autoimmune disease

第一节、概述 基本概念 自身免疫病分类与特征

第二节、自身免疫病的发病机制第三节、自身免疫病组织损伤机制第四节、自身免疫病举例

生理性自身免疫现象； 自身免疫病的发生是由于异常的自身免疫反应，是病理性的自身免疫； 自身抗体自身反应性 T 细胞

• 自身免疫（ autoimmunity ）

是指机体针对自身抗原产生的免疫应答。

• 自身免疫病（ autoimmune disease ， AI

D ） 由于自身免疫引起自身组织损伤并表现出临床症状的疾病。

一、基 本 概 念

二、自身免疫病的分类与特征

（一）自身免疫病的分类

1 按自身抗原分布范围分类：

器官特异性与非器官特异性

2 原发或继发性自身免疫病

3 按病程分类

3 按病程分类 急性局限性 - 特发性血小板减少性紫癜、

急性全身性 -EB 慢性局限性 - 重症肌无力、慢性全身性 -

SLE

( 二）自身免疫病的共同特征1 、 多数自身免疫性疾病病因不明；2 、患者女性多见，发病率随年龄增高而增

高，并有遗传倾向；3 、存在自身抗体和（或）自身反应性 T 细

胞；4 、疾病有重叠现象；5 、病程迁延，发作与缓解交替；6 、免疫抑制剂治疗有一定疗效

器官特异性和非器官特异性自身免疫病的不同特点

疾 病 　 　 　 　 　 自 身 抗 原桥本甲状腺炎 甲状腺球蛋白原发性粘液水肿 第二胶体抗原（CA2）、胞质微粒体、细胞膜甲状腺功能亢进症 细胞表面 TSH受体恶性贫血 内因子、壁细胞微粒体艾迪森病 肾上腺细胞胞质过早停经 类固醇产生细胞胞质男性不育 精子胰岛素依赖性糖尿病 胰岛细胞胞质、细胞表面物质

多发性硬化症 脑肺肾综合征 肾小球和肺血管基膜寻常天疱疮 上皮棘细胞间的桥粒类天疱疮 基膜晶状体源性色素膜炎 晶状体交感性眼炎 眼色素膜重症肌无力 骨骼肌和心肌中乙酰胆碱受体自身免疫性溶血性贫血 红细胞原发性血小板减少性紫癜

血小板

原发性胆汁性肝硬化 线粒体（主要）慢性活动性肝炎 平滑肌、细胞核、细胞表面蛋白溃汤性结肠炎 结肠脂多糖干燥综合征 腺管、线粒体、细胞核、甲状腺、IgG

类风湿关节炎 IgG、类风湿关节炎相关核抗原（RANA）、胶原蛋白

盘状型红斑狼疮 细胞核肌皮病 IgG

硬皮病 可提取的细胞核混合结缔组织病 DNA

系统性红斑狼疮 核蛋白、细胞质中可溶性抗原、其他抗原：血液中有形成分、凝血因子、华氏抗原

人类自身免疫病的致病性自身抗原

第二节 自身免疫病的发病机制

免疫细胞前体

中枢耐受胸腺 骨髓

自身反应性淋巴细胞凋亡 （阴性选择）

外周耐受

耐受破坏 / 异常

自身免疫性疾病

环境因素 遗传因素

自身耐受的形成和自身免疫病

诱发自身免疫异常的环境因素

1 、隐蔽的自身抗原 体内某些自身抗原成分（如甲状腺球蛋白、眼的晶体和葡萄膜、脑脊髓、肾上腺和精子等）被称为隐蔽抗原（ sequestered antigen ）。它们在胚胎期被某些解剖屏障隔绝（或尚未分化和发育），未与免疫系统接触，故针对这些抗原的特异性自身反应性克隆处于无应答状态。在外伤或感染等情况下，隐蔽抗原可被释放入血，从而激活相应淋巴细胞克隆，产生自身免疫和自身免疫病。

（一）、自身抗原出现

2 、修饰的自身抗原：感染、辐射、药物

3 、共同抗原（分子模拟） * A 组溶血性链球菌胞壁抗原或胞浆膜抗原

与人体组织起交叉反应的 A 组链球菌抗原

4 、表位扩展

（二）免疫应答和免疫调节异常（免疫系统异常）

1 、中枢耐受机制障碍 * 中枢耐受：克隆选择学说 * 胸腺功能障碍 →阴性选择障碍 →自身反应性 T 细胞存活 →自身免疫病 * 举例：重症肌无力、 SLE 、 RA 、桥本氏甲状腺炎等。

免疫系统的异常改变

1957 年 Burnet 的克隆丢失学说（ clonal deletion theory ）

胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。

2 、外周耐受机制障碍 ⑴ 多克隆刺激剂的旁路激活 * 超抗原→自身反应性 T 细胞活化 * TI 抗原→自身反应性 B 细胞活化

超抗原激活 T 细胞示意图

（ A ）正常

（ B ）交叉反应

旁路激活

（ C ）加入药物

抗原性质改变

旁路激活

⑵ 协同刺激分子表达异常 B7 分子异常表达 →提供活化信号 2

→自身反应性淋巴细胞激活 →自身免疫病

⑶ Th1 和 Th2 细胞功能失衡 * Th1 功能亢进→某些器官特异型自身免疫病（ IDDM 、 MS ） * Th2 功能亢进→某些器官非特异型自身免疫病（ SLE ）

⑷MHC-II 类分子异常表达 →提呈自身抗原 →自身反应性淋巴细胞激活 →自身免疫病

⑸ Fas/FasL 表达异常 ( 遗传缺陷） * 表达过少 →AICD ( 激活诱导的细胞凋亡）机制障碍 →自身反应性 T 细胞清除障碍 →自身免疫病 * 表达过多（胰岛细胞） →CTL通过 Fas/FasL途径杀伤靶细胞（如胰岛 β 细胞） →自身免疫病 * 举例： IDDM 、多发性硬化、桥本氏甲状腺炎等。

AICD 机制抑制 T 细胞过度活化

CTL表达 FasL 诱导靶细胞凋亡

活化的 CTL 表达 FasL AAAAAA

Fas-FasL 相互作用诱导靶细胞凋亡

FasL

病毒感染的靶细胞

6 、个体因素 ⑴ 遗传因素 -家族倾向、 MHC关联 ⑵ 年龄和性别（性激素） -RA 4 ：1 ， SLE10 ： 1

第三节 自身免疫病组织损伤机制 自身免疫病组织损伤大多由 II 、 III 、 IV

型超敏反应所致： 1 自身抗体的作用； II 2 免疫复合物的作用； 3 T 细胞的作用； 4 巨噬细胞、 NK 细胞的作用

自身免疫病 自身免疫应答产物 超敏反应类型

病损特征

肺肾综合征 抗肾小球、肺泡基底膜 I V型胶原抗体

I I 肾炎伴蛋白尿、肾衰，肺出血

自身免疫性溶血性贫血

抗红细胞膜蛋白抗体 I I 溶血

自身免疫性血小板减少性紫癜

抗血小板膜蛋白，如gpl l b/ l l l a抗体

I I 血小板破坏，减少

重症肌无力 抗神经肌肉接头处乙酰胆碱受体抗体和自身致敏淋巴细胞

I I、I V、 乙酰胆碱受体破坏，神经冲动传递低下、肌无

力类风湿关节炎 抗变性 l gG抗体（类

风湿因子），抗 HSP的致敏淋巴细胞（？）

I I I、I V(?)

关节腔炎症

系统性红斑狼疮 抗 DNA、核蛋白、各种血细胞膜抗原等的

抗体

I I、I I I 血细胞减少，多部位（肾、关节、血管）炎症

实验性变态反应性脑脊髓炎

抗髓鞘碱性蛋白的致敏 T细胞

I V 脑脊髓炎症

实验性变态反应性神经炎

抗外周神经髓鞘 P2蛋白的致敏 T细胞

I V 神经炎

某些自身免疫性甲状腺炎

抗甲状腺滤泡上皮细胞的致敏 T细胞

I V 甲状腺炎

甲状腺机能亢进 抗 TSH受体抗体 I I 甲状腺细胞分泌甲状腺素增加

自身免疫应答产物及损伤机制

自身免疫病患者可针对自身组织抗原细胞核、胞浆内容物、细胞器甚至体内的抗体物质产生自身抗体，通过对这些自身抗体的检测可为自身免疫病的诊断、病情及疗效的评价提供帮助。

自身免疫病患者检出的主要自身抗体

抗核抗体（ ANA ） 抗变性 IgG 、抗体 （类风湿因子， RF ） 抗磷脂抗体（ APL 抗体） 抗中性粒细胞胞浆抗体 （ ANAC ）

SLE患者血清中常见自身抗体

（一）系统性红斑狼疮（二）重症肌无力（三） Graves 病（四）多发性硬化

第四节、临床常见的自身 免疫病举例

SLE 患者SLE 患者

Graves 病的发病机制

重症肌无力的发病机制

多发性硬化和实验变态性脑炎

自身免疫病治疗原则 常规治疗 选择性或特异性免疫抑制的实验治疗

常规治疗 对症治疗 - 抗炎疗法、替代疗法、胸腺

切除和血浆置换 非特异性免疫抑制治疗 - 抑制细胞代谢、

免疫抑制剂

选择性或特异性免疫抑制的实验治疗 T 细胞疫苗 阻断 TCR 与自身抗原肽 -MHC 分子特异性结合

的多肽 单克隆抗体治疗 阻断共刺激信号 细胞因子治疗 口服自身抗原诱导耐受 同种异体造血干细胞移植