2 V IDENSK AB

Astma hos børn

Klaus Bønnelykke1, Søren Pedersen1, Sune L.M. Rubak2, Oluf Schiøtz1 & Hans Bisgaard1

Formålet med disse retningslinjer er at fremme en mere ensartet behandling af astma hos børn i Dan-mark i både primær- og sekundærsektoren. Retnings-linjerne omhandler specifikt den ambulante behand-ling. Retningslinjerne er baseret på de internationale evidensbaserede retningslinjer fra Global Initiative for Asthma [1, 2], National Asthma Education and Prevention Programme [3] og European Respiratory Society Task Force [4]. De er således evidensbase-rede i det omfang, det er muligt, men på mange om-råder er evidensen begrænset.

Astma er en heterogen sygdom. Særligt er der forskel på astma i forskellige aldersgrupper, hvad an-går både underliggende patofysiologiske mekanis-mer, diagnostiske muligheder og behandlingsre-spons. Derfor er ekstrapolation mellem aldersgrupper problematisk. Vores forståelse af forskellige astmaty-per såsom atopisk vs. nonatopisk astma er begrænset, og deres kliniske betydning er ikke klarlagt, ligesom der ikke er international enighed om definitionerne. I forhold til behandlingseffekten er der bedst doku-mentation for betydningen af astmakontrol og symp-tomhyppighed (vedvarende eller intermitterende symptomer), hvilket er udgangspunktet for nærvæ-rende retningslinjer.

DIAGNOSTIK AF ASTMA HOS BØRN

ÆLDRE END FEM ÅR

Ud over karakteristiske symptomer (Tabel 1) baseres astmadiagnosen på nedenstående.

Påvisning af en signifikant nedsat

eller varierende lungefunktion

– Alle, der behandles med astmamedicin, bør have målt deres lungefunktion med spirometri. Da astma er karakteriseret ved varierende grad af luftvejsobstruktion, er værdien af enkeltstående målinger begrænset (undtagen ved svær sygdom).

– Påvisning af en stigning i luftvolumen, som kan udåndes i løbet af det første sekund af en forceret udånding, på mere end 12% efter inhalation af β2-agonist hos et barn med symptomer er næsten diagnostisk for astma (mere end 20% stigning ved peak flow).

– Gentagne peak flow-målinger foretaget hjemme morgen og aften over en 2-3-ugersperiode kan være diagnostisk, hvis der afsløres sikker variabi-litet (> 20%), men man skal være opmærksom på, at metoden er vanskelig at vurdere, da målin-gerne stiller store krav til kooperation og teknik. Manglende variation i peak flow udelukker ikke astma.

– Påvisning af bronkial hyperreaktivitet kan under-støtte astmadiagnosen. Der anvendes forskellige standardiserede provokationer, herunder an-strengelsesprovokation, provokation med tør/kold luft, metakolin- og mannitolprovokation.

Diagnostisk behandlingstest

Behandlingsforsøg med inhalati onssteroid kan an-vendes som diagnostisk redskab. Det kan f.eks. ske ved, at der inden påbegyndelse af behandling foreta-ges måling af lungefunktionen og registrering (over 2-4 uger) af symptomer, behov for anfaldsbehandling og eventuelt peak flow morgen og aften. Barnet be-handles herefter med en moderat dosis inhalations-steroid i otte uger (Tabel 2), og registrering af symp-tomer og lungefunktion gentages. Bedring af lungefunktionen eller symptomerne under behand-lingen og forværring efter ophør er karakteristisk for astma. Sikring af korrekt inhalationsteknik og god komplians er vigtig for vurdering af resultatet.

Andre målinger

Måling af nitrogenoxid i udåndingsluften er en føl-som markør for komplians ved inhalationssteroidbe-handling. Værdien i udredningen og monitoreringen af børneastma er uklar.

STATUSARTIKEL

1) Dansk BørneAstma Center2) Dansk Pædiatrisk Selskabs Allergologi- og Pulmonologi-udvalg

KLINISKPRAKSIS

TABEl 1

Symptomer på astma hos børn

Anfaldsvis vejrtrækningsbesvær, hvæsen og hoste, hyppigt i tilslutning til eller forværret ved luft-vejsinfektioner.

Hoste eller besværet vejrtrækning ved fysisk anstrengelse, så barnet stopper med aktiviteten, tidligere end dets jævnaldrende gør. Nogle børn har ikke tydelige anfald af besværet vejrtræk-ning, og eneste symptom kan være nedsat aktivitetsniveau.

Hoste om natten og under forceret eksspiration såsom ved gråd, råben og latter.

Langvarig (uger) hoste i forbindelse med forkølelser, ofte mest udtalt om natten eller ved anstrengelse. Evt. recidiverende pneumoni/bronkitis.

Underbehandlet astma kan ledsages af ændringer i barnets humør og energiniveau.

I nogle tilfælde kan hoste være det eneste symptom på astma. Omvendt er der mange årsager til hoste hos børn, og i disse tilfælde bør behandling med astmamidler kun ske efter nøje vurdering.

VIDENSK AB 3

DIAGNOSTIK AF ASTMA HOS BØRN

PÅ FEM ÅR ELLER YNGRE

Det er vanskeligt at stille den specifikke astmadiag-nose hos småbørn, da symptomerne er uspecifikke, og vi mangler metoder til objektive mål. Diagnosen baseres derfor primært på symptomer (Tabel 1) og respons på behandling.

Klinisk effekt af β2-agonist støtter astmadiagno-sen. Manglende effekt udelukker ikke, at der kan være effekt af antiinflammatorisk behandling. Behandlingsforsøg med inhalationssteroid bør ske med en moderat dosis inhalationssteroid i 2-3 måne-der. Korrekt inhalationsteknik og god komplians er vigtige for vurderingen af resultatet. Behandlings-respons vurderes ved bedring af symptomerne under behandlingen og tilbagefald ved efterfølgende sepone-ring (sidstnævnte for at sikre, at initial forbedring ikke blot skyldes spontane svingninger i naturforløbet).

Lungefunktion

Lungefunktion kan registreres fra 2-3-årsalderen ved måling af luftvejsmodstanden i en helkropspletysmo-graf. Metoden er etableret på en række danske børne-afdelinger.

Stetoskopi

Lunge- og hjertesteskopi udføres primært med hen-blik på differentialdiagnoser. Barnets lungefunktion er typisk reduceret med mere end 40%, før man hører tegn på obstruktion (hvæsen eller ronki), og graden af luftvejsobstruktionen varierer over tid. Normalt re-sultat ved stetoskopi kan derfor ikke udelukke astma.

Allergitest

I de første leveår er astma oftest udløst af virusinfek-tioner og sjældent af allergi, hvorimod de fleste skole-børn med astma har allergi, som kan spille en rolle hos nogle. Der bør foretages allergitest hos alle, der har behov for vedvarende daglig behandling, inklu-sive småbørn.

DIFFERENTIALDIAGNOSER

Flg. kan være differentialdiagnoser til astma: virale og bakterielle infektioner, hjertesygdom, gastroøsofa-geal refluks, cystisk fibrose, bronkopulmonal dysplasi (småbørn), kongenitte anatomiske malformationer i luftvejene (småbørn), primær ciliedyskinesi, tuberku-lose, fremmedlegeme, immundefekt, interstitiel lun-gesygdom og vocal cord dysfunction (ældre børn).

MÅL FOR BEHANDLING AF BØRNEASTMA

Det primære mål er, at barnet kan leve et normalt liv uden indskrænkninger i de daglige aktiviteter, uden natlige symptomer, med minimalt behov for behand-

ling med hurtigtvirkende β2-agonist (< 2 gange om ugen), med normal lungefunktion (> 90% af forven-tet) og uden astmaanfald, behov for akutte lægebe-søg og bivirkninger af medicinen. Det er vigtigt at være opmærksom på, at sværhedsgraden af sympto-merne og betydningen heraf for barnets aktiviteter og livskvalitet ofte undervurderes.

VURDERING AF RISIKOFAKTORER

Som et led i behandlingen gennemgås patientens miljø med henblik på fjernelse af uhensigtsmæssige faktorer (allergener, udsættelse for tobaksrøg m.m.), som kan medvirke til, at sygdommen er svær at kon-trollere.

MEDICINSK BEHANDLING HOS BØRN

ÆLDRE END FEM ÅR

Episodiske astmatiske symptomer

Hos børn og unge, som kun har milde, intermitte-rende symptomer (ingen indskrænkninger i de dag-lige aktiviteter og symptomer/behov for hurtigtvir-kende β2-agonist ≤ 2 gange om ugen), er intermitterende behandling med en β2-agonist ofte tilstrækkelig.

Vedvarende astmatiske symptomer

Vedvarende symptomer (symptomer/behov for β2-agonist > 2 gange om ugen eller manglende astma-kontrol i form af aktivitetshæmning eller symptomer, der vækker patienten om natten) bør behandles med inhalationssteroid dagligt.

Ved nydiagnosticeret astma anbefales initialt en moderat daglig dosis inhalationssteroid (Tabel 2) i en periode på ca. tre måneder. Den kliniske effekt moni-toreres ved spirometri (evt. daglig peak flow-monito-rering) samt dagbogsregistreringer af symptomer og behov for β2-agonist. Er optimal kontrol opnået, kan man forsøge at halvere dosis.

Leukotrienreceptorantagonist er mindre effektiv

TABEl 2

Vejledende oversigt over lave til moderate døgndoser af inhalationssteroid.

Indholdsstof Daglig dosis, mikrogram

Budesonid (pulver) 200-400

Fluticasonpropionat (spray + spacer)Fluticasonpropionat (pulver)

125-250200-400

Beclometasondipropionat (spray + spacer)Beclometasondipropionat (pulver)

100-200200-400

Mometasonfuroat 100-200

4 V IDENSK AB

end inhalationssteroid og er ikke førstevalg, men kan forsøges som monoterapi ved milde symptomer.

Langt de fleste skolebørn er velbehandlede på en lav til moderat dosis inhalationssteroid, og der er in-gen evidens for effekt af højere doser [5, 6]. Hvis der ikke opnås optimal astmakontrol på denne behan-dling, bør man tjekke komplians, inhalationsteknik og endnu en gang gennemgå patientens miljø med henblik på provokerende faktorer samt overveje, om barnet har rinitis som medvirkende årsag til den man-glende kontrol. Hvis ingen af disse kan forklare den utilfredsstillende kontrol, må man genoverveje diag-nosen, og børn, der er undersøgt i primærsektoren, skal henvises til en pædiater med særlig viden om astma.

Meget få astmabørn har behov for ekstrabehand-ling i tillæg til en moderat dosis inhalationssteroid. I et enkelt studie har man fundet, at et kombinations-præparat med inhalationssteroid og langtidsvirkende β2-agonist er den mest effektive behandling ved ukontrolleret astma til trods for behandling med in-halationssteroid [7]. I andre studier har man ikke fundet bedre effekt af fast kombinationsbehandling end af behandling med inhalationssteroid alene hos børn [8]. Det er således ikke klarlagt, hvad der er det bedste valg ved utilfredsstillende astmakontrol med inhalationssteroid, hvorfor man må vælge individuelt mellem følgende alternativer:

– Behandlingen med den initiale dosis inhalations-steroid fort sættes i længere tid, da virkningen af en behandling øges, jo længere tid der behan-dles.

– Der skiftes til et kombinationspræparat med in-halationssteroid og langtidsvirkende β2-agonist.

– Der foretages tillæg af leutotrienreceptorantago-nist.

– Dosis af inhalationssteroid øges, eller der foretages eventuelt fordeling af døgn dosis over flere doser (tre eller fire gange dagligt).

Pga. risikoen for bivirkninger er en kombination af to forskellige lægemidler formentlig at foretrække hos størstedelen af de meget få patienter, hvis astmasyg-dom ikke er optimalt kontrolleret på en lav til mode-rat dosis inhalationssteroid (Tabel 2).

Langtidsvirkende β2-agonister og kombinationspræparater

Intermitterende behandling med langtidsvirkende β2-agonist anbefales kun på dage med f.eks. sportsakti-viteter, hvor behandling med en korttidsvirkende β2-agonist ikke er tilstrækkelig eller praktisk mulig.

Fast behandling uden samtidig brug af steroid er kontraindiceret, idet det øger risikoen for svære for-værringer.

Behandling med langtidsvirkende β2-agonist i kombination med inhalationssteroid (kombinations-præparater) bør forbeholdes de sværeste tilfælde af børneastma, hvor behandling med inhalationssteroid som monoterapi ikke er tilstrækkelig, og bør kun an-vendes efter undersøgelse hos en pædiater med sær-lig viden om astma.

MEDICINSK BEHANDLING HOS SMÅBØRN

Episodiske astmatiske symptomer

Småbørn har ofte symptomer ved forkølelse, men in-gen symptomer ellers. Dvs. at de ofte har lange perio-der (uger til måneder) uden astmatiske symptomer. Til gengæld har småbørn den største risiko for svære forværringer, der kræver hospitalsindlæggelse. De fleste vil være tilstrækkeligt behandlet med β2-agonist ved symptomer.

Effekten af forebyggende behandling hos denne gruppe af småbørn er kun sparsomt undersøgt. Den optimale behandlingsstrategi er derfor ikke klarlagt, og der er uoverensstemmelser mellem internationale guidelines. I tre studier fandt man effekt af leukotri-enreceptorantagonist som henholdsvis fast behand-ling [9] eller akut behandling ved episoder med astma [10, 11], mens man i et andet studie ikke fandt effekt af forebyggende eller akut behandling [12]. Der er ikke dokumenteret effekt hos patienter under to år. Man har ikke fundet nogen effekt af inhalati-

Astma er en heterogen sygdom. Særligt er der forskel på astma hos børn og voksne og hos børn i forskellige alders-grupper. Det gælder både underliggende pato fysiologiske meka-nismer, diagnostiske mu-ligheder og behandlings-respons. Illustration: Heather Spears.

VIDENSK AB 5

onssteroid anvendt fast [13] eller i moderat dosis ved anfald [14]. Behandling med højdosissteroid ved an-fald har ikke vist konsistent effekt og er forbundet med systemiske bivirkninger [10, 13, 15-17].

Hos børn, der har haft flere generende episoder (f.eks. 3-5 i løbet af seks måneder), kan forebyggende behandling forsøges. Der anbefales en kritisk vurde-ring af behandlingseffekten, typisk med seponering efter de første tre måneders behandling. Ved flere svære astmaanfald behandles der som ved vedva-rende astmatiske symptomer.

Vedvarende astmatiske symptomer

Ved persisterende astma, der er defineret som: 1) ugentlige symptomer, 2) symptomer, der ses mellem infektioner og hæmmer daglige aktiviteter eller væk-ker barnet om natten, eller 3) svære (indlæggelses-krævende) astmaanfald, er den foretrukne behand-ling inhalationssteroid i lav til moderat dosis (Tabel 2) og symptomatisk behandling med inhaleret β2-agonist [18, 19].

Leukotrienreceptorantagonist kan forsøges som monoterapi, men ikke ved svære symptomer [20].

Ved utilstrækkelig effekt bør man tjekke kompli-ans, inhalationsteknik og endnu en gang gennemgå patientens miljø med henblik på at eliminere pro-vokerende faktorer. Behandling med inhalationsste-roid kan suppleres med leukotrienantagonist. Effekten af tillæg af fast daglig, langtidsvirkende β2-agonist er ikke undersøgt og er således ikke registre-ret til anvendelse i denne gruppe.

Steroidbivirkning

Ved 400 mikrogram inhaleret budesonid eller ækvipotente doser er der i en række studier fundet væksthæmning på 0,5-1,0 cm i det første år af inhala-tionssteroidbehandlingen. I et stort randomiseret stu-die har man påvist tilsvarende reduktion med ca 1 cm af sluthøjden i voksenalderen [21].

Man bør altid vurdere væksten ved at følge bar-nets højdekurve under behandling med inhaleret ste-roid (ca hvert halve år). Opmærksomheden henledes i den forbindelse på forsinket vækstspurt, som ses uden relation til behandlingen hos mange børn med astma.

Risikoen for bivirkninger skal ses i relation til, at lav til moderat dosis inhalationssteroid er mere effek-tivt end alle andre astmabehandlinger, og at man her-med er i stand til at kontrollere astmasygdommen hos de fleste børn med astma.

MONITORERING OG OPFØLGNING

Spirometri, kontrol af inhalationsteknik og dagbogs-optegnelser over symptomer, aktivitetsniveau og be-

hov for behandling med β2-agonist bør foretages mindst 1-2 gange om året for at vurdere behovet for eventuel behandlingsjustering. Peak flow-monitore-ring hjemme kan anvendes som supplement, men tolkningen er vanskelig, da metoden stiller store krav til kooperation og teknik. Herudover foretages der klinisk kontrol inklusive vækstmåling, og diagnosen revurderes.

Det kan være svært at vurdere behandlingseffek-ten hos småbørn på grund af manglende objektive mål og det ofte sæsonbestemte sygdomsforløb. Da mange småbørn endvidere vokser fra deres sympto-mer, bør man med mellemrum (f.eks. hver 6.-12. må-ned afhængig af sværhedgrad af symptomer og sik-kerhed i diagnose) forsøge seponering af den forebyggende medicin for at vurdere, om barnet fort-sat har behov for behandling. Hos en del småbørn kan der ikke opnås symptomfrihed, da behandlingsef-fekten hos dem er betydeligt ringere end hos større børn. Særligt vil der ofte være symptomer i forbin-delse med infektioner trods forebyggende behand-ling.

HANDLINGSPLAN VED FORVÆRRINGER Når basisbehandlingen er fastlagt, skal patienten in-strueres i, hvordan man skal forholde sig i tilfælde af akutte forværringer, og en individuel skriftlig hand-

FAKTABoKS

Astmasymptomer hos børn bliver ofte undervurderet, ligesom graden af astmakontrol overvurderes.

Inhalationssteroid er den mest effektive forebyggende behandling og førstevalg hos børn med vedvarende symptomer.

Der er sjældent indikation for brug af mere end lav til moderat dosis inhalationssteroid som forebyggende behandling.

Der er utilstrækkelig dokumentation for forebyggende behandling hos småbørn med intermitterende astma. Leukotrienantagonister og inhalationssteroid kan forsøges med kritisk vurdering af behandlings-effekten.

Første behandling med forebyggende medicin hos småbørn bør som hovedregel gives som forsøgsbehandling, f.eks. i tre måneder.Behandlingen bør kontrolleres minimum hvert halve år og justeres efter behov. Dette er særlig vigtigt hos småbørn pga. den gode pro-gnose.

Periodisk fordobling af inhalationssteroiddosis ved forværringer an-befales ikke (er uden effekt).

Fast behandling med langtidsvirkende β2-agonist i kombination med inhalationssteroid er aldrig førstevalg og bør normalt kun anvendes efter undersøgelse hos en speciallæge.

Langtidsvirkende β2-agonist må aldrig gives som fast behandling uden samtidig behandling med inhalationssteroid.

6 V IDENSK AB

lingsplan bør udarbejdes til hver enkelt patient. Peri-odisk fordobling af dosis af inhalationssteroid i til-slutning til en akut forværring anbefales ikke (den er uden dokumenteret effekt [22] ). Den medicinske del af handlingsplanen bør derfor som udgangspunkt kun omfatte β2-agonist efter behov.

HENVISNING TIL EN SPECIALIST I BØRNEASTMA

Børn, der har utilstrækkelig effekt af inhalationsste-roid i normale doser (400 mikrogram budesonid dag-ligt eller ækvipotente doser af et andet inhalationsste-roid (Tabel 2)), bør udredes og behandles i samarbejde med en pædiater med særlig viden om behandling af astma. Det samme gælder ved atypiske symptomer, f.eks. debut af astma i de første levemå-neder eller dårlig trivsel.

KORRESPONDANCE: Hans Bisgaard, Dansk BørneAstma Center, Gentofte Hospital, Ledreborg Alle 34, 2820 Gentofte. E-mail: Bisgaard@copsac.com

ANTAGET: 11. december 2012

FØRST PÅ NETTET: 18. marts 2013

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

:Retningslinjerne er godkendt af Dansk Pædiatrisk Selskab (DPS)’s Allergologi- og Pulmonologi-udvalg efter en revision baseret på kommentarer fra udvalget og de specialeansvarlige læger på landets børneafdelinger. DPS’ Allergologi- og Pulmono-logi-udvalg bestod af Anne Helene Spannow, Frederik Buchvald, Porntiva Poorisrisak, Lone Agertoft og Sune Rubak. De specialeansvarlige læger, der kommenterede for-slaget, var Susanne Halken, Lone Agertoft, Arne Høst, Lars G. Hansen, Jørn Henrik-sen, Margrethe Friberg, Kirsten Skamstrup Hansen, Giedre Dybmose og Vagn Brænd-holt.

SUMMARYKlaus Bønnelykke, Søren Pedersen, Sune L.M. Rubak, Oluf Schiøtz & Hans BisgaardChildhood asthma: Danish guidelines for diagnosis and treatmentUgeskr Laeger 2013 Mar 18 [Epub ahead of print]

These clinical guidelines were developed by the Danish Pediatric

Asthma Center in collaboration with the Danish Paediatric

Society. Key messages in the guidelines are: 1) Inhaled steroids

are the most effective preventive medication and are first choice

in children with persistent symptoms. 2) There is rarely

indication for more than low to moderate doses of inhaled

steroids as preventive medication. 3) There is insufficient

evidence for preventive medication in pre-school children with

intermittent asthma; a trial of leukotriene-receptor-antagonists

or inhaled steroids could be done.

LITTERATUR1. Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ et al. Global strategy for asthma management

and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J 2008;31:143-78.2. Pedersen SE, Hurd SS, Lemanske RF, Jr et al. Global strategy for the diagnosis

and management of asthma in children 5 years and younger. Pediatr Pulmonol 2011;46:1-17.

3. National Asthma Education and Prevention Programme. Expert Panel: Guide-lines for the diagnosis and management of asthma 2007. www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/index-htm (26. sep 2011).

4. Brand PL, Baraldi E, Bisgaard H et al. Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: an evidence-based approach. Eur Respir J 2008;32:1096-110.

5. Adams NP, Bestall JC, Jones P et al. Fluticasone at different doses for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2008;4:CD003534.

6. Zhang L, Axelsson I, Chung M et al. Dose response of inhaled corticosteroids in children with persistent asthma: a systematic review. Pediatrics 2011;127:129-38.

7. Lemanske RF, Jr, Mauger DT, Sorkness CA et al. Step-up therapy for children with uncontrolled asthma receiving inhaled corticosteroids. N Engl J Med 2010;362:975-85.

8. Ducharme FM, Ni CM, Greenstone I et al. Addition of long-acting beta2-ago-nists to inhaled corticosteroids versus same dose inhaled corticosteroids for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2010;5:CD005535.

9. Bisgaard H, Zielen S, Garcia-Garcia ML et al. Montelukast reduces asthma exac-erbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315-22.

10. Bacharier LB, Phillips BR, Zeiger RS et al. Episodic use of an inhaled corticoster-oid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing. J Allergy Clin Immunol 2008;122:1127-35.

11. Robertson CF, Price D, Henry R et al. Short-course montelukast for intermittent asthma in children: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:323-9.

12. Valovirta E, Boza ML, Robertson CF et al. Intermittent or daily montelukast ver-sus placebo for episodic asthma in children. Ann Allergy Asthma Immunol 2011;106:518-26.

13. McKean M, Ducharme F. Inhaled steroids for episodic viral wheeze of childhood. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001107.

14. Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L et al. Intermittent inhaled corticosteroids in infants with episodic wheezing. N Engl J Med 2006;354:1998-2005.

15. Ducharme FM, Lemire C, Noya FJ et al. Preemptive use of high-dose fluticasone for virus-induced wheezing in young children. N Engl J Med 2009;360:339-53.

16. Oommen A, Lambert PC, Grigg J. Efficacy of a short course of parent-initiated oral prednisolone for viral wheeze in children aged 1-5 years: randomised con-trolled trial. Lancet 2003;362:1433-8.

17. Panickar J, Lakhanpaul M, Lambert PC et al. Oral prednisolone for preschool children with acute virus-induced wheezing. N Engl J Med 2009;360:329-38.

18. Bisgaard H, Munck SL, Nielsen JP et al. Inhaled budesonide for treatment of re-current wheezing in early childhood. Lancet 1990;336:649-51.

19. Bisgaard H, Gillies J, Groenewald M et al. The effect of inhaled fluticasone pro-pionate in the treatment of young asthmatic children: a dose comparison study. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:126-31.

20. Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H et al. Montelukast, a leukotriene receptor an-tagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years. Pediatrics 2001;108:E48.

21. Kelly HW, Sternberg AL, Lescher R et al; CAMP Research Group. Effect of inhaled glucocorticoids in childhood on adult height. N Engl J Med 2012;367:904-12.

22. Garrett J, Williams S, Wong C et al. Treatment of acute asthmatic exacerbations with an increased dose of inhaled steroid. Arch Dis Child 1998;79:12-7.