments fondamentaux au succès de toute recherche…
Transparence
Coopération Collaboration
Au niveau international:
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La recherche, une étape incontournable aux progès médicaux
Recherche fondamentale et Clinique
TraitementPrévention Soins