1/38

Astım Gelişimi ve Şiddetinde S. Aures’un Rolü

Astım Gelişimi ve Şiddetinde S. Aures’un Rolü

İstanbul Medipol Üniversitesi

Dr. Serhat Çelikel

2/38

Bu konu ile ilgili olarak çıkar çatışmam yoktur

Bu konu ile ilgili olarak çıkar çatışmam yoktur

3/38

Sunum planıSunum planı

Stafilakoklar

Süperantijen

Stafilakok-astım ilişkisi

Stafilakok-astım şiddeti ilişkisi

Özet

4/38

Stafilokoklar üzüm salkımı şeklinde gram-pozitif bakteriler40 tür, çoğu burun ve deri flora bakterileri Koagulaz (-) flora bakterileriKoagulaz (+) patojen – S. aureus– S. epidermidis– S. saprophyticus

Ekzotoksinleri – SE (Stafilakok Enterotoksini)– ET (Eksfoliatif Toksin) – TSST (Toksik Şok Sendromu Toksini)

5/38

Toksinlere bağlı hastalıklar

1. Gastroenterit - SE

2. Stafilokokal soyulmuş deri sendromu- ET

3. Toksik şok sendromu - TSST

Sistemik infeksiyonlar

Dermal infeksiyonlar

Kemik ve eklem infeksiyonları

Pnömoni ve ampiyem

Menenjit ve beyin apsesi

Üriner infeksiyonlar

Endokardit

Bakteriyemi

6/38

SüperantijenSüperantijen1990 Kappler ve Marrack - süperantijen

Süperantjenler (SAg) çok sayıda T lenfositi uyarma kapasitesine sahip olan bir grup mikrobial proteinlerdir

Normalde bir antijen T lenfosit populasyonunun %0,01 - %0,001 aktive ediyor

SAg’ler T lenfositlerin %5-25’ni

En kuvvetli mitojenler

7/38

En iyi bilinen SAg’ler gram pozitif koklardan salınan ekzotoksinler

1960- biyolojik silah?? (ateş, miyalji, öksürük, GIS)

Stafilokok ekzotonsinleri

S. pyogenes

Gram negatif bakteriler (Mycoplasma, Yersinia)

Virüs(Mouse mammary tumor virüs, CMV, HIV)

Mantar (M. Furfur)

SEA, SEB, SEC.., ET, TSST

8/38

ANTİJENANTİJEN

SüperantijenNormal antijen

vβvα

ANTİJEN SUNAN HÜCRE APC

ANTİJEN SUNAN HÜCRE APC

T LENFOSİTT LENFOSİT

T hücre resep.

MHC II

Antijen – 1/10000 - 1/100000 Süperantijen - %5-25

SUPERANTİJEN??SUPERANTİJEN??

9/38

Süperantijen etkisi

Süperantijen etkisi

Klonizasyon Mukozada çoğalma

IgE

Th2 sitokinleriIL 3, 4, 13

Masif poliklonalT-lenfosit aktivasyonu

Masif poliklonalB-lenfosit aktivasyonu

Kronik mast h. degranülasyonu

Eozinofil aktivasyonu

Epitel hücresi • Kemokin salınımı • T hücre aktivasyonu• Granülosit göçü

10/38

11/38

İYİİYİAnti-tümör aktiviteAntikor üretimi artışı

KÖTÜKÖTÜAkut toksik etkiler

Besin zehirlenmesiToksik şok sendromuKawasaki hastalığı

ÇİRKİNÇİRKİNUzun dönem etkileri

Otoimmünite– Multiple sklerozis– Romatoid artrit– Psoriazis– Diabet

İnflamatuar hast.– Atopik dermatit– Nazal polip– Allerjik rinit– Astım

12/38

Ağır astım vs. hafif-orta astım Aeroallerjen (-) astım, rinosinüzit sıklığı fazla

SE sIgE (+)

ENFUMOSA. Eur Respir J 2003;22:470-7. Moore WC, et al. J Allergy Clin Immunol 2007;119:405-13.

Moore WC, et al. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:315-23.

SE sIgE (+) Rinosinüzit, nazal polip (NSAİD alerjik), atopik dermatitte fazla

Skov L, et al. J Allergy Clin Immunol 2000;105:820-6.Bunikowski R, et al. J Allergy Clin Immunol 2000;105:814-9.

Bachert C, et al. J Allergy Clin Immunol 2001;107:607-14.Perez-Novo C, et al. Int Arch Allergy Immunol 2004; 133:255-60.

astım prevalansıyla ilişkili mi? ilişkiliyse şiddet üzerinde etkisi var mı?

13/38

18 (15) merkez - 15-75 yaş114000 mektup - 57000 cevap - 12500 çağrılan - 3500 tetkik edilen 2908 kişi, ort. yaş 49, %57 kadın4 grup– Astım– Kronik rinosinüzit– Astım + Kronik rinosinüzit – Kontrol

Prik testi (12), Total IgE (100 kUA/L), Spesifik IgE (SEA, SEC, TSST-1) (0,1 kUA/L)

Allergy 2013;68:1289-1297

14/38

n: 2908 SE-IgE Ev tozu (+) Prik(+) Astım

Prevalans % %29.3 %14.9 %44.4 %10.6

SE-IgE (+) risk faktörleri (OR >1)

Erkeklerde, sigara içenlerde, ailede atopi öyküsü (+) olanlarda

Allergy 2013;68:1289-1297

S. aureus enterotoxin IgE

0.125 0.25 0.5 1 2 4

OR

female vs male sexage 35-54 vs 15-34age 55-74 vs 15-34

1-15 pack year vs non-smokers>15 pack year vs non-smokers

1 sibling vs no siblings>1 siblings vs no siblingsparental allergy history

15/38

Allergy 2013;68:1289-1297

SE sIgE (+) ile Total IgE ve Aeroallerjen duyarlılığı ilişkisi?SE sIgE (+) ise ----Ev tozu OR: 1.97 [1.47-2.65],

Prik (+) OR: 2.95 [2.23-3.90]SE sIgE (+)’lerin %42’si Prik (-)

SE sIgE (+) vs (-)

Ev tozu sIgE (+) vs (-)

Total IgE ortalaması 4.26 kat fazla

Total IgE ortalaması 2.01 kat fazla

16/38

Allergy 2013;68:1289-1297

SE sIgE (+)

SE sIgE

- Astım ilişkisi?Astım (+)

%41

OR for having asthma0.5 21 4 8

SE-IgE, tercile 1 vs neg.

SE-IgE, tercile 2 vs neg.

SE-IgE, tercile 3 vs neg.

OR: 2.1 [1.6-2.7]Astım (-)

%28

17/38

Yaş, cinsiyet, sigara, aile atopi öyküsü, aile büyüklüğü, çocukluk çağı enfeksiyonlarına göre kontrol edildikten sonra

Allergy 2013;68:1289-1297

AUnadjusted estimates Adjusted estimatesPrevalence OR OR 95% Cl P

SE-IgE negative 8.9 (1) (1)SE-IgE positive 14.7 1.76 2.10 [1.6-2.76] <0.001HDM SPT negative 8.9 (1) (1)HDM SPT positive 20.7 2.43 2.63 [1.91-3.62] <0.001AII SPT negative 5.5 (1) (1)Any SPT positive 17.0 3.42 4.12 [3.12-5.43] <0.001Total IgE <100 kUA/I 8.3 (1) (1)Total IgE >100 kUA/I 19.3 2.89 3.40 [2.57-4.49] <0.001

B. OR for asthma in SE-IgE positive subjectsAdjusted estimatesOR 95% Cl P

Additionally adjusted for any positive SPT 1.75 [1.31-2.32] <0.001Additionally adjusted for HDM-positive SPT 2.01 [1.51-2.67] <0.001Additionally adjusted for total IgE (log) 0.93 [0.66-1.3] 0.662

18/38

SE-IgE SE-IgE Astım Astım

n: 1080 (0.35 kUA/L) (0.10 kUA/L) (güncel: 63) (eski: 28)

Prevalans %27 %56 %5.8 %2.6

Staphylococcal enterotoxin sensitization in a community-based population: a potential role in adult-onset asthma

Woo-Jung Song et al. Clin Exp Allergy 2013 Nov 23

1080 denek (17500) Kore’de 2 bölge60±12Prik test (10 adet), Total IgE, SE IgE (SEA, SEC, TSST-1) (0.35 kU/L)

SE-IgE (+) bağımsız risk faktörleri (OR >1)Erkekler, sigara (miktarla orantılı), prik (+)’liği, ileri yaş (>61 yaş)

19/38

Staphylococcal enterotoxin sensitization in a community-based population: a potential role in adult-onset asthma

Woo-Jung Song et al. Clin Exp Allergy 2013 Nov 23

SE IgE (+) – Total IgE ilişkisi?SE IgE - Total IgE korele (r=0.758, p<0.001)

SE IgE (+) – astım ilişkisi? SE IgE (+) vs (-), OR: 2.52

İlişki doz bağımlı(0.10-0.22 kU/L) OR: 2.38 (p>0.05) (0.22-0.61 kU/L) OR: 5.07 (0.61-50.7 kU/L) OR: 6.02

20/38

Asia Pac Allergy 2013;3:120-126.

21/38

22/38

7 çalışma

Asia Pac Allergy 2013;3:120-126.

SE karışım (SEA, SEC, TSST-1)

SEA, SEB, SEC, SED, TSST-1

Cut-off IgE (>0.35 kU/L) (>0.1 kU/L)

5 vaka-kontrol, 2 kohort çalışması

23/38

SE IgE (+)SE IgE (+) Astım Kontrol%14.9 -79.1 % 3.8 - 41.3

Asia Pac Allergy 2013;3:120-126.

24/38

2 vaka-kontrol SE karışım IgE (>0.1 kU/L) OR 5.61 (CI: 3.27-9.63)3 vaka-kontrol SEA-D TSST-1 IgE (>0.35 kU/L) OR 4.67 (CI: 2.22-9.68)2 kohort SE karışım IgE (>0.35 kU/L) OR 1.81 (CI: 1.28-2.56)

OR(95% CI)

.1 .2 .5 1 2 5 10 20 50 100

Weight(M-H) (%)

11.48

8.63

51,41

15,24

10,71

1.08

1.45

100.00

6.84 (3.28, 14.25)

3.97 (1.78, 8.89)

1.71 (1.14, 2.55)

2.15 (1.08, 4.31)

2.91 (1.21, 7.03)

10.63 (1.83, 61.53)

13.20 (1.67, 104.29)

2.95 (2.28, 3.82)

3.54 (2.06, 6.09)

Bachert et al. (2012)

Kowalski et al. (2011)

Hollams et al. (2010)

Semic-Jusufagic et al. (2007)

Lee et al. (2006)

Lee et al. (2005)

Rossi and Monasterolo (2004)

M-H Overall (l-squared = 65.8%, p=0.007)

D + L Overall

25/38

Allergy 2011;66:549-555.

4 çalışma - 360 astım, 493 kontrol2 SE karışım, 2 SEA-D – TSST-1

OR4.014.03

15.441.95

3.33

95%-CI[0.82; 19.59][1.08; 15.00]

[2.05; 116.05][1.01; 3.74]

[1.56; 7.09]

W (random)17.4%22.9%11.8%47.8%

100%

StudyBachert et al. (2003)Rossi and Monasterolo (2004)Lee et al. (2006)Semic-Jusufagic et al. (2007)

Random effects model

0.9Odds ratio

OR 95%-CI z P-valueRandom effects model 3.3316 [1.5647; 7.0939] 3.1210 0.0018

26/38

Allergy 2011;66:32-38.

109 ağır astım - 101 hafif-orta astım, 12 ay ön değerlendirme BKI, aspirin duyarlılığı, SE karışım IgE, total IgE, prik test, SFT, eozinofil, ECP

Number of patients (%)SRA (n = 109) Non-SA (n = 101)

Major characteristicsContinuous high-dose of ICS (i.e. >1200 ug budesonide/ daily) 109 (100%) 0Continuous or near continuous oral GCS 71 (65.1%) 0

Minor characteristicsDaily use of a controller drug (LABA or ALD) 92 (99.1%) 87 (86.13%)Daily or nearly daily use of inhaled 2 agonists 103 (94.5%) 0Airway obstruction; FEV1 < 80% 90 (82.6%) 4 (3.96%)1 urgent care visit/ year 29 (26.6%) 0≥3 oral GCS bursts/ year 24 (22%) 0Deterioration (FEV1 < 80%) with at least <25% reduction in GCS Not assessed Not assessedHistory of a near fatal asthma event

27/38

80

Seru

m s

peci

fic Ig

E to

Ses

(% o

f pati

ents

)

*

C (n = 45)

70

60

50

40

30

20

10

0

*

Non-SA (n = 90) SRA (n = 104)

Allergy 2011;66:32-38.

7

6

5

4

3

1

Odd

s ra

tio

BMI

ASA sensitivity

Childhood wheezing

Female gender

2.0P <0.001

C (n = 45)0.0

Non-SA (n = 90) SRA (n = 104)

Seru

m s

peci

fic Ig

E to

Ses

(kU

A/l

)

1.0

P <0.01

28/38

166 ağır astım, 152 hafif-orta astım 69 kontrolSe sIgE (0.1 kU/L), Çayır poleni, Ev tozu (0,35 kU/L)BKI, ECP, oral steroid kullanımı, SFT, hastane yatışlarıAğır astım: Yüksek doz inhale steroide ek olarak oral steroid de dahil olmak üzere 2 kontrol edici ilaca rağmen kontrol altına alınamayan hasta

Yaş BKI Oral steroid kullanımıHastane yatışları (son 12 ay) Düşük FEV1

Ağır astımAğır astım

29/38

Ağır astım vs KontrolSE sIgE (+) % 59.6 %13 (p < .001) SE sIgE (+)-ağır astım %21 prik negatif

Total IgE – astım vs kontrol OR 3.57 (CI, 2.35-5.45; p < .001) Total IgE – ağır astım vs hafif-orta astım OR 1.06 (CI, 0.78-1.44; p= 5.72) (>100kU/L)

Kontrol – Hafif-orta astım – Ağır astımSE sIgE / t IgE % 0.3-0.5HDM sIgE / t IgE % 6-7GP sIgE / t IgE % 4.6-17

30/38

Hafif-orta astım Ağır astım

SE sIgE (+) OR 7.25 OR 11.09(CI, 2.7-19.1) (CI 4.1-29.6)

0.25 0.5 1 2 4 8 16 22

Non-severe vs. ControlsSE-IgE PosHDM-IgE Pos

Severe vs. ControlsSE-IgE Pos

Severe vs. Non-severeSE-IgE Pos and GP-IgE NegSE-IgE Neg and GP-IgE PosSE-IgE Pos and GP-IgE Pos

Severe or Non-severe vs. ControlsSE-IgE PosHDM-IgE Pos

Severe vs. Non-severe or ControlsSE-IgE Pos and GP-IgE NegSE-IgE Neg and GP-IgE PosSE-IgE Pos and GP-IgE Pos

31/38

SE sIgE

Ev tozu sIgE Çayır poleni sIgE

Total IgE Astım şiddeti

Hafif astımHafif astım

32/38

Bronş epitelinin S. aureus’la invazyonuBronş epitelinin S. aureus’la invazyonu

Enterotoksin salınımı

Mast ve eozinofil degranulasyonu

Bronşial inflamasyon

T ve B hücre proliferasyonu

Poliklonal ve spesifik IgE yapımı

33/38

Erken ortaya çıkan allerjik ağır astım

Erken ortaya çıkan allerjik ağır astımTh2 baskın zeminde

Süperantijen etkisi

Süperantijen etkisi

Allerjik olmayangeç ortaya çıkan ağır astım,

genellikle nazal poliple birlikte

Allerjik olmayangeç ortaya çıkan ağır astım,

genellikle nazal poliple birlikte

Semptomsuz çocukluk ve ergenlik

Sigara virüsler

0 10 20 30 40 yaş

Semptomsuz erişkinlik

Çocuklukta allerjik rinit

Ergenlikte erken ortaya çıkan allerjik astım

Yaşam boyu hafif/orta alerjik astım

Süperantijen etkisi

Süperantijen etkisi

34/38

ÖzetÖzetSAg’ler çok sayıda T lenfositi uyarma kapasitesi olan mikrobial proteinlerdir

Diğer antijenlerden farklı olarak MHC II tarafından işlenmeden (peptidlere ayrılmadan) bütün olarak MHC II’ye ve TCR’ın sadece Vβ bölgesine bağlanırlar

Güçlü T ve B lenfosit uyarısı ile poliklonal IgE, klasik antijen olarak spesifik IgE yapımını artırırlar

SE sIgE’nin seviyesi erkeklerde ve sigara içenlerde daha fazla

SE sIgE (+) kişilerde tIgE seviyeleri daha yüksek

SE sIgE (+)’liği ile astım prevalansı ilişkili ve astım prevalansı kan seviyesi ile doğru orantılı

SE sIgE’nin kan seviyesi ile astım şiddeti doğru orantılı artmakta

SE sIgE’ nin astım prevalansına etkisi tIgE ile ilişkili iken şiddet üzerine etkisi tIgE den bağımsız gibi görünmekte

35/38

36/38

İlginiz için teşekkür ederim