Atrofia muscular espinal no ligada al gen SMN1gustavolorenzo.es/conferencias/enfer/2016/m7c1.pdf ·...
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AtrofiaAtrofia muscularmuscular espinalespinalnono ligadaligada alal gengen SMN1 SMN1
Ana CamachoAna CamachoSecciSecci óón de Neurologn de Neurolog íía Infantila Infantil
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• ¿Qué es la AMS no ligada a SMN1?
• Clasificación
• Tipos principales
• Casos clínicos
• Conclusiones
ObjetivosObjetivos
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• Enfermedad hereditaria
• Degeneración de motoneurona:
– médula espinal
– tronco cerebral
Atrofia muscular espinalAtrofia muscular espinal(Hoffmann, 1893; Werdnig, 1891)
• DeleciDeleci óón en homocigosis SMN1n en homocigosis SMN1 (5q11.2–q13.3)
• CK puede estar elevada en formas crónicas de AME
• EMG y Bx muscular: patrón neurógeno
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Darras 2014
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Atrofia muscular espinalAtrofia muscular espinal(Hoffmann, 1893; Werdnig, 1891)
• Tipo 1, grave (Wernig-Hoffmann) < 6 meses• Tipo 2, intermedia < 18 meses• Tipo 3, leve > 18 meses• Tipo 4, adulto (Kugelberg-Welander) 2ª-3ª década
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DistalDistal
ProximalProximal
BulbarBulbar
ADAD
ARAR
Lig. XLig. X
tardtard ííoo
precozprecoz
Atrofia muscular espinalAtrofia muscular espinal4% SMN1-negativas
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3 meses
• RNPT (35sem, 1500g). CIR
• Bronquiolitis con 2 meses → fracaso en la extubación y debilidad
• Bradicardia y episodios de sudoración
Bien conectado
Pares craneales normales
Tetraparesia distal
Arreflexia global
No fasciculaciones
-CK normal
-RX tórax: parálisis diafragmática
-EMG: n. motora desmielinizante
CASO CLÍNICO 1
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Atrofia muscular espinal distal Atrofia muscular espinal distal con distrcon distr éés respiratorio: SMARD1 s respiratorio: SMARD1
(Grohmann 2001)
• AR
• Gen: IGHMBP2, IGHMBP2, 11q13
• Manifestaciones clínicas: – CIR/prematuridad
– < 1 año: insuficiencia respiratoria por parálisis diag ramática
– Debilidad distal
– Acúmulos adiposos en primera falange
– EMG: neuropatía axonal/mixta: sensitivo-motora
– Disautonomía
– Supervivencia marcada por ventilación mecánica
– Fenotipos variables
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Atrofia muscular espinal distal Atrofia muscular espinal distal con distrcon distr éés respiratorio: SMARD1 s respiratorio: SMARD1
(Grohmann 2001)
• AR
• Gen: IGHMBP2, IGHMBP2, 11q13
• Manifestaciones clínicas: – CIR/prematuridad
– < 1 año: insuficiencia respiratoria por parálisis diag ramática
– Debilidad distal
– Acúmulos adiposos en primera falange
– EMG: neuropatía axonal/mixta: sensitivo-motora
– Disautonomía
– Supervivencia marcada por ventilación mecánica
– Fenotipos variables
Nacen bien
No fx congénitas
No cardiopatía
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Degeneración:
• Motoneuronas del asta anterior medular
• Células ganglionares del ganglio dorsal
• Axonal, nervios periféricos
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Peeters, Brain 2014
Formas proximalesFormas proximales
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• En inicio precoz investigar:
– Artrogriposis
– Hipoplasia pontocerebelosa
– Epilepsia mioclónica
– Distribución de la debilidad
– Hipoacusia neurosensorial
Atrofia muscular espinal proximalAtrofia muscular espinal proximal
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•• DeleciDeleci óón en homocigosis SMN1n en homocigosis SMN1 (1 copia SMN2)
• Debut neonatal
- hipotonía y debilidad graves
- diparesia facial
- arreflexia
- fallo respiratorio
- contracturas articulares
• EMG y Bx: neurógeno
• Muerte precoz (<6 meses)
AME tipo IA (tipo 0) AME tipo IA (tipo 0)
Khera&Ghuliani, Indian Pediatr 2014
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• Debut pre/neonatal
- hipotonía y debilidad graves
- arreflexia
- fallo respiratorio
- contracturas articulares
• EMG y Bx: neurógeno
• Muerte precoz
““ AME con artrogriposisAME con artrogriposis ”” ((≈≈≈≈≈≈≈≈AME IA AME IA plusplus) )
+/- fracturas congénitas
+/- dismorfia facial
+/- SNC
+/- alteraciones cardio
....
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““ AME con artrogriposisAME con artrogriposis ”” ((≈≈≈≈≈≈≈≈AME IA AME IA plusplus) )
?AME congénita con artrogriposis
Lig X
AR
AR
Herencia
UBA1UBA1, Xp11.23AME ligada a X
GLE1GLE1, 9q34.11AME y artrogriposis letal
TRIP4TRIP4, 15q22ASCC1ASCC1, 10q22
AME prenatal con fracturas congénitas
GenTipos
AR
AR
Herencia
EXOSC3EXOSC3,, 9p13.2Hipoplasia pontocerebelosa 1B
VRK1VRK1,, 14q32.2Hipoplasia pontocerebelosa 1A
GenTipos
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N=37
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Rublo et al, Epilepsia 2015
AME tAME t íípicapica EMP tEMP tíípicapica+
Atrofia muscular espinal y Atrofia muscular espinal y epilepsia mioclepilepsia miocl óónica progresiva nica progresiva (Zhou 2014)
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• AR
• Gen: ASAH1ASAH1 8p22
• Alélica con enf. Farber (cermidasa ácida lisosomal)
• Manifestaciones clínicas: – Debilidad en la primera infancia (3-4 años). Variable
+– Epilepsia generalizada en la 2º década: ausencias y mioclonías
(sólo en un paciente la epilepsia precede a la debilidad)
– Retraso mental posible
– Curso progresivo
– Muerte precoz por complicaciones respiratorias
Atrofia muscular espinal y Atrofia muscular espinal y epilepsia mioclepilepsia miocl óónica progresiva nica progresiva (Zhou 2014)
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Atrofia muscular espinal y Atrofia muscular espinal y epilepsia mioclepilepsia miocl óónica progresiva nica progresiva (Zhou 2014)
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•• ADAD: genes DYNC1H1 DYNC1H1 (Weedon 2011, Harms 2012) y BICD2 BICD2 (Neveling 2013)
• Inicio precoz:- < 5 años- congénito/artrogriposis
- adulto
• Debilidad en m. inferiores →→→→ retraso en la marcha• Contracturas• Deformidades en el pie y atrofia distal, pero debilidad
proximal• Curso estático; suelen mantener la marcha• No problemas respiratorios
SMALEDSMALED
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• EMG: denervación crónica + VC N• Bx muscular: denervación crónica
– cambios neurógenos y tejido conectivo excesivo
– cambios pseudomiopáticos y core-like
• RMN muscular: • Afectación precoz VL y sartorio• Hipertrofia AL y ST
SMALEDSMALED
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•• DYNC1H1 DYNC1H1 (14q32.31)
• Fenotipos:
•• SMALED tipo1SMALED tipo1
• CMT2O
• retraso mental AD con trastorno de la migración
+ SNC
1/3 retraso mental y/o TDAH
•• BICD2BICD2 (9q22.31)
• Fenotipos:•• SMALED tipo2SMALED tipo2• SPG
+ contracturas + escápula alada+ signos 1ª motoneurona
Rossor et al, Brain 2014Scoto et al, Neurology 2015
SMALEDSMALED
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• AD
• Gen: TRPV4TRPV4 12q24.11
• Alélica con CMT2C
• Manifestaciones clínicas: – inicio congénito/en la infancia
– debilidad escápulo-peroneal
– parálisis de cuerdas vocales
– poco progresivo
• EMG y Bx: neurógeno
Atrofia muscular espinal y Atrofia muscular espinal y escesc áápulopulo --peroneal precoz peroneal precoz (Deng 2010)
Chen et al, Neurology 2010
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TRPV4
no TRPV4
Astrea et al, Neurology 2012
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ParParáálisis lisis bulbar bulbar
progresivaprogresiva
Sordera Sordera neurosensorialneurosensorial
ParParáálisis bulbar lisis bulbar
ParParáálisis lisis bulbar bulbar
progresivaprogresiva
+
Fazio LondeFazio Londe BrownBrown --VialettoVialetto --van Laerevan Laere
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Fazio Londe Fazio Londe
•• SLC52A3SLC52A3; 20p13; AR
BrownBrown --VialettoVialetto --van van LaereLaere
•• SLC52A3SLC52A3; 20p13; AR
•• SLC52A2SLC52A2; 8q24; AR
•• UBQLN1UBQLN1; 9q21; AD
ParParáálisis bulbar lisis bulbar
transportador de la riboflavina
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FLFL--BVVLBVVL• Inicio en la infancia
• Debilidad bulbar/pares craneales:– ptosis
– paresia facial
– disartria, disfagia
– afectación respiratoria
• Debilidad puede extenderse a extremidades (MMSS)
• BVVL: hipoacusia neurosensorial que precede a la debilidad
• Curso progresivo
+/- atrofia óptica
+/- ataxia sensorial
+/- escoliosis
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FLFL--BVVLBVVL
• EMG: PNP axonal sensitivo motora
• Perfil de acilcarnitinas ≈ déficit múltiple de CoA deshidrogenasa
• Tratamiento: riboflavina a altas dosis (10-50mg/kg/día)
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• Neronopatía ↔ neuropatía
• Importancia de las manifestaciones clínicas
• Importancia de neuroimagen:
– RMN craneal: AME pre/neonatal
– RMN muscular: SMALED y AME escápulo-peroneal
• ¡Consultar con frecuencia http://neuromuscular.wustl.edu/!
ConclusionesConclusiones