Atrofia cerebral en esclerosis múltiple · • La atrofia cerebral se inicia en etapas precoces de...
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Atrofia cerebral en esclerosis múltiple
Conceptos prácticos y útiles para el uso diario
Dr. Edgardo Cristiano
• La atrofia cerebral se inicia en etapas precoces de la EM y
progresa a lo largo de la evolución de la enfermedad
• La presencia de atrofia global y regional desde el inicio de la
enfermedad ha sido asociada a una mayor riesgo de
progresión de la discapacidad física y cognitiva en el corto/
mediano plazo
Atrofia cerebral en EM
• Diferentes técnicas automatizadas han sido
diseñadas para medir la atrofia cerebral en los
pacientes.
Atrofia cerebral en EM
SIENA • Estima el porcentaje de cambio en el volumen cerebral
entre 2 imágenes correspondientes a un mismo sujeto, en diferentes momento en el tiempo Medición longitudinal de la atrofia
SIENAX • Estima el volumen cerebral total a partir de una única
imagen Medición transversal de la atrofia
VOXEL BASED MORPHOMETRY • Medición de atrofia cortical y subcortical localizadas
Cómo medir atrofia cerebral
• Proceso completamente automático • Segmentación de todo aquello que no es tejido cerebral
(cráneo) • El cerebelo se incluye dentro del tejido segmentado así
como la porción superior del tronco encefálico • Tiempo de procesamiento de los datos < 1 minuto
SIENA - BET (Brain Extraction Tool)
• Antes de que puedan encontrarse diferencias entre las 2 imágenes, las mismas deben ser alineadas
• Proceso completamente
automático • Tiempo de procesamiento de
datos < 10 minutos
SIENA - FLIRT (FMRIB´s Linear Image Registration Tool)
• Determina los límites entre el parénquima cerebral y los espacios que contienen líquido cefalorraquídeo
• Utiliza FAST (“tissue segmentation”)
SIENA - Estimación de la atrofia
SIENA - Estimación de la atrofia
• Convierte los datos en porcentaje de cambio de volumen en el parénquima cerebral estimando área y volumen cerebral
• Error aproximado del 0.2%
BET (Brain extraction results)
• Estima el volumen cerebral total a partir de una única imagen Medición transversal de la atrofia
/home/fsl/Desktop/_12_06-08
SIENAX - Estimación de la atrofia
Final SIENAX segmentation results (“Whole-brain segmentation”)
Estimated volumes: Tissue Volume Unnormalised-volume Grey 1123828.22 912982.51 White 538042.88 37098.59 Brain 1661871.10 350081.10
Voxel Based Morphometry
Medición de atrofia cortical y subcortical localizadas con técnicas de Voxel Based Morphometry
Conclusiones
• Actualmente existen técnicas sensibles y precisas para la
medición de atrofia longitudinal, transversal o segmentaria
en pacientes con enfermedad desmielinizante
• Estas técnicas permiten monitorear la progresión del
proceso degenerativo en diferentes etapas evolutivas de la
enfermedad y el potencial impacto sobre el mismo de las
terapias inmunomoduladoras o inmunosupresoras
Limitaciones de la RM convencional en EM
• Existe una débil asociación entre los hallazgos en secuencias convencionales de RM y la evolución del status clínico en pacientes con EM • Relativa falta de especificidad de estas técnicas en:
• Evaluar sustrato heterogéneo de la enfermedad • Medir daño fuera de las lesiones focales (SBAN) • Cuantificar la pérdida de volumen cerebral
Técnicas NO convencionales en EM
Permiten obtener mayor información acerca de los procesos de degeneración axonal y adaptación funcional
• La atrofia cerebral es un fenómeno precoz en la EM
• La reducción del volumen cerebral por año es de alrededor:
• 0.5 -1.0% en EM • 0.1 – 0.4% en controles sanos
Atrophy time course in MS2
Atro
phy
Time
Theoretical population atrophy curves Central (ventricle) Whole
brain Very late stages Late
progressive Early
progressive
Relapsing CI
S
1. Barkhof F et al. Nat Rev Neurol 2009; 2. Reproduced with permission of SAGE. Simon JH. Mult Scler 2006; 12 (6): 679-687. Copyright © 2006 by SAGE; 3. Fotenos AF et al. Arch Neurol 2008
Atrofia cerebral en EM
1. Barkhof F et al. Nat Rev Neurol 2009; 2. Simon JH. Mult Scler 2006; 3. Calabrese M et al. Arch Neurol 2009; 4. Prinster A et al. Mult Scler 2010; 5. Minneboo A et al. JNNP 2008; 6. Losseff NA et al. Brain 1996; 7. Zivadinov R, Bakshi R. J Neuroimaging 2004. Image courtesy of Professor Barkhof, VU University Medical Center, Amsterdam
Atrofia cerebral en EM Diversos estudios han demostrado que la atrofia cerebral: 1. Progresa durante la evolución de la EMRR 2. Puede ser detectada desde el primer evento desmielinizante
clínico aún cuando el paciente no cumpla criterios de EM
Atrophy of the corpus callosum associated with
transcallosal bands. Series from a patient
presenting with a CIS and a positive MRI from the
CHAMPS trial
–1.4
0.4
0.2
0.0
–0.2
–0.4
–0.6
–0.8
–1.0
–1.2
PBVC
/ y
ear
corr
ecte
d fo
r ba
selin
e N
BV
CISn = 157
RRMSn = 579
SPMSn = 139
PPMSn = 88
NBV, normalised brain volume; PPMS, primary progressive MS. Reproduced with permission. N=963. De Stefano N, Giorgio A, Battaglini M, Rovaris M, Sormani MP, Barkhof F, Korteweg T, Enzinger C, Fazekas F, Calabrese M, Dinacci D, Tedeschi G, Gass A, Montalban X, Rovira A, Thompson A, Comi G, Miller DH, Filippi M. Assessing brain atrophy rates in a large population of untreated multiple sclerosis subtypes. Neurology 2010; 74 (23): 1868-1876
Atrofia cerebral y estadio evolutivo de la EM
Neurología 2010; 25 (7): 430-434
Casos (n= 20)
Controles (n= 30)
p
Sexo femenino 8 17 0.11
Edad media (años) 35 ± 6 34.4 ± 5 0.61
EDSS 1.1 ± 0.5 ----
VCT (x106mm3) 1.60 1.65 0.005
VSG (x106mm3) 0.58 0.67 < 0.001
VSB (x106mm3) 1 1.12 0.03
Atrofia cerebral y su correlación con la discapacidad física
Reproduced from Minneboo A et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 917-923. 1. Minneboo A et al. JNNP 2008; 2. Bermel RA, Bakshi R. Lancet Neurol 2006; 3. Popescu V et al. Poster P336 presented at ECTRIMS 2011
1 R=−0.23 p=0.030
0
−1
−3 SIN progresión de
la discapacidad CON progresión de
la discapacidad % de
cam
bio
en e
l vol
umen
cer
ebra
l / a
ño
−2
Cam
bios
anu
aliz
ados
en
el E
DSS
1
−1
% de cambio en el volumen cerebral / año
0
2
−3 −2 −1 0 1
Variaciones anualizadas en el EDSS según % de cambio en el volumen
cerebral
Tasa de atrofia cerebral en pacientes con y sin progresión de la
discapacidad
−1.3 (IQR −1.7; −0.5)*
−0.8 (IQR −1.3; −0.3)
La atrofia cerebral es un biomarcador que permite cuantificar la progresión de la discapacidad física
Worsened
Grey matter fraction at baseline predicts disability accumulation and cognitive decline after 13 years
n = 73 (20 patients with CIS, 34 with RRMS, and 19 with SPMS). All patients started immunomodulatory and / or immunosuppressive treatment (25/73 patients started treatment during the first year of follow-up). Twenty-two patients changed from immunomodulatory to immunosuppressive treatment during the 13-year follow-up. *Multivariate random forest analyses. GM MTR, grey matter magnetisation transfer ratio; OR, odds ratio. Filippi M et al. Neurology 2013
“Grey matter damage is one of the key factors associated with long-term accumulation of disability and cognitive impairment in MS”
EDSS deterioration Cognitive deterioration 52
50
48
46
44
42
40
Stable Worsened
50
45
40
35 Stable
OR (CI) = 0.79 (0.65-0.96)* p=0.01
OR (CI) = 1.50 (0.94-2.39)* p=0.08
Bas
elin
e G
MF
Bas
elin
e av
erag
e G
M M
TR
No evidence of disease activity (NEDA)
Reprinted (adapted) from Drug Des Devel Ther 4, Barten LJ et al. New approaches in the management of multiple sclerosis, 343-366, Copyright (2010), with permission from Dove Medical Press.1. Havrdová E et al. Lancet Neurol 2009; 2. Giovannoni G et al. Lancet Neurol 2011
Disease progression
Disability
Brain volume
Relapses
MRI activity
Inflammation
Neurodegeneration
No evidence of disease activity currently defined as:1,2
X No sustained disability progression
X No MRI activity (new / enlarging T2 lesions or Gd+ lesions)
X No relapses
Four measures of disease activity • Measurement of brain atrophy will play increasing roles in MS research, in the diagnosis and
staging of the disease, and in management of MS treatment1
Reprinted (adapted) from Drug Des Devel Ther 4, Barten LJ et al. New approaches in the management of multiple sclerosis, 343-366, Copyright (2010), with permission from Dove Medical Press. 1. Radü EW et al. Swiss Med Wkly 2013
X Reducing disease-related brain volume loss
Disease progression
Disability
Brain volume
Relapses
MRI activity
Inflammation
Neurodegeneration
X No sustained disability progression
X No MRI activity (new / enlarging T2 lesions or Gd+ lesions)
X No relapses
Atrofia cerebral en EM
La atrofia cerebral es un biomarcador útil que permite cuantificar el proceso neurodegenerativo presente en la EM y aportar información acerca del probable efecto neuroprotector de los fármacos en los ensayos clínicos
1. Barkhof F et al. Nat Rev Neurol 2009; 2. Simon JH. Mult Scler 2006; 3. Calabrese M et al. Arch Neurol 2009; 4. Prinster A et al. Mult Scler 2010; 5. Minneboo A et al. JNNP 2008; 6. Losseff NA et al. Brain 1996; 7. Zivadinov R, Bakshi R. J Neuroimaging 2004. Image courtesy of Professor Barkhof, VU University Medical Center, Amsterdam