クリス・デ・グラーフ 計算化学部門ディレクター

AIによる創薬の強化

NON-CONFIDENTIAL

2019年9月12日 | R&D Investor Day

2

クリス・デ・グラーフ 計算化学部ディレクター

自己紹介

オランダ出身英国拠点

アムステルダム大学理修士号

アムステルダム自由大学博士号

ポスドクリサーチフェロー

3年間

計算化学部門ディレクター

2年間

アムステルダム自由大学准教授

10年間

3

イントロダクション

チーフR&Dオフィサー

プラットフォーム技術

創薬 前臨床開発 臨床医薬品開発

計算化学

創薬化学

分子薬理学

臨床開発タンパク質工学

生体分子構造

生物物理学研究

トランスレーショナルサイエンス

4

計算化学とは何か？ なぜ創薬にとって重要なのか？

コンピューターとデータを活用した計算化学により創薬を効率化することができる

✓アルゴリズム、統計学、大規模データベースを使用して科学的理論と実験観測によるモデリングを統合

✓物理的プロセスをシュミレーションし、統計学/データ分析により大量のデータから有用な情報を抽出

✓複雑な分析をわかりやすく提示して実験設計を容易にし、結果を検証する

✓創薬に対する既存の理解に影響を与え、新しい化合物の特徴を明らかにする

✓ケモインフォマティクス手法によりデータを処理し、新規治療法の発見や設計を行う上で重要な役割を果たす

当社グループのGPCR構造が創薬を変えた

出典: Langmead et al. J. Med. Chem. 2012, 1904; Congreve et al. J. Med. Chem. 2012, 18981 BPM: バイオフィジカルマッピング

計算化学はGPCR構造ベース創薬を新時代へと導く

• GPCRの結合部位の詳細な構造がわかることで原子レベルの設計が可能となり、さらに計算化学によるアプローチで、GPCRと薬物の相互作用の最適化が可能になる

• 薬物分子の物理化学的特性の効率的な最適化により、薬物動態、有効性、および安全性が向上

5

構造ベースバーチャルスクリーニング

（VS)

• 好ましくない物理化学的特性

• フラン含有

• フランを含まない新規化合物• A1に対して中程度の選択性

ヒット１プレラデナント

NH2

NN

S

N

OH

O

N

N

N

N

O

NN

NH2NN

O

NH2

N

N N

N

F

Cl

AZD4635

BPM 1& VSSBDD

設計ベクター

SBDD親油性ホットスポット

水ネットワーク

• 新規トリアジンタイプ• 構造的アラート無し• A1に対しての選択性低い• 中程度の代謝選択性

NH2

N

N N

ヒット２

• LLEが改善• 選択性が改善• 代謝選択性が改善

✓

人工知能データから学習することで機械が

タスクを実行する能力

創薬における人工知能(AI) と機械学習 (ML)

AIは、当社グループのGPCRデータベースを活用し、計算化学やケモインフォマティクス手法を用いてGPCR構造べース創薬へのアプローチを強化する可能性を秘めている

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機械学習インプットとアウトプットデータの関係を自動的に識別するAIテクニック

豊富なトレーニングデータ

により明確に定義された問題を解く

創薬

動的、複合的問題を解決する必要がある

化学的、生物学的、構造的データは少ない

薬物が立体的にどのように結合するか

わかっている

ニューラルネットワーク

インプットとアウトプットデータをつなぐ

異なるレイヤーからなる機械学習アルゴリズム

GPCR 構造ベース創薬における人工知能（AI）と機械学習（ML)

当社グループ独自のGPCR データベースは、新規パターンの同定や、GPCRの生物学的、化学的、構造的データの関係性を明らかにする上で、競争上の強みとなる

7

PAR2Cheng et al., Nature (2017)

CCR9Oswald et al., Nature (2016)

GCGRJazayeri et al., Nature (2016)

CRF1Hollenstein et al.,

Nature (2013)

C5aRobertson et al.,

Nature (2018)

構造が公開されているGPCR 多様なGPCR 結合モデルA B

GPCRの化学空間１を拡大

１：無限の組み合わせが可能な化学構造の小宇宙出典: Protein Data Bank. Includes 30 GPCR complexes from Sosei Heptares disclosed in the public domain

当社グループが解析したGPCR構造により、GPCRの生理活性化学空間を独自に拡張し、新しい多様なGPCRから探索、創薬が可能になる

8

A

構造が解明されているGPCRリガンド

211公開されている

GPCRリガンド複合体1

230+当社グループが解析した非公開GPCRリガンド複合体

60+GPCR StaRs

構造が解明されているGPCRの化学範囲

化学的に類似

114.673 GPCRリガンド複合体（類似）

GLP-1R GCGR

CT

PTH1R

CALCRCRF1

mGlu5mGlu1

FZD1

SMO

CCR5CCR2

CXCR4

C5a1BLT1

APJAT1 AT2

DP2

δOR

µORκORNOP

LPA6

P2Y1

FFA1P2Y12

PAR1PAR2

PAF

TA2R

EP4

EP3

D4D3

D2M1

M3M2M4

5HT1B

5HT2B

5HT2C

H1

5HT2A

β1β2

Rho

MT1

MT2

A1A2A

CB1

CB2

S1P1

LPA1ETB

Ox1

Ox2

NK1

NPYY1

790.383 GPCRリガンド複合体（公共データ）

X線/クライオ電顕によるGPCRリガンド数

X線/クライオ電顕によるGPCRリガンド類似の％

GPCR結合部を詳細に分析B

9

計算化学の手法を用いて当社グループが独自に持つ構造情報と公共データベースを基に、SBDDにおいて重要なGPCR結合部を、総合的に比較分析、同定することができる

構造が解明されているGPCRの化学範囲

親油性ホットスポット

水チャネル

コンピューター創薬のためのGPCRリガンド構造の相互作用記述子

GPCR構造ケモゲノミクス

X線/クライオ電顕によるGPCRリガンド類似の％

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当社グループは実際どのようにAI技術を活用できるか？

創薬 前臨床 臨床試験上市

ライフサイクル

• 標的の有効性確認• アッセイの開発• リード分子の標的に対する

効果を確認結果

AI の活用

• 標的と疾患との関連性を

予測

• 新規ヒット分子の同定

（仮想スクリーニング）

• 化合物ライブラリーの設計

• 薬物と標的の相互作用の予測

• シグナル伝達経路に対する薬物の影響の予測

• 前臨床モデルでリード候補化合物の効果を確認

• ADMET（薬物動態毒性）の予測 （吸収、分布、代謝、排泄、毒性）

• 候補薬の検証:• ヒトへの安全性• ヒトへの有効性• 患者群への有効性

• 薬物の再利用

• 患者集団の選択

• 患者データのレビュー(ゲノムデータなど)

• 製造承認• 商品製造• 上市後調査• 副作用

• 医薬品安全性監視

Source: Adapted from Biopharma Excellence

AIによるアプローチは研究開発の重要な領域が中心となる

11

R＆Dプラットフォーム全体でAIを積極的に活用

プラットフォーム技術

創薬 前臨床 臨床試験

医薬化学

創薬化学

臨床開発タンパク質工学

生体分子構造

生物釣り学

計算化学 トランスレーショナル・サイエンス

人工知能を使ったマルチパラメトリックGPCR創薬

機械学習

データと記述子

AI StaR® 設計1

リガンド設計2

ADMET予測3

ターゲット / 適応の選択4

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当社グループのAIプラットフォーム– StaR® 設計

StaR® 設計

配列アライメント分析 構造的特徴

5-HT1B 2 2 2 2 2 2

5-HT2B 4 5 5 5 5

5-HT2C 1 1 1 1

β1 2 6 5 30 9 28 34 32 34

β2 2 3 1 1 17 4 14 18 18 18

D2 1 1 1 1 1 1 1 1

D3 2 2 1 2 2 2

D4 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2

H1 2 2 2

M1 1

M2 1 1 1 1 3 1 3

M3 1 9

M4 2

AT1 1 2 1 2 2 2 2 2 1 2 2

AT2 5 2 3 5 5 5 3 5 2 5 5

C5a1

ETB 1 2 1 1 1 3 1 2 1 1 3 3 3 3

NTS1 10 8 8

δ 2 4 6 6 6

κ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2

µ 1 1 1 1 2 2 2

NOP 6 4 6 2 6 1 5 4 6 6 6

OX1 2 2 2 2 2 1 2 2 2

OX2 1 1 1 1 1 1 1

PAR1PAR2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

CCR2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

CCR5 1 1 2 1 2 2 4 1 4 2 1 1 3 2

CXCR4 1 10 6 10 10 10 7 10 9 10 9

US28 2 1 2 2 2 2 2 1 2 2 2 2

BLT1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

CB1 2 2 2 4 3 2 4 2 2 1 4 4

FFA1 3 3 3

LPA1 2 3 3 3 1 2 2 3 3 3

S1P1 2 1 1 2 1 2 2 2 2

A1 2 2 3

A2A 2 5 1 5 6 2 1 11

P2Y1 1 1 1 1

P2Y12 2 2 2 2 2 3

TM33.30 3.32

Chem

okine

Lipid

Nucle

otide

3.26 3.27 3.28 3.2923.50 3.21 3.25IFP

Amine

rgic

Pepti

de

2.59 2.60 2.61 2.63ECL1

Receptor 1.27 1.30 1.31 1.32 1.34 2.64 2.651.35 1.39 2.53 2.54 2.56 2.57TM1 TM2

構造的相互作用プロファイル

GPCR熱安定化の構造決定因子に関する独自の情報を基に、SBDDのGPCR構造決定を加速する

1

GPCR 構造

生体分子構造

タンパク質工学

バイオインフォマティクス StaR データ

機械学習

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当社グループのAIプラットフォーム – リガンド設計

リガンド設計

相互作用プロファイル（IFP）に基づくバーチャルGPCRリガンドスクリーニング

GPCR固有の構造上の相互作用の特徴を特定することで、新規ヒット分子の効率的なバーチャルスクリーニングが可能

2

計算化学

ケモインフォマティックス

創薬化学

GPCR SBDD

機械学習

5-HT1B 2 2 2 2 2 2

5-HT2B 4 5 5 5 5

5-HT2C 1 1 1 1

β1 2 6 5 30 9 28 34 32 34

β2 2 3 1 1 17 4 14 18 18 18

D2 1 1 1 1 1 1 1 1

D3 2 2 1 2 2 2

D4 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2

H1 2 2 2

M1 1

M2 1 1 1 1 3 1 3

M3 1 9

M4 2

AT1 1 2 1 2 2 2 2 2 1 2 2

AT2 5 2 3 5 5 5 3 5 2 5 5

C5a1

ETB 1 2 1 1 1 3 1 2 1 1 3 3 3 3

NTS1 10 8 8

δ 2 4 6 6 6

κ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2

µ 1 1 1 1 2 2 2

NOP 6 4 6 2 6 1 5 4 6 6 6

OX1 2 2 2 2 2 1 2 2 2

OX2 1 1 1 1 1 1 1

PAR1PAR2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

CCR2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

CCR5 1 1 2 1 2 2 4 1 4 2 1 1 3 2

CXCR4 1 10 6 10 10 10 7 10 9 10 9

US28 2 1 2 2 2 2 2 1 2 2 2 2

BLT1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

CB1 2 2 2 4 3 2 4 2 2 1 4 4

FFA1 3 3 3

LPA1 2 3 3 3 1 2 2 3 3 3

S1P1 2 1 1 2 1 2 2 2 2

A1 2 2 3

A2A 2 5 1 5 6 2 1 11

P2Y1 1 1 1 1

P2Y12 2 2 2 2 2 3

TM33.30 3.32

Ch

em

okin

eL

ipid

Nu

cle

oti

de

3.26 3.27 3.28 3.2923.50 3.21 3.25IFP

Am

ine

rg

icP

ep

tid

e

2.59 2.60 2.61 2.63ECL1

Receptor 1.27 1.30 1.31 1.32 1.34 2.64 2.651.35 1.39 2.53 2.54 2.56 2.57TM1 TM2

IFPs

機 械 学 習

データベース

ドッキング

ポーズフィルタ

相互作用ビット

14

当社グループのAIプラットフォーム – リガンド設計

リガンド設計独自の構造記述子を用い、GPCRにカスタマイズした、

AIを活用した分子生成モデルおよびスコアリングアプローチ

2

計算化学

ケモインフォマティクス

創薬化学

GPCR SBDD

強化学習

人工知能を駆使した分子生成

回帰型ニューラルネットワークスコアリング

機 械 学 習

不完全なSMILES表記（状態）

次の行動（文字型）

完了時点の報酬

方策勾配

SMILES表記サンプル

文字

型

構造分配係数

重み行列の共有

隠れ層

15

当社グループのAIプラットフォーム – リガンド設計

リガンド設計

3Dアラインメント/ドッキング

2

計算化学

ケモインフォマティクス

創薬化学

GPCR SBDD

反復回数 GPCR

-リガンドドッキングスコア

3Dリガンド類似性スコア

GPCR-リガンドドッキングスコア3Dリガンド類似性スコア

反復回数

独自の構造記述子を用いたマルチパラメータスコアリング

人工知能を駆使した分子生成

独自の構造記述子を用い、GPCRにカスタマイズした、AIを活用した分子生成モデルおよびスコアリングアプローチ

機 械 学 習

SMILES表記サンプル

文字

型

構造分配係数

16

当社グループのAIプラットフォーム – リガンド設計2

代表リガンド左辺と可変リガンド右辺

FEPに基づいたリガンド結合構造予測

リガンド結合親和性の計算予測は長年にわたる貴重なゴール：この分野の第一人者との共同契約を通じてFEPのGPCR SBDDへのカスタマイズを実現

自由エネルギー摂動法（FEP） 自社開発GPCR構造 FEP vs. 実験的に決定したリガンド親和性

17

当社グループのAIプラットフォーム – ADMET予測

リガンド設計社内外のデータセットを組み合わせ 、ADMET予測モデルを向上

させることで、薬物特性が改善されたGPCRリガンド設計へ

3

計算化学

ケモインフォマティクス

創薬化学

GPCR SBDD

ADMET予測

Hit 2A2A pKi 6.9

中程度の溶解度低選択性（vs A1）

中程度の代謝安定性

HTL1071/AZD4635A2A pKi 8.0溶解性改善選択性改善

代謝安定性改善

SBDD

A1A2A

NH2

N

N N

N

F

ClNH2

N

N N

溶解性予測モデル

肝クリアランス予測モデル

機 械 学 習

18

当社グループのAIプラットフォーム – 標的 / 適応選択4

標的 / 適応選択

生物学/ゲノミクス

薬理学

トランスレーショナル・

デベロプメント

GPCR構造バイオインフォマティクス SBDDのための疾患に関連したGPCRバリアントの特定

特定の疾患領域に関連するGPCRバリアント

を識別するためのゲノム/フェノムデータマイニング

PHEnome希少疾患

VariantsUKバイオバンク10万ゲノムgnomADCOSMICClinVar

GPCRome選択StAR設計

作動薬拮抗薬

CHEMome設計

In Vitro スクリーン組み合わせ機械学習

構造化学情報分析GPCRバリアント

比較薬理学的評価が特定された

GPCRバリアント

SBDDのため疾患に関連するGPCRバリアントに対するStaR®を生成

機 械 学 習

19

次世代AI / ML 手法を活用できる独自の存在

より速いStaR®の生成

1

より良いGPCRリガンド設計

2

予測されるADMET要素

3

より洗練されたGPCR標的 / 適応選択

4

人工知能（AI）および機械学習（ML）は、薬物リガンドがどのように

結合するかについての正しい理解とともに活用されれば創薬に大変革をもたらす

当社グループは、GPCRと関連するリガンドの複雑な生物学的、

構造的、化学空間に対する独自の本質的理解を集積する技術を有する

当社グループの独自のエンジンは、革新的な新規GPCR構造を提供し、独自にAI / MLを可能にするGPCR SBDDデータと技術を創出する

当社グループ独自のGPCRデータベース、社内知識、および共同での取り組みにより、AI / MLを駆使したデータマイニングが可能になり、GPCR創薬で競争上の優位性を獲得

20

• この資料に記載されている内容のうち、当社の将来的な経営戦略や営業方針、業績予測等にかかわるものは、いずれも現時点において当社が把握している情報に基づいて想定・算出されたものであり、当社を取り巻く経済情勢の変化や研究開発の進捗状況、証券市場規模の変化等の様々なリスクや不確定要因を内包するものであって、現実の業績は、それらの要因により当社の予測数値と異なる可能性がありますことをご了承ください。

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