平成２４－２８年度

厚生労働省 革新的医薬品・医療機器・再生医療製品実用化促進事業

（医薬品等審査迅速化事業補助金）

“Critical Path Initiative for Regenerative Medicine in Japan”

代表機関：公益財団法人先端医療振興財団／国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所

「再生医療等製品の原材料としてのヒト多能性幹細胞の品質に

ついての考え方」についてのワーキンググループ報告書

平成２９（２０１７）年３月

2

1

目次

頁

１．はじめに・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2

２．検討過程・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 4

３．「再生医療等製品の原材料としての同種ヒト多能性幹細胞の品質についての考え

方（案）」についての意見募集・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5

3.1 実施概要・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5

3.2 意見募集の結果・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5

謝辞・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5

＜参考資料１：意見募集時のドラフト＞

「再生医療等製品の原材料としての同種ヒト多能性幹細胞の品質についての考え方

（案）」・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 7

＜参考資料２＞

寄せられた意見と回答・対応・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 17

＜別添１＞

「再生医療等製品の原材料としての同種ヒト多能性幹細胞の品質についての留意点（案）」

2

１．はじめに

平成 26 年 7 月の健康・医療戦略推進本部で決定された『医療分野研究開発推進計画』で

は、再生医療に関し、「iPS 細胞等のバンク化及び他家細胞移植治療推進のため，他家細胞

移植治療の基礎研究から応用研究、臨床研究及び治験，実用化を加速させる必要がある」と

記載されており、他家細胞移植は政府の推進すべき柱の一つになっている。また、上記推進

計画の 5 つの横断型統合プロジェクトの一つ「再生医療実現プロジェクト」の中で、「iPS

細胞・ES 細胞等の利活用促進を通じた疾患対応への貢献」を目指すことが唱えられている。

ヒト由来の胚性幹細胞（ES 細胞）又はヒト（同種）由来の人工多能性幹細胞（iPS 細胞）

を用いた細胞加工製品（以下「ヒト ES/iPS 細胞加工製品」）の品質及び安全性の確保のため

の基本的な技術要件については、国内では「ヒト ES 細胞加工医薬品等の品質及び安全性の

確保に関する指針」（平成 24 年 9 月 7 日薬食発 0907 第 6 号別添）及び「ヒト（同種）iPS

（様）細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針」（平成 24 年 9 月 7 日薬食発

0907 第 5 号別添）に示されているところである。再生医療等製品に使用されるヒトその他

の生物に由来する原料等について、製造に使用される際に講ずべき必要な措置に関する基準

は、生物由来原料基準（平成 26 年 9 月 26 日厚生労働省告示第 375 号）に示されている。一

方、最近の動向として、ヒト ES/iPS 細胞の国際的な流通を目指した国際対話が活発に行わ

れており、平成 27 年には国際幹細胞フォーラム（ISCF）の下部組織である国際幹細胞バン

キングイニチアシブ（ISCBI）より「臨床用多能性幹細胞シードストック作製における留意

点（Points to consider in the development of seed stocks of pluripotent stem cells

for clinical applications）」等が発出されている。

平成 24～28 年度に実施された厚生労働省の革新的医薬品・医療機器・再生医療製品実用

化促進事業（医薬品等審査迅速化事業補助金）の採択課題“Critical Path Initiative for

Regenerative Medicine in Japan”では、合理的なヒト ES/iPS 細胞加工製品の製造の推進

と審査の効率化、及び製品の品質に関する国際動向に沿った考え方の導入を図ることを目的

に、ヒト ES/iPS 細胞加工製品の原材料として用いるヒト ES/iPS 細胞に関して、国内の指針

等で求められる要件並びに上記の国際幹細胞バンキングイニシアチブ発行のガイダンス及

び国際医薬品規制調和会議（ICH）等による国際ガイドラインに共通する事項を明らかにし

た上で、ヒト ES/iPS 細胞加工製品の製造販売業者が、ヒト ES/iPS 細胞の受け入れ時に、そ

の品質管理のために留意・確認すべき事項と、その背景にある考え方をまとめた文書の作成

を試みた。文書の作成に当たっては Table 1 に示すワーキンググループを組織し、計 5回の

会合の他、ネット会議を重ねるとともに、関連業界団体・関連学会からの意見聴取を行った。

その結果として完成されたものが、末尾の別添 1にある「再生医療等製品の原材料としての

同種ヒト多能性幹細胞の品質についての留意点（案）」である。

別添 1の文書に記述された事項は、ケース・バイ・ケースにそれぞれの目的（即ち最終製

品としてのヒト ES/iPS 細胞加工製品の品質の達成）に適う内容と程度で考慮されるべきこ

とを意図している。従って製造販売業者は、考慮した背景、選択、適用、及び評価した内容

と程度がそれぞれの目的に相応しく、科学的合理性から見て妥当な事項を参照されたい。

3

Table 1 「再生医療等製品の原材料としてのヒト多能性幹細胞の品質についての考え方」

についてのワーキンググループ メンバー表

平成２４－２８年度 革新的医薬品・医療機器・再生医療製品実用化促進事業

（医薬品等審査迅速化事業補助金）

課題名：“Critical Path Initiative for Regenerative Medicine in Japan”

代表研究機関：公益財団法人先端医療振興財団／国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所

総括研究代表者：松山 晃文

WG 名：「再生医療等製品の原材料としてのヒト多能性幹細胞の品質についての考え方」

についてのワーキンググループ

【メンバー】

研究分担者 所属

古江 美保 医薬基盤・健康・栄養研究所（副総括研究代表者，事務局）

末盛 博文 京都大学ウイルス・再生医科学研究所（事務局）

佐藤 陽治 国立医薬品食品衛生研究所（座長）

研究協力者

青井 貴之 神戸大学大学院医学研究科

青山 朋樹 京都大学大学院医学研究科

阿久津 英憲 国立成育医療研究センター研究所

中村 幸夫 理化学研究所バイオリソースセンター

西田 幸二 大阪大学大学院医学系研究科

安田 智 国立医薬品食品衛生研究所（事務局）

【オブザーバー】

河西 正樹 独立行政法人医薬品医療機器総合機構 再生医療製品等審査部

嶽北 和宏 独立行政法人医薬品医療機器総合機構 再生医療製品等審査部

4

２．検討過程

ワーキンググループは革新的医薬品・医療機器・再生医療等製品実用化促進事業（代表研

究機関：公益財団法人先端医療振興財団／国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所）

の研究分担者だけではなく、ヒト多能性幹細胞およびヒト細胞加工製品の品質・安全性に関

する専門家（青井、青山、阿久津、中村、西田、安田）も含めた形で組織された（Table 1）。

Table 2 に示すように計５回の会合を持ち、検討を進めた。

Table 2 ワーキンググループの会合の記録

第１回 平成 26 年 11 月 21 日（金）10：15～12：00

会場：京都大学東京オフィス 会議室 1

議題： （１）取り組むべき文書

（２）その要旨について

（３）論点の整理

第２回 平成 27 年 6 月 12 日（金）10：00～12：00

会場：キャンパスプラザ（京都駅前 京大講義室）

議題： （１）ISCBI 対応票

（２）PTC ドラフト案の確認

（３）今後の予定

第３回 平成 27 年 7 月 3 日（金）10：00～12：00

会場：ネットカンファレンス（新大阪） 新大阪ニッセイビル

議題： （１）ISCBI 対応票

（２）PTC ドラフト案の確認

（３）今後の予定

第４回 平成 27 年 10 月 9 日（金） 10：00～12:00

会場：ネットカンファレンス（新大阪） 新大阪ニッセイビル

議題： （１）ISCBI 対応票

（２）PTC ドラフト案の確認

（３）今後の予定 （成果とりまとめ方含む）

第５回 平成 28 年 11 月 28 日（月） 13：00～15：00

会場：京都大学東京オフィス 大会議室Ａ

議題： （１）意見聴取計画の説明

（２）最終案の説明

（３）最終案の確認

5

３．「再生医療等製品の原材料としての同種ヒト多能性幹細胞の品質について

の留意点（案）」についての意見募集

WG では、作成を行った「再生医療等製品の原材料としての同種ヒト多能性幹細胞の品質

についての留意点（案）」の内容を検討するにあたって、パブリックコメントの前段階とし

て、関連業界団体等に対し意見募集を実施した。

3.1 実施概要

1) 依頼先（順不同）

＜関連業界団体＞

日本製薬工業協会、再生医療イノベーションフォーラム（FIRM）、日本医療機器テ

クノロジー協会（MT-Japan）

＜関連学会＞

日本再生医療学会

上記依頼先に仲介の協力を仰ぎ、各団体に所属する再生医療等製品（ヒト細胞加工製品）

の開発・製造またはその品質・安全性評価に携わっている企業・研究機関等に、本報告

書の「参考資料１」にあるドラフトについて、内容の確認と意見の返送を依頼した。

2) 意見募集期間：平成 29 年 1 月 30 日から平成 29 年 2 月 28 日まで

3.2 意見募集の結果

関連業界団体等から意見が寄せられ、その数は合計で 153 であった。これらの意見をドラ

フトに反映させるべく、すべての意見を精査した。意見を踏まえワーキンググループでドラ

フトの修正を行うとともに、寄せられや意見・質問に対して回答を作成した。寄せられた意

見およびワーキンググループの回答の内容は参考資料 2の通りである。修正を経た最終版の

ドラフトは、「別添１」として本報告書末尾に示す。

謝辞

本報告書にある造腫瘍性関連試験ガイドライン（案）作成に当たりまして、御意見を下さ

いました日本製薬工業協会、再生医療イノベーションフォーラム（FIRM）、日本医療機器テ

クノロジー協会（MT-Japan）日本再生医療学会並びにこれらの団体のメンバーである各企

業・研究機関の皆様方に、この場を借りて改めて深く御礼申し上げます。

6

再⽣

医療

等製

品の

原材

料と

して

の同

種ヒ

ト多

能性

幹細

胞の

品質

につ

いて

の考

え⽅

（案

）

はじ

めに

ヒト

由来

の胚

性幹

細胞

（ES

細胞

）⼜

はヒ

ト（

同種

）由

来の

⼈⼯

多能

性幹

細胞

（iP

S細

胞）

を⽤

いた

細胞

加⼯

製品

（以

下「

ヒト

ES/iP

S細

胞加

⼯製

品」）

の品

質及

び安

全性

の確

保の

ため

の基

本的

な技

術要

件に

つい

ては

、「ヒ

トES

細胞

加⼯

医薬

品等

の品

質及

び安

全性

の確

保に

関す

る指

針」

（平

成24

年9

⽉7

⽇薬

⾷発

0907

第6

号）

およ

び「

ヒト

（同

種）

iPS（

様）

細胞

加⼯

医薬

品等

の品

質及

び安

全性

の確

保に

つい

て」（

平成

24年

9⽉

7⽇

薬⾷

発09

07第

5号

）に

⽰さ

れて

いる

とこ

ろで

ある

。本

⽂書

は、

これ

ら⼆

つの

指針

の内

容と

、国

際幹

細胞

イニ

チア

シブ

（IS

CBI）

の「

臨床

⽤多

能性

幹細

胞シ

ード

スト

ック

作成

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ける

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点（

Poin

ts t

o co

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cel

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pplic

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ns）」

など

、近

年発

出さ

れた

関連

国際

⽂書

の内

容と

を照

らし

合わ

せる

こと

によ

り、

ヒト

ES/iP

S細

胞加

⼯製

品を

製造

しよ

うと

する

製造

販売

業者

が、

原材

料で

ある

ヒト

ES細

胞お

よび

同種

iPS

細胞

の受

け⼊

れ時

に、

ヒト

ES/iP

S細

胞加

⼯製

品の

品質

管理

のた

めに

確認

すべ

き情

報と

、そ

の考

え⽅

を記

載し

たも

ので

ある

。

なお

、ヒ

ト（

⾃⼰

）由

来iP

S細

胞加

⼯製

品の

原材

料と

なる

iPS

細胞

の品

質に

つい

ては

、「ヒ

ト（

⾃⼰

）iP

S（様

）細

胞加

⼯医

薬品

等の

品質

及び

安全

性の

確保

につ

いて

」（平

成24

年9

⽉7

⽇薬

⾷発

0907

第4

号）

を参

照さ

れた

い。

同考

え⽅

に記

述さ

れた

事項

は、

それ

ぞれ

の⽬

的に

適う

内容

と程

度を

もと

に考

慮さ

れる

べき

こと

を意

図し

てい

る。

この

趣旨

を踏

まえ

、製

造販

売業

者は

、考

慮し

た背

景、

選択

、適

⽤、

及び

評価

した

内容

と程

度が

それ

ぞれ

の⽬

的に

相応

しく

、科

学的

合理

性か

らみ

て妥

当な

事項

を参

照さ

れた

い。

1.総

則

1.1

⽬的

ヒト

ES/iP

S細

胞加

⼯製

品の

原材

料と

して

⽤い

るヒ

トES

/iPS

細胞

に関

して

、国

内の

ガイ

ドラ

イン

等で

求め

られ

る要

件、

並び

に国

際医

薬品

規制

調和

会議

等に

よる

国際

ガイ

ドラ

イン

及び

国際

幹細

胞バ

ンキ

ング

イニ

シア

チブ

発⾏

のガ

イダ

ンス

に共

通す

る事

項を

明ら

かに

した

上で

、ヒ

トES

/iPS

細胞

加⼯

製品

の製

造販

売業

者が

、ヒ

トES

/iPS

細胞

の受

け⼊

れ時

に、

その

品質

管理

のた

めに

確認

すべ

き情

報と

、そ

の考

え⽅

をま

とめ

、合

理的

なヒ

トES

/iPS

細胞

加⼯

製品

の製

造の

推進

と、

審査

の効

率化

を図

るこ

とを

⽬的

とす

る。

1.2

定義

１．

ヒト

胚性

幹細

胞（

ヒト

ES細

胞）︓

ヒト

胚か

ら採

取さ

れた

細胞

⼜は

当該

細胞

の分

裂に

より

⽣ず

る細

胞で

あっ

て、

胚で

ない

もの

のう

ち、

多能

性（

内胚

葉、

中胚

葉及

び外

胚葉

の細

胞に

分化

する

性質

をい

う。）

を有

し、

かつ

、⾃

⼰複

製能

⼒を

維持

して

いる

もの

⼜は

それ

に類

する

能⼒

を有

する

こと

が推

定さ

れる

もの

をい

う。

２．

ヒト

⼈⼯

多能

性幹

細胞

（ヒ

トiP

S細

胞）︓

ヒト

体細

胞を

遺伝

⼦導

⼊・

タン

パク

質導

⼊・

薬剤

処理

等に

より

⼈為

的に

初期

化し

て得

られ

る細

胞⼜

は当

該細

胞の

分裂

によ

り⽣

ずる

細胞

であ

って

、内

胚葉

、中

胚葉

及び

外胚

葉の

細胞

に分

化す

る性

質を

有し

、か

つ、

⾃⼰

複製

能⼒

を維

持し

てい

るも

の⼜

はそ

れに

類す

る能

⼒を

有す

るこ

とが

推定

され

るも

のを

いう

。

３．

ドナ

ー︓

ヒト

ES細

胞の

場合

は樹

⽴に

⽤い

られ

た受

精卵

の作

製に

⽤い

た配

偶⼦

の提

供者

であ

る男

⼥を

、ヒ

ト(同

種)

iPS細

胞に

おい

ては

その

原料

とな

る体

細胞

を提

供す

る⼈

をい

う。

４．

製造

販売

業者

︓再

⽣医

療等

製品

を製

造・

販売

しよ

うと

する

者。

５．

最終

製品

︓再

⽣医

療等

製品

。

６．

原材

料︓

医薬

品等

の製

造に

使⽤

する

原料

⼜は

材料

の由

来と

なる

もの

をい

う。

ヒト

多能

性幹

細胞

加⼯

製品

の原

料で

ある

ヒト

多能

性幹

細胞

の由

来と

なる

ヒト

多能

性幹

細胞

は、

当該

ヒト

多能

性幹

細胞

加⼯

製品

の原

材料

であ

る。

７．

シー

ドス

トッ

ク︓

ヒト

ES/iP

S細胞

を樹

⽴し

た者

が保

存し

てい

るヒ

トES

/iPS細

胞株

で、

再⽣

医療

等製

品の

原材

料と

して

提供

する

もの

。通

常、

シー

ドス

トッ

クか

らヒ

トES

/iPS細

胞加

⼯製

品の

製造

販売

業者

によ

りマ

スタ

ー・

セル

・バ

ンク

（M

CB）

、ワ

ーキ

ング

・セ

ル・

バン

ク（

WCB

）等

のセ

ル・

バン

クが

製造

され

る。

2.ヒ

トES

/iPS

細胞

の製

造⽅

法の

確認

ヒト

（同

種）

iPS

細胞

加⼯

医薬

品等

及び

ヒト

ES細

胞加

⼯医

薬品

等の

製造

⽅法

につ

いて

は、

ヒト

ES/iP

S細

胞を

⽤い

た細

胞加

⼯医

薬品

等の

品質

及び

安全

性の

確保

のた

めに

必要

な情

報を

明ら

かに

する

こと

とさ

れて

いる

（平

成24

年9

⽉7

⽇付

け薬

⾷発

0907

第5

号、

第6

号）。

受け

⼊れ

るヒ

トES

/iPS

細胞

の樹

⽴⽅

法及

びシ

ード

スト

ック

の作

製⽅

法に

つい

て、

最終

製品

の品

質・

安全

性等

の確

保の

ため

に以

下の

必要

な情

報を

確認

する

こと

は重

要で

ある

。

2.1

原材

料及

び製

造関

連物

質

2.1.

1 ヒ

トES

細胞

のド

ナー

組織

（体

外受

精胚

）

製造

に⽤

いる

ES細

胞に

つい

ては

「ヒ

トES

細胞

加⼯

医薬

品等

の品

質及

び安

全性

の確

保に

関す

る指

針」

の各

項⽬

につ

いて

以下

の点

に留

意す

る。

2.1.

1.1

体外

受精

胚の

特性

と適

格性

①

⽣物

学的

構造

・機

能の

特徴

と選

択理

由

胚の

発⽣

初期

のお

よそ

８細

胞期

から

胚盤

胞期

であ

って

、多

能性

細胞

を含

むES

細胞

の作

製に

適し

た発

⽣段

階の

胚で

ある

こと

。

②受

精胚

ドナ

ーの

選択

の倫

理的

妥当

性

⽇本

国内

で樹

⽴さ

れた

細胞

株に

つい

ては

、⽂

部科

学省

・厚

⽣労

働省

「ヒ

トES

細胞

の樹

⽴に

関す

る指

針」（

ES樹

⽴指

針）（

平成

26年

11⽉

25⽇

告⽰

・施

⾏）

に従

い樹

⽴さ

れた

こと

をも

って

受精

胚ド

ナー

選択

が倫

理的

に⾏

われ

たこ

との

確認

とす

るこ

とが

可能

であ

る。

国

外に

おい

て樹

⽴さ

れた

細胞

株の

場合

は、「

ヒト

ES細

胞の

分配

及び

使⽤

に関

わる

指針

」（平

成26

年⽂

部科

学省

告⽰

第17

4号

）に

した

がっ

て輸

⼊・

使⽤

が認

めら

れた

細胞

株に

つい

ては

、ES

樹⽴

指針

と同

等の

基準

でド

ナー

選択

が⾏

われ

たも

のと

考え

られ

る。

い

ずれ

の場

合も

受精

胚の

提供

の同

意の

⼿続

きに

おい

て、

⽬的

とす

る製

品を

含む

再⽣

医療

等製

品の

製造

販売

につ

いて

ドナ

ーの

同意

があ

るこ

とを

確認

する

。

③受

精胚

ドナ

ーの

選択

基準

、適

格性

受

精胚

ドナ

ーは

⽣殖

補助

医療

を受

けた

患者

であ

り、

年齢

、性

別、

遺伝

的特

徴、

病歴

、健

康

7

参考資料１︓意見募集時のドラフト

状態

につ

いて

は基

本的

に治

療時

の問

診等

の記

録を

もと

に適

格性

を判

断す

る。

ＥＳ

細胞

作製

の時

点で

は免

疫適

合性

は通

常考

慮さ

れて

いな

い。

受精

胚ド

ナー

のゲ

ノム

解析

は通

常、

樹⽴

者に

より

⾏わ

れる

こと

はな

い。

また

製販

業者

が受

精胚

ドナ

ーの

試料

を⼊

⼿、

解析

する

こと

は現

実的

でな

いと

考え

られ

る。

必要

に応

じて

樹⽴

され

たES

細胞

のゲ

ノム

解析

を⾏

うこ

と。

ヒト

ES細

胞の

製造

時に

重篤

な優

性遺

伝性

疾患

の発

症が

認め

られ

る場

合や

治療

時の

検査

によ

り次

項に

挙げ

る感

染症

に陽

性を

⽰し

た場

合な

どの

具体

的な

除外

基準

につ

いて

確認

する

こと

。

[感染

症]

製造

販売

業者

は、「

ヒト

ES細

胞加

⼯医

薬品

等の

品質

及び

安全

性の

確保

に関

する

指針

」（平

成24

年9

⽉7

⽇薬

⾷発

0907

第6

号）

にお

いて

、ド

ナー

の適

格性

判断

とし

て問

診及

び検

査に

より

感染

症の

否定

が求

めら

れて

いる

。ヒ

トES

細胞

加⼯

製品

の品

質管

理の

ため

に確

認す

べき

情報

とし

て、

以下

の項

⽬の

うち

必要

な項

⽬に

つい

てシ

ード

スト

ック

の製

造者

に確

認す

るこ

と。

問診

及び

検査

の有

無、

およ

びそ

の結

果

・

B型

肝炎

(HBV

) ・

C型

肝炎

(HCV

) ・

ヒト

免疫

不全

ウイ

ルス

(HIV

)感染

症

・

成⼈

T細

胞⽩

⾎病

(HTL

V)

・

パル

ボウ

イル

スB1

9感

染症

・

サイ

トメ

ガロ

ウイ

ルス

感染

・

EBウ

イル

ス感

染

・

ウエ

スト

ナイ

ルウ

イル

ス感

染

既往

歴の

聴取

、問

診等

の有

無と

その

結果

・

梅毒

トレ

ポネ

ーマ

、ク

ラミ

ジア

、淋

菌、

結核

菌等

の細

菌に

よる

感染

症

・

敗⾎

症及

びそ

の疑

い

・

悪性

腫瘍

・

重篤

な代

謝及

び内

分泌

疾患

・

膠原

病及

び⾎

液疾

患

・

肝疾

患

・

伝達

性海

綿状

脳症

及び

その

疑い

並び

にそ

の他

の認

知症

・

特定

の遺

伝性

疾患

や家

族歴

・

輸⾎

、移

植医

療を

受け

た経

験

マ

イコ

プラ

ズマ

の存

在を

否定

する

ため

の試

験が

、シ

ード

スト

ック

で実

施さ

れて

いる

かを

確認

する

こと

。

2.1.

1.2

受精

胚ド

ナー

に関

する

記録

①

受

精胚

ドナ

ーの

情報

につ

いて

ヒト

ES/iP

S細

胞を

⽤い

た細

胞加

⼯医

薬品

等の

安全

性を

確保

する

ため

に必

要な

情報

が確

認で

きる

よう

、体

外受

精胚

につ

いて

、可

能な

限り

受精

胚ド

ナー

に関

する

記録

が整

備、

保管

され

てい

るこ

とが

望ま

しい

。樹

⽴者

が保

管す

る受

精胚

ドナ

ーの

スク

リー

ニン

グに

係る

情報

及び

樹⽴

に⽤

いた

製造

関連

物質

に係

る情

報に

つい

て可

能な

範囲

で⼊

⼿し

、そ

の妥

当性

を検

討す

る。

②

継

続的

な受

精胚

ドナ

ーの

トレ

ーサ

ビリ

ティ

ー

晩発

性の

遺伝

性疾

患や

潜伏

期間

の⻑

い感

染症

など

につ

いて

は、

提供

後の

受精

胚ド

ナー

から

の情

報提

供や

定期

的な

問い

合わ

せは

有⽤

であ

りう

る。

しか

しな

がら

、受

精胚

ドナ

ーか

らの

情報

提供

は任

意に

よる

もの

であ

るこ

と、

受精

胚ド

ナー

のト

レー

サビ

リテ

ィー

を担

保す

る法

的な

枠組

みが

存在

しな

いこ

とな

どか

ら、

これ

が厳

格に

担保

され

るも

ので

ない

こと

を製

造販

売業

者は

理解

する

必要

があ

る。

⼀

⽅、

ES細

胞の

場合

、樹

⽴に

⽤い

られ

る体

外受

精胚

が受

精胚

ドナ

ーの

ドナ

ー⾃

⾝の

細胞

でな

いこ

と、

体外

受精

胚を

通じ

て伝

達し

うる

受精

胚ド

ナー

由来

の感

染症

も⾮

常に

限定

的で

ある

こと

、ま

た受

精胚

ドナ

ーの

⼼情

に⼗

分に

配慮

した

対応

を取

るこ

とが

求め

られ

てい

るこ

とか

らも

その

必要

性、

有⽤

性に

つい

て慎

重に

検討

する

こと

。

ヒト

ES細

胞を

⽤い

て製

造す

る細

胞加

⼯製

品（

以下

「ヒ

トES

細胞

加⼯

製品

」）の

製造

販売

業者

は、

上記

を踏

まえ

て、

ヒト

ES細

胞の

使⽤

にお

ける

晩発

性疾

患の

把握

の必

要性

を考

慮し

、そ

れに

適し

たト

レー

サビ

リテ

ィー

が確

保さ

れた

細胞

を可

能な

限り

使⽤

する

。

③

⽣体

試料

の採

取

体外

受精

胚に

関し

てそ

の⼀

部を

保存

する

こと

は技

術的

に現

実的

では

ない

。ま

た樹

⽴に

⽤い

られ

る受

精胚

の提

供は

胚の

作製

から

数年

後に

⾏わ

れ、

受精

胚作

製時

のド

ナー

の⾎

液等

の試

料の

保存

は⼀

般に

⾏わ

れな

いた

め、

これ

を前

提に

製造

に⽤

いる

細胞

株の

選択

や必

要に

応じ

て検

査を

⾏う

。

④

受精

胚ド

ナー

の医

療履

歴

受精

胚ド

ナー

のス

クリ

ーニ

ング

が⽣

物由

来原

料基

準等

の関

連告

⽰等

に従

って

実施

され

、そ

の結

果及

び関

連医

療情

報が

保管

され

てお

り、

利⽤

可能

であ

るこ

とが

望ま

しく

、製

造者

はそ

の内

容を

シー

ドス

トッ

クの

作製

者に

確認

する

こと

。

情報

に不

⾜等

があ

る場

合、

ヒト

ES細

胞加

⼯製

品の

製造

者が

管理

する

セル

・バ

ンク

⼜は

他の

製造

⼯程

や最

終製

品の

段階

にお

ける

試験

等に

よる

対応

を検

討す

る。

⑤

重要

な臨

床情

報の

受精

胚ド

ナー

への

開⽰

ゲノ

ム解

析や

臨床

利⽤

の結

果を

含め

、Ｅ

Ｓ細

胞の

使⽤

によ

り得

られ

た情

報に

つい

て、

ドナ

ーに

直接

提供

され

ない

こと

の説

明と

同意

を得

るこ

とが

ＥＳ

樹⽴

指針

で定

めら

れて

いる

。し

たが

って

、製

造販

売の

過程

にお

いて

ドナ

ーの

健康

状態

に影

響し

うる

情報

が得

られ

たと

して

も、

これ

らの

情報

はド

ナー

に通

知し

ない

もの

とし

て扱

う。

⑥

樹⽴

細胞

株の

スク

リー

ニン

グ

樹⽴

され

た細

胞株

につ

いて

は、

⼤抵

の場

合、

主要

な感

染性

因⼦

の検

査結

果の

情報

をシ

ード

スト

ック

管理

者が

有し

てい

る。

また

、全

ゲノ

ム/エ

クソ

ーム

解析

がシ

ード

スト

ック

の製

造者

によ

り⾏

われ

てい

る場

合は

、最

終製

品の

安全

性に

関わ

ると

明確

に危

惧さ

れる

遺伝

的要

因に

つい

て検

討す

るこ

とも

可能

であ

る。

これ

らの

情報

は、

受精

胚ド

ナー

のス

クリ

ーニ

ング

に関

わる

情報

とと

もに

、ヒト

ES細

胞加

⼯製

品の

製造

者が

製品

製造

に適

した

細胞

株を

選択

する

際に

有⽤

であ

る。

最終

製品

の製

造に

適す

るか

どう

かの

観点

から

、ヒト

ES細

胞加

⼯製

品の

製造

者が

更な

るス

ク

8

リー

ニン

グを

実施

する

必要

があ

る場

合も

ある

。

【

参照

指針

】

⽂

部科

学省

・厚

⽣労

働省

・経

済産

業省

「ヒ

トゲ

ノム

・遺

伝⼦

解析

研究

に関

する

倫理

指針

」(平

成13

年3

⽉29

⽇制

定)(

平成

26年

11⽉

25⽇

改正

)

2.1.

1.3

配偶

⼦の

採取

・体

外受

精胚

の作

製及

び保

存・

運搬

①

採取

者及

び採

取医

療機

関等

の適

格性

⽇本

では

ES樹

⽴指

針の

定め

によ

り、

ヒト

ES細

胞樹

⽴を

⽬的

に受

精胚

を作

製す

るこ

とは

なく

、こ

れら

を検

討す

る必

要は

ない

。採

取医

療機

関等

の適

格性

はES

樹⽴

指針

の確

認⼿

続き

のな

かで

担保

され

てい

る。

海外

にお

いて

樹⽴

され

た細

胞株

につ

いて

は、

ES樹

⽴指

針に

準拠

して

いる

こと

を確

認す

る。

②

受精

胚の

作製

⽅法

の妥

当性

⽇本

国内

で樹

⽴さ

れた

場合

は、

受精

胚の

作製

は⽣

殖補

助医

療と

して

⾏わ

れて

おり

、作

製⽅

法は

妥当

であ

ると

考え

てよ

い。

海

外で

樹⽴

され

た細

胞株

につ

いて

は受

精胚

の作

製が

⽣殖

医療

の⼀

環で

あっ

たこ

とを

確認

する

。⽣

殖医

療の

⼀環

とし

て実

施さ

れて

いた

なら

ば、

受精

胚の

作製

⽅法

の選

択や

⼿続

きは

適正

に⾏

われ

てい

ると

考え

てよ

い。

受

精胚

作製

の⽅

法は

治療

の説

明⽂

書と

して

提供

者に

提⽰

され

てい

るも

ので

通常

は⼗

分で

あり

、可

能な

場合

は⼊

⼿す

る。

可

能で

あれ

ば、

受精

胚作

製や

凍結

に⽤

いた

培養

液等

の試

薬に

つい

ての

情報

を⼊

⼿す

る。

③

受精

胚ド

ナー

に対

する

説明

及び

同意

ES細

胞株

の樹

⽴お

よび

その

医療

利⽤

に関

する

ドナ

ーか

らの

イン

フォ

ーム

ド・

コン

セン

トの

受領

が、

ES樹

⽴指

針に

定め

られ

た⼿

続き

に従

って

⾏わ

れた

もの

であ

るこ

とを

確認

する

。

海外

で作

製さ

れた

細胞

株に

つい

ては

、「ヒ

トES

細胞

の分

配及

び使

⽤に

関す

る指

針」（

ES分

配使

⽤指

針）（

平成

26年

11⽉

25⽇

告⽰

・施

⾏）（

平成

27年

2⽉

20⽇

訂正

）の

⼿続

きに

従い

輸⼊

が可

能で

あり

、そ

の医

療利

⽤に

際し

ては

、ES

樹⽴

指針

に準

じた

⼿続

きに

よっ

て同

意が

得ら

れて

いる

と⾒

なさ

れる

細胞

株で

ある

こと

を確

認す

る。

④

受精

胚ド

ナー

の個

⼈情

報の

保護

ES樹

⽴指

針の

定め

によ

り受

精胚

ドナ

ーの

個⼈

情報

は⽣

殖医

療を

実施

した

医療

機関

にお

いて

管理

され

、適

格性

判断

に必

要な

情報

以外

は樹

⽴機

関に

は移

転し

ない

。個

⼈情

報の

取り

扱い

の適

切性

は確

認⼿

続き

の中

で担

保さ

れて

いる

。製

造販

売業

者が

受精

胚ド

ナー

の個

⼈情

報を

扱う

こと

は無

い。

⑤

受精

胚ド

ナー

の安

全性

確保

のた

めの

試験

検査

配偶

⼦の

採取

は⽣

殖補

助医

療の

⼀環

とし

て⾏

われ

てお

り、

受精

胚ド

ナー

の安

全性

は適

切に

担保

され

てい

ると

考え

てよ

い。

⑥

受精

胚等

の保

存⽅

法及

び取

り違

え防

⽌策

採取

され

た配

偶⼦

、も

しく

は作

製さ

れた

体外

受精

胚が

⼀定

期間

保存

され

てい

た場

合に

は、

保

存条

件や

保存

期間

及び

保存

条件

の妥

当性

につ

いて

確認

する

こと

。ま

た、

取り

違え

を避

ける

ため

の⼿

段や

⼿順

等に

つい

ては

、平

成21

年2

⽉20

⽇付

け雇

児⺟

発第

0220

001

号通

知厚

⽣労

働省

雇⽤

均等

・児

童家

庭局

⺟⼦

保健

課⻑

通知

「不

妊治

療に

おけ

る安

全管

理の

徹底

につ

いて

」等

を参

考に

し、

製造

販売

業者

はそ

の内

容の

妥当

性に

つい

て可

能な

範囲

で確

認す

るこ

と。

⑦

受精

胚等

の運

搬⽅

法

採取

され

た配

偶⼦

、も

しく

は作

製さ

れた

体外

受精

胚が

運搬

され

てい

た場

合に

は、

運搬

容器

、運

搬⼿

順(温

度管

理等

を含

む)、

及び

これ

らの

妥当

性に

つい

て確

認す

るこ

と。

⑧

記録

の作

成及

び保

管⽅

法

製造

販売

業者

は①

〜⑦

に関

する

事項

につ

いて

、確

認し

た記

録を

⽂書

で作

成し

、適

切に

保管

する

⽅法

につ

いて

明ら

かに

する

こと

。

⑨

⽣体

試料

およ

び／

もし

くは

関連

デー

タの

撤回

ES樹

⽴指

針に

おい

て、ド

ナー

が受

精胚

の提

供に

同意

後少

なく

とも

30⽇

間は

医療

機関

に保

管し

、同

意の

撤回

期間

をお

くこ

とが

定め

られ

てい

る。

また

、胚

が樹

⽴機

関に

移送

され

た後

は同

意の

撤回

を不

可と

する

こと

が可

能で

ある

。製

造に

⽤い

るES

細胞

につ

いて

、同

意の

撤回

の可

／不

可、

期間

や内

容に

つい

ての

説明

と同

意の

内容

をシ

ード

スト

ック

の製

造者

から

⼊⼿

する

こと

が望

まし

い。

2.

1.2

ヒト

iPS

細胞

のド

ナー

なら

びに

ドナ

ー由

来組

織

ヒト

iPS

細胞

のド

ナー

は基

本的

にボ

ラン

ティ

アで

ある

こと

が考

えら

れド

ナー

の年

齢、

性別

、遺

伝的

特徴

、病

歴、

健康

状態

、問

診、

その

他か

らド

ナー

とし

ての

適格

性が

シー

ドス

トッ

クの

作製

者に

より

総合

的に

判断

され

てい

ると

考え

られ

るが

、不

⾜し

てい

る情

報に

つい

て樹

⽴さ

れた

細胞

株の

検査

等を

⾏う

こと

で補

完さ

れて

いる

こと

を、

製造

販売

業者

はヒ

トiP

S細

胞を

受け

⼊れ

時に

確認

し、

必要

に応

じて

適切

な検

査を

⾏う

こと

。

ドナ

ーの

選択

基準

に関

して

、重

篤な

遺伝

性疾

患の

発症

が認

めら

れる

場合

や、

問診

結果

をも

とに

必要

に応

じた

検査

が実

施さ

れ次

項に

挙げ

る感

染症

に陽

性を

⽰し

た場

合な

ど、

具体

的な

除外

基準

につ

いて

、製

造販

売者

はシ

ード

スト

ック

の作

製者

に確

認し

、そ

の妥

当性

を検

討す

るこ

と。

2.1.

２.1

適

格性

[感

染症

] 製

造販

売業

者は

、「ヒ

ト（

同種

）iP

S（様

）細

胞加

⼯医

薬品

等の

品質

及び

安全

性の

確保

につ

いて

」（平

成24

年9

⽉7

⽇薬

⾷発

0907

第5

号）

にお

いて

、ド

ナー

の適

格性

判断

とし

て問

診及

び検

査に

より

感染

症の

否定

が求

めら

れて

いる

。ヒ

トiP

S細

胞加

⼯製

品の

品質

管理

のた

めに

確認

すべ

き情

報と

して

、以

下の

項⽬

のう

ち必

要な

項⽬

につ

いて

シー

ドス

トッ

クの

製造

者に

確認

する

こと

。

問診

及び

検査

(⾎清

学的

試験

や核

酸増

幅法

等)に

より

否定

され

てい

るこ

と。

・

B 型

肝炎

(HBV

) ・

C 型

肝炎

(HCV

) ・

ヒト

免疫

不全

ウイ

ルス

(HIV

)感染

症

・

成⼈

T 細

胞⽩

⾎病

(HTL

V)

9

・

パル

ボウ

イル

ス B

19 感

染症

必要

に応

じて

検査

によ

り否

定さ

れて

いる

こと

。

・

サイ

トメ

ガロ

ウイ

ルス

感染

・

EB ウ

イル

ス感

染

・

ウエ

スト

ナイ

ルウ

イル

ス感

染

既往

歴の

聴取

、問

診等

、輸

⾎、

移植

医療

を受

けた

経験

の有

無等

によ

り判

断さ

れて

いる

かど

うか

。

・

梅毒

トレ

ポネ

ーマ

、ク

ラミ

ジア

、淋

菌、

結核

菌等

の細

菌に

よる

感染

症

・

敗⾎

症及

びそ

の疑

い

・

悪性

腫瘍

・

重篤

な代

謝及

び内

分泌

疾患

・

膠原

病及

び⾎

液疾

患

・

肝疾

患

・

伝達

性海

綿状

脳症

及び

その

疑い

並び

にそ

の他

の認

知症

・

特定

の遺

伝性

疾患

や家

族歴

マイ

コプ

ラズ

マの

存在

を否

定す

るた

めの

試験

が、

実施

され

てい

るか

を確

認す

るこ

と。

ドナ

ーの

晩発

性疾

患が

製品

に及

ぼし

うる

影響

の評

価に

関し

ては

、最

終製

品の

確定

して

いな

いシ

ード

スト

ック

の段

階で

は、

疾患

毎に

その

重要

性に

つい

て考

慮す

る必

要が

ある

。あ

る⼀

つの

疾患

に関

する

分析

にお

いて

も、

最終

製品

とし

ての

ヒト

iPS

細胞

加⼯

製品

の⽤

途に

より

評価

は可

変で

ある

。

晩発

性の

遺伝

性疾

患の

把握

のた

めの

ドナ

ーか

らの

報告

シス

テム

が整

備さ

れて

いる

こと

が望

まし

い。

また

、晩

発性

の遺

伝性

疾患

のう

ち、

⽬的

とす

る最

終製

品を

構成

する

分化

細胞

にお

いて

特に

重要

と考

えら

れる

もの

につ

いて

は、

その

原因

遺伝

⼦の

有無

をシ

ード

スト

ック

の段

階で

評価

する

こと

が有

⽤で

ある

場合

も考

えら

れる

。た

だし

、そ

の有

⽤性

及び

必要

性に

つい

ては

、最終

製品

とし

ての

ヒト

iPS

細胞

加⼯

製品

の⽤

途お

よび

特性

をも

とに

考察

する

こと

。

これ

らは

、ヒ

トiP

S細

胞加

⼯製

品の

品質

に影

響し

うる

感染

症/遺

伝性

疾患

が新

規に

発⾒

され

た場

合や

検査

法の

進歩

に応

じ随

時検

討す

る必

要が

ある

。

2.1.

2.2

iPS

細胞

作成

およ

び保

存・

運搬

「ヒ

ト（

同種

）iP

S（様

）細

胞加

⼯医

薬品

等の

品質

及び

安全

性の

確保

につ

いて

」（平

成24

年9

⽉7

⽇薬

⾷発

0907

第5

号）

の以

下の

項⽬

につ

いて

可能

な範

囲で

⼊⼿

する

こと

。

①

採取

者及

び採

取医

療機

関等

の適

格性

②

iPS

細胞

の作

製⽅

法の

妥当

性

③

iPS

細胞

作製

に対

する

説明

及び

同意

④

iPS

細胞

のド

ナー

の個

⼈情

報の

保護

⑤

iPS

細胞

のド

ナー

の安

全性

確保

のた

めの

試験

検査

⑥

iPS

細胞

等の

保存

⽅法

及び

取り

違え

防⽌

策

⑦

iPS

細胞

等の

運搬

⽅法

採取

され

た体

細胞

、も

しく

は作

製さ

れた

iPS

細胞

が運

搬さ

れて

いた

場合

には

、運

搬容

器、

運搬

⼿順

(温度

管理

等を

含む

)、及

びこ

れら

の妥

当性

につ

いて

確認

する

こと

。

⑧

記録

の作

成及

び保

管⽅

法

①〜

⑦に

関す

る事

項に

つい

て、

確認

した

記録

を⽂

書で

作成

し、

適切

に保

管す

る⽅

法に

つい

て明

らか

にす

るこ

と。

iP

S細

胞由

来分

化細

胞を

原材

料と

した

場合

は、

当該

細胞

につ

いて

可能

な限

り、

上記

に関

する

情報

を収

集す

るこ

と。

⑨⽣

体試

料お

よび

／も

しく

は関

連デ

ータ

の撤

回

提供

を受

けた

体細

胞、

もし

くは

作製

され

たiP

S細

胞、

関連

する

デー

タの

撤回

の期

間や

⽅法

等に

つい

て明

らか

にす

るこ

と。

2.1.

3 体

外受

精胚

、既

存の

ES細

胞及

びES

細胞

由来

分化

細胞

、iP

S細

胞及

びiP

S細

胞由

来分

化細

胞以

外の

製造

関連

物質

ES細

胞及

びiP

S細

胞の

品質

及び

安全

性の

適格

性を

確認

する

ため

に、

樹⽴

時並

びに

シー

ドス

トッ

ク作

製時

に使

⽤さ

れた

製造

関連

物質

が明

らか

にな

って

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

2.

1.3.

1 ES

/iPS

細胞

の製

造に

おい

て使

⽤さ

れた

原材

料及

び製

造関

連物

質の

確認

①

培地

、添

加成

分(⾎

清、

成⻑

因⼦

及び

抗⽣

物質

等)、

細胞

の処

理に

⽤い

る試

薬等

のす

べて

の成

分等

につ

いて

、下

記に

つい

て記

録さ

れて

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

ア

使⽤

した

培地

、添

加成

分(⾎

清、

成⻑

因⼦

及び

抗⽣

物質

等)及

び細

胞の

処理

に⽤

いる

試薬

等の

すべ

ての

成分

なら

びに

ロッ

ト番

号、

調製

及び

管理

⽅法

イ

特

に、

⾎清

、酵

素、

加⽔

分解

物、

⼜は

その

他の

⽣細

胞等

、 細

胞作

製時

に使

⽤し

たヒ

トま

たは

動物

由来

原料

等の

使⽤

の有

無。

ウ

特

に、

抗⽣

物質

の使

⽤の

有無

。使

⽤さ

れた

記録

があ

る場

合に

は、

可能

な範

囲で

記録

を確

認す

るこ

と。

エ

特

に、

成⻑

因⼦

の使

⽤の

有無

。使

⽤さ

れた

記録

があ

る場

合に

は、

可能

な範

囲で

記録

を確

認す

るこ

と。

成

⻑因

⼦が

適切

な活

性を

有し

てい

るこ

とを

確認

する

⽅法

と、

適切

な活

性を

有し

てい

る成

⻑因

⼦が

使⽤

され

てい

るこ

とを

確認

でき

る資

料。

オ

最

終製

品が

含有

する

可能

性の

ある

⽣物

由来

成分

や操

作の

ため

に⽤

いら

れた

導⼊

遺伝

⼦、

その

他の

残存

する

可能

性の

ある

成分

等の

使⽤

の有

無。

10

カ

ヒト

また

は動

物由

来原

料等

の場

合、

その

起源

キ

こ

れら

の製

造業

者な

らび

に連

絡先

ク

各

種試

験結

果

ケ

品質

保証

に関

する

情報

②

培地

成分

につ

いて

は、

以下

の点

に留

意し

て確

認す

る。

ア

培地

に使

⽤す

る成

分及

び⽔

が⾼

い品

質の

もの

が使

⽤さ

れて

いる

こと

。

イ

培地

に使

⽤す

る成

分す

べて

が記

録さ

れて

いる

こと

。

ウ

使⽤

され

た培

地の

無菌

性に

係る

試験

結果

、並

びに

性能

試験

結果

につ

いて

の記

録が

ある

こと

。

③

異種

⾎清

及び

異種

もし

くは

同種

の⾎

清に

由来

する

成分

の使

⽤の

有無

、並

びに

使⽤

状況

につ

いて

の記

録が

ある

こと

。

なお

、⾎

清等

が使

⽤さ

れて

いる

場合

には

、以

下の

点を

考慮

し、

⾎清

等か

らの

細菌

、真

菌、

ウイ

ルス

及び

異常

プリ

オン

等の

混⼊

・伝

播を

防⽌

する

とと

もに

、最

終製

品で

ある

ヒト

ES細

胞加

⼯製

品⼜

はヒ

トiP

S細

胞加

⼯製

品か

ら可

能な

限り

除去

する

よう

処理

⽅法

等を

検討

する

こと

。

ア

使⽤

され

た⾎

清等

の由

来の

記載

があ

るこ

と。

イ

使

⽤さ

れた

反芻

動物

由来

⾎清

の原

産国

が、

⽜海

綿状

脳症

⾮発

⽣地

域も

しく

は国

際獣

疫事

務局

にお

いて

⽜海

綿状

脳症

の病

原体

の伝

搬の

リス

クが

無視

でき

るこ

とと

認定

され

た国

であ

り、

使⽤

され

た⾎

清が

認定

⽇以

降に

採取

され

たも

ので

ある

こと

。

ウ

使⽤

され

た⾎

清等

のウ

イル

スや

マイ

コプ

ラズ

マに

関す

る適

切な

否定

試験

によ

り感

染が

否定

され

たも

のを

使⽤

して

いる

こと

。

エ

細菌

、真

菌及

びウ

イル

ス等

に対

する

適切

な不

活化

処理

及び

除去

処理

につ

いて

の記

録が

ある

こと

。

④

ES細

胞及

びiP

S細

胞作

製時

にフ

ィー

ダー

細胞

の使

⽤の

有無

につ

いて

確認

する

こと

。

フィ

ーダ

ー細

胞が

使⽤

され

てい

る場

合に

は、

その

フィ

ーダ

ー細

胞に

つい

て細

菌、

真菌

、ウ

イル

スが

否定

され

てい

る試

験結

果の

記録

があ

るこ

と。

異

常プ

リオ

ン等

の混

⼊・

伝播

を防

⽌す

る策

の有

無に

つい

ての

記録

があ

るこ

と。

使

⽤時

の分

裂能

不活

化⽅

法及

び細

胞密

度等

の記

録が

ある

こと

。

動物

細胞

組織

を原

料と

する

フィ

ーダ

ー細

胞の

場合

は、

ア

採取

した

施設

イ

採

取し

た年

⽉⽇

ウ

ド

ナー

動物

の受

⼊れ

並び

に試

験検

査及

び飼

育管

理の

状況

エ

採

取し

た組

織

オ

採取

する

作業

の過

程

カ

ロッ

ト番

号

キ

フィ

ーダ

ー細

胞の

製造

⼯程

ク

フ

ィー

ダー

細胞

の使

⽤時

の分

裂能

不活

化⽅

法及

び細

胞密

度等

の条

件

ケ

アか

らオ

に掲

げる

もの

のほ

か、

品質

及び

安全

性の

確保

に関

し必

要な

事項

ただ

し、医

薬品

等の

材料

の由

来と

なる

もの

であ

って

、使⽤

実績

があ

り、特

性解

析さ

れた

セル

・バ

ンク

を出

発基

材と

した

細胞

培養

によ

り⽣

産さ

れる

もの

を除

く。

ヒ

ト細

胞組

織を

原料

とす

るフ

ィー

ダー

細胞

の場

合は

、ヒ

ト細

胞組

織原

料基

準が

遵守

され

てい

るこ

と。

2.1.

3.2

細胞

に遺

伝⼦

⼯学

的改

変が

加え

られ

てい

る場

合

細胞

に遺

伝⼦

が導

⼊さ

れて

いる

場合

は、

次に

掲げ

る事

項に

関す

る詳

細を

確認

する

こと

。

①

⽬的

遺伝

⼦の

構造

、由

来、

⼊⼿

⽅法

、ク

ロー

ニン

グ⽅

法並

びに

セル

・バ

ンク

の調

製⽅

法、

管理

⽅法

及び

更新

⽅法

等に

関す

る情

報

②

導⼊

遺伝

⼦の

性質

③

⽬

的遺

伝⼦

産物

の構

造、

⽣物

活性

及び

性質

④

遺

伝⼦

導⼊

構成

体を

作製

する

ため

に必

要な

すべ

ての

原材

料、

性質

及び

⼿順

(遺伝

⼦導

⼊法

並び

に遺

伝⼦

導⼊

⽤ベ

クタ

ーの

由来

、性

質及

び⼊

⼿⽅

法等

) ⑤

遺

伝⼦

導⼊

構成

体の

構造

や特

性

⑥

ベク

ター

や遺

伝⼦

導⼊

構成

体を

作製

する

ため

の細

胞や

ウイ

ルス

のバ

ンク

化及

びバ

ンク

の管

理⽅

法

上記

の記

述に

かか

わら

ず、

細胞

に導

⼊さ

れる

遺伝

⼦が

、化

学的

にも

、機

能的

にも

最終

製品

の⼀

部を

構成

せず

、製

造⼯

程中

の試

薬と

して

使⽤

され

る場

合は

、使

⽤の

⽬的

に適

う品

質及

び安

全性

が確

保さ

れて

いる

こと

が明

らか

にな

って

いれ

ばよ

い。

バン

ク化

され

た細

胞の

リプ

ログ

ラミ

ング

因⼦

（ベ

クタ

ー）

がサ

イレ

ンシ

ング

され

てい

るか

どう

かを

確認

する

。

１）

挿⼊

外来

因⼦

のサ

イレ

ンシ

ング

また

は除

去効

果が

確認

され

てい

るこ

と。

２

）ゲ

ノム

⾮挿

⼊法

でも

継代

初期

（10

継代

まで

）ま

でに

残存

して

いな

いこ

とを

確認

する

こと

。

【参

照指

針】

「遺

伝⼦

治療

⽤医

薬品

の品

質及

び安

全性

の確

保に

関す

る指

針に

つい

て」

平成

7 年

11

⽉ 1

5 ⽇

付け

薬発

第 1

062

号厚

⽣省

薬務

局⻑

通知

（遺

伝⼦

治療

⽤医

薬品

指針

）

「

遺伝

⼦組

換え

⽣物

等の

使⽤

等の

規制

によ

る⽣

物の

多様

性の

確保

に関

する

法律

」 (

平成

15

年法

律第

97

号)

2.2

シー

ドス

トッ

ク製

造⼯

程の

確認

ヒト

ES/iP

S細

胞の

シー

ドス

トッ

クの

製造

⽅法

と、

その

妥当

性を

以下

の項

⽬に

つい

て、

可能

な範

囲で

品質

の⼀

定性

が保

持さ

れて

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

2.2.

1 ロ

ット

構成

の有

無と

ロッ

トの

規定

ヒト

ES/iP

S細

胞の

シー

ドス

トッ

クが

ロッ

トを

構成

する

か否

かを

確認

する

こと

。ロ

ット

を構

成す

る場

合に

は、

ロッ

トの

内容

につ

いて

確認

する

こと

。

2.

2.2

製造

⽅法

ヒト

ES細

胞の

場合

は、

配偶

⼦の

採取

から

体外

受精

胚の

作製

は治

療の

⼀環

とし

て⾏

われ

てお

り、

最終

製品

の製

造の

必要

性に

適合

させ

るこ

とを

⽬的

に、

その

内容

につ

いて

変更

等を

求め

るこ

とは

でき

ない

。

製造

販売

業者

は、

ヒト

ES/iP

S細

胞の

シー

ドス

トッ

ク⼊

⼿後

のセ

ル・

バン

ク作

製か

ら最

終製

品の

製造

⼯程

につ

いて

、各

々の

⼯程

およ

び品

質管

理の

内容

を明

らか

にす

るこ

とが

求め

られ

るの

11

で、

シー

ドス

トッ

クの

製造

⽅法

につ

いて

の記

録を

確認

する

こと

。

2.2.

2.1

ヒト

ES細

胞株

並び

にiP

S細

胞株

の樹

⽴に

つい

ての

確認

それ

ぞれ

樹⽴

の⽅

法が

、指

針に

準拠

して

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

遺

伝的

背景

につ

いて

はド

ナー

スク

リー

ニン

グ時

の問

診等

をも

とに

判断

する

。樹

⽴の

⽅法

、⽤

いら

れた

資材

など

につ

いて

可能

な範

囲で

情報

を⼊

⼿し

、そ

の妥

当性

を検

討す

るこ

と。

細

胞の

履歴

を参

照す

るこ

と。

【参

照指

針】

「ヒ

トＥ

Ｓ細

胞の

樹⽴

に関

する

指針

」⽂

部科

学賞

厚⽣

労働

省告

⽰第

2号

平成

26年

11⽉

25⽇

︓樹

⽴に

関す

る記

載。

ヒト

（⾃

⼰）

iPS（

様）

細胞

加⼯

医薬

品等

の品

質及

び安

全性

の確

保に

つい

て（

平成

24年

9⽉

7⽇

薬⾷

発09

07第

4号

）︓樹

⽴に

関す

る記

載。

ヒト

（同

種）

iPS（

様）

細胞

加⼯

医薬

品等

の品

質及

び安

全性

の確

保に

つい

て（

平成

24年

9⽉

7⽇

薬⾷

発09

07第

5号

）︓樹

⽴に

関す

る記

載。

ヒト

ES細

胞加

⼯医

薬品

等の

品質

及び

安全

性の

確保

につ

いて（

平成

24年

9⽉

7⽇

薬⾷

発09

07第

6号

︓樹

⽴に

関す

る記

載。

2.2.

2.2

シー

ドス

トッ

ク製

造⼯

程中

の取

り違

え及

びク

ロス

コン

タミ

ネー

ショ

ン防

⽌対

策に

つい

ての

確認

ヒト

iPS

細胞

にお

いて

は同

⼀⼈

物由

来の

複数

のク

ロー

ンが

製造

され

うる

。こ

れら

はド

ナー

の識

別に

⽤い

られ

るST

R試

験な

どで

は区

別で

きな

いこ

とか

ら、

ヒト

iPS

細胞

のシ

ード

スト

ック

製造

にあ

たっ

ては

、製

造⼯

程中

の取

り違

え及

びク

ロス

コン

タミ

ネー

ショ

ンの

防⽌

が重

要で

あり

、⼯

程管

理に

おけ

る防

⽌対

策に

つい

ての

記載

が確

認で

きる

こと

が望

まし

い。

2.2.

2.3

シー

ドス

トッ

クの

保存

と貯

蔵に

つい

ての

確認

①

プラ

イマ

リー

容器

・包

装の

選択

【凍

結保

存容

器︓

チュ

ーブ

、ア

ンプ

ル】

シー

ドス

トッ

クの

凍結

⽅法

を確

認す

る。

緩慢

冷却

法あ

るい

はガ

ラス

化法

の注

意事

項と

推奨

事項

の記

載を

確認

する

こと

。

② 凍

結保

存か

らの

リカ

バリ

ー評

価

シー

ドス

トッ

クの

細胞

から

解凍

され

た際

の⽣

存率

が記

載さ

れて

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

シ

ード

スト

ック

の細

胞か

ら解

凍さ

れ、

⽬的

の細

胞に

分化

した

こと

が確

認さ

れて

いる

かど

うか

を確

認す

るこ

と。

③ 保

存条

件

【保

存⽅

法】

細

胞保

存⽤

の⼤

型（

400

リッ

トル

程度

）液

化窒

素タ

ンク

（及

び液

化窒

素⾃

動供

給の

ため

の室

外設

置の

⼤型

液化

窒素

タン

ク）

など

にお

いて

気相

で保

存さ

れて

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

④ 輸

送

シー

ドス

トッ

クの

原産

国お

よび

国内

にお

ける

原料

調達

、調

製、

貯蔵

、テ

スト

など

に関

する

規制

を確

認す

ると

とも

に、

凍結

剤融

解時

の危

機対

応に

関し

て専

⾨的

搬送

業者

によ

るサ

ービ

ス保

証制

度の

有無

を確

認す

るこ

と。

ガ

ラス

化法

を⽤

いて

凍結

され

てい

る場

合に

は液

体窒

素で

搬送

され

るこ

とを

確認

する

。緩

慢凍

結法

を⽤

いて

凍結

され

てい

る場

合に

は、

液体

窒素

ある

いは

ドラ

イア

イス

で搬

送さ

れる

こと

を確

認す

る。

ドラ

イシ

ッパ

ーを

使⽤

した

輸送

が望

まし

い。

デ

ータ

ロガ

ーや

イン

ジケ

ータ

ーで

輸送

時に

おけ

る温

度の

記録

があ

るこ

とが

望ま

しい

。

[関連

指針

・参

考⽂

献]

「

原薬

ＧＭ

Ｐの

ガイ

ドラ

イン

」IC

H-Q

7(原

薬GM

P)︓

包装

材料

、包

装作

業、

保管

、出

荷に

関す

る記

載

「

品質

リス

クマ

ネジ

メン

トに

関す

るガ

イド

ライ

ン」

ICH-

Q9(

品質

リス

クマ

ネジ

メン

ト)︓

保管

、物

流、

配送

に関

する

記載

ヒト（

⾃⼰

）体性

幹細

胞加

⼯医

薬品

等の

品質

及び

安全

性の

確保

につ

いて（

平成

24年

9⽉

7⽇

薬⾷

発09

07第

2号

）︓保

管、

運搬

容器

、運

搬⼿

順の

妥当

性に

関す

る記

載。

ヒト（

同種

）体性

幹細

胞加

⼯医

薬品

等の

品質

及び

安全

性の

確保

につ

いて（

平成

24年

9⽉

7⽇

薬⾷

発09

07第

3号

）︓保

管、

運搬

容器

、運

搬⼿

順の

妥当

性に

関す

る記

載。

ヒト

（⾃

⼰）

iPS（

様）

細胞

加⼯

医薬

品等

の品

質及

び安

全性

の確

保に

つい

て（

平成

24年

9⽉

7⽇

薬⾷

発09

07第

4号

）︓保

管、

運搬

容器

、運

搬⼿

順の

妥当

性に

関す

る記

載。

ヒト

（同

種）

iPS（

様）

細胞

加⼯

医薬

品等

の品

質及

び安

全性

の確

保に

つい

て（

平成

24年

9⽉

7⽇

薬⾷

発09

07第

5号

）︓保

管、

運搬

容器

、運

搬⼿

順の

妥当

性に

関す

る記

載。

ヒト

ES細

胞加

⼯医

薬品

等の

品質

及び

安全

性の

確保

につ

いて（

平成

24年

9⽉

7⽇

薬⾷

発09

07第

6号

︓︓保

管、

運搬

容器

、運

搬⼿

順の

妥当

性に

関す

る記

載。

経済

産業

省「

細胞

・組

織加

⼯品

の研

究・

開発

にお

ける

ヒト

細胞

・組

織の

搬送

に関

する

ガイ

ドラ

イン

２０

１２

」︓温

度管

理、

搬送

容器

、搬

送⼯

程管

理、

受け

渡し

確認

、ト

レー

ニン

グに

関す

る記

載。

「Co

mm

issi

on G

uide

lines

on

Good

Dis

trib

utio

n Pr

actic

e (G

DP)

of M

edic

inal

Pro

duct

s fo

r Hu

man

Us

e」

INFO

RMAT

ION

FRO

M

EURO

PEAN

UN

ION

INST

ITUT

IONS

, BO

DIES

, O

FFIC

ES

AND

AG

ENCI

ES. E

URO

PEAN

CO

MM

ISSI

ON

(Tex

t with

EEA

rele

vanc

e) (2

013/

C 34

3/01

)︓国

外の

搬送

ガイ

ドラ

イン

「Ra

w M

ater

ial C

ontr

ol S

trat

egie

s fo

r Bi

opro

cess

」︓20

09年

15th

WCB

P CM

C St

rate

gy F

orum

Po

ints

to

cons

ider

in

the

deve

lopm

ent

of s

eed

stoc

ks o

f pl

urip

oten

t st

em c

ells

for

clin

ical

ap

plic

atio

ns:

Inte

rnat

iona

l St

em

Cell

Bank

ing

Initi

ativ

e (I

SCBI

).

Rege

n M

ed.

2015

;10(

2 Su

ppl):

1-44

. doi

: 10

.221

7/rm

e.14

.93.

2.2.

2.4

記録

の作

成及

び保

管⽅

法に

つい

ての

確認

① ド

ナー

細胞

の記

録

ヒト

ES細

胞の

製造

時の

受精

胚ド

ナー

およ

びヒ

トiP

S細

胞の

ドナ

ー細

胞の

ドナ

ーに

つい

て、

連結

可能

匿名

化が

体外

受精

卵提

供機

関ま

たは

iPS

細胞

のド

ナー

細胞

の採

取機

関に

おい

て正

しく

なさ

れて

いる

こと

が確

認で

きる

こと

が望

まし

い。

その

上で

、以

下の

特性

事項

が確

認で

きる

こと

が望

まし

い。

細胞

が由

来し

た組

織⼜

は器

官

12

ドナ

ーの

⼈種

及び

出⽣

地や

⽣育

した

地域

、年

齢、

性別

ド

ナー

の⼀

般的

な健

康状

態

ドナ

ーの

健康

診断

結果

や病

歴に

関す

る情

報が

あれ

ば、

ドナ

ーに

つい

て⾏

われ

た病

原体

に関

する

試験

結果

。

iPS

細胞

の樹

⽴に

使⽤

され

たド

ナー

細胞

の培

養歴

そ

の培

養期

間は

、細

胞数

倍加

レベ

ル（

PDL）

、特

定可

能な

希釈

倍率

で⾏

われ

た継

代数

、⼜

は培

養⽇

数の

いず

れか

の値

で⽰

され

てい

るこ

とが

望ま

しい

。

②

作業

従事

者の

記録

⼀

連の

シー

ドス

トッ

ク作

製の

作業

に従

事す

る作

業者

のト

レー

ニン

グな

らび

に健

康状

態の

管理

記録

がさ

れて

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

③

ヒト

ES/iP

S細

胞の

培養

履歴

樹⽴

機関

、樹

⽴後

の培

養期

間、

特定

の希

釈倍

率で

⾏わ

れた

継代

数、

使⽤

した

培養

条件

など

の記

載が

ある

こと

を確

認す

るこ

と。

【

参考

⽂献

】

Po

ints

to

cons

ider

in

the

deve

lopm

ent

of s

eed

stoc

ks o

f pl

urip

oten

t st

em c

ells

for

clin

ical

ap

plic

atio

ns:

Inte

rnat

iona

l St

em C

ell

Bank

ing

Initi

ativ

e (I

SCBI

). R

egen

Med

. 20

15;1

0(2

Supp

l):1-

44. d

oi:

10.2

217/

rme.

14.9

3.

3 シ

ード

スト

ック

のヒ

トES

/iPS

細胞

の特

性の

確認

3.1

シー

ドス

トッ

ク特

性評

価

3.1.

1 特

性指

標に

つい

ての

確認

3.1.

1.1

表⾯

抗原

の評

価

シー

ドス

トッ

クと

して

保存

され

た細

胞の

表⾯

抗原

が解

析さ

れて

いる

なら

ば、

その

結果

を確

認す

るこ

と。

現段

階に

おい

て絶

対的

な分

⼦が

同定

され

てい

ない

こと

から

、必

須の

もの

では

なく

、参

考値

とし

て参

照す

るの

が望

まし

い。

未

分化

状態

のヒ

トES

/iPS

細胞

のマ

ーカ

ーと

して

はTR

A1-6

0,TR

A1-8

1, S

SEA4

など

が⽤

いら

れる

。解

析に

はフ

ロー

サイ

トメ

トリ

ーが

⽤い

られ

る場

合が

多い

。ま

た、

アル

カリ

フォ

スフ

ァタ

ーゼ

（AL

P）陽

性コ

ロニ

ー試

験も

よく

⽤い

られ

る。

通常

これ

らの

マー

カー

の発

現は

70-8

0％以

上の

細胞

集団

で陽

性に

なる

こと

が多

いが

、陽

性率

と細

胞分

化と

の関

連性

は明

確で

ない

ため

、最

終製

品と

して

のヒ

ト細

胞加

⼯製

品の

品質

との

関連

性も

現時

点で

は明

確で

はな

い。

ただ

し、

未分

化細

胞の

増殖

⼯程

のモ

ニタ

リン

グの

ため

に⽤

いる

こと

は有

⽤で

あり

得る

。

3.1.

1.2

遺伝

⼦発

現の

評価

未分

化状

態の

ヒト

ES/iP

S細

胞に

おい

て特

異的

発現

を⽰

す遺

伝⼦

とし

てNANOG,OCT4,LIN28

など

があ

る。こ

れら

遺伝

⼦の

発現

蛋⽩

の陽

性率

はフ

ロー

サイ

トメ

トリ

ーに

よる

解析

で測

定さ

れる

場合

が多

い。

集団

とし

ての

評価

には

qRT-

PCR

等が

⽤い

られ

る。

いず

れも

表⾯

抗原

の評

価と

同様

に、

最終

製品

とし

ての

ヒト

細胞

加⼯

製品

の品

質と

の関

連は

現時

点で

は明

確で

はな

い。

ただ

し、

未分

化細

胞の

増殖

⼯程

のモ

ニタ

リン

グに

使⽤

しう

る。

また

各種

の分

化マ

ーカ

ー遺

伝⼦

の発

現に

⼤き

な変

動が

ない

こと

も有

⽤な

指標

にな

り得

る。

iP

S細

胞に

おい

ては

、リ

プロ

グラ

ミン

グ因

⼦（

ベク

ター

）が

物理

的に

除去

され

てい

る、

また

は機

能的

にサ

イレ

ンシ

ング

を受

けて

いる

こと

が望

まし

い。

した

がっ

て

１）

挿⼊

外来

因⼦

除去

また

はサ

イレ

ンシ

ング

の検

査結

果を

確認

する

こと

。

２）

リプ

ログ

ラミ

ング

因⼦

がゲ

ノム

に取

り込

まれ

ない

⽅法

で樹

⽴さ

れた

iPS

細胞

にお

いて

も、

継代

初期

（10

継代

まで

）ま

でに

リプ

ログ

ラミ

ング

因⼦

が物

理的

⼜は

機能

的に

除去

され

てい

るこ

とを

確認

する

こと

。

3.1.

1.3

分化

能

ES/iP

S細

胞は

、細

胞株

やク

ロー

ン毎

に特

定の

細胞

種へ

の分

化効

率や

分化

誘導

後の

細胞

の品

質特

性が

異な

りう

るこ

とが

知ら

れて

おり

、実

際の

製造

に先

⽴ち

⽬的

に適

した

もの

であ

るこ

とを

確認

する

こと

が望

まし

い。

した

がっ

て、

製造

者が

⽬的

とす

る分

化細

胞へ

の分

化能

につ

いて

、製

造者

が受

け⼊

れる

前に

、可

能な

範囲

で確

認す

るこ

と。

3.

1.1.

4 細

胞形

態

ES/iP

S細

胞製

造⼯

程に

おけ

る細

胞の

位相

差画

像が

あれ

ば、

確認

でき

るこ

とが

望ま

しい

。画

像が

保存

され

てい

れば

、シ

ード

スト

ック

作製

時と

解凍

後で

⼤き

く変

化が

ない

こと

を確

認す

るこ

と。

【

参考

指針

・⽂

献】

「⽣

物薬

品（

バイ

オテ

クノ

ロジ

ー応

⽤医

薬品

／⽣

物起

源由

来医

薬品

）製

造⽤

細胞

基剤

の由

来、

調製

及び

特性

解析

」IC

H-Q

5D︓

形

態学

的特

徴、

形態

的解

析に

つい

ての

記載

Cons

ensu

s gu

idan

ce fo

r ba

nkin

g an

d su

pply

of h

uman

em

bryo

nic

stem

cel

l lin

es fo

r re

sear

ch

purp

oses

. In

tern

atio

nal

Stem

Cel

l Ba

nkin

g In

itiat

ive.

Ste

m C

ell

Rev.

200

9;5:

301–

314.

doi

: 10

.100

7/s1

2015

-009

-908

5-x.

Poin

ts t

o co

nsid

er i

n th

e de

velo

pmen

t of

see

d st

ocks

of

plur

ipot

ent

stem

cel

ls f

or c

linic

al

appl

icat

ions

: In

tern

atio

nal

Stem

Cel

l Ba

nkin

g In

itiat

ive

(ISC

BI).

Reg

en M

ed.

2015

;10(

2 Su

ppl):

1-44

. doi

: 10

.221

7/rm

e.14

.93.

3.

1.2

多能

性の

検出

の確

認

3.1.

2.1

多能

性の

考え

⽅

シ

ード

スト

ック

の細

胞が

、三

胚葉

組織

へ分

化す

るこ

とが

⽰さ

れて

いる

デー

タの

有無

を確

認す

るこ

と。

3.

1.2.

2 多

能性

試験

造腫

瘍性

は最

終製

品の

品質

検査

とし

て⾏

われ

るも

ので

あり

、シ

ード

スト

ック

につ

いて

評価

する

必要

は必

ずし

もな

い。

⼀⽅

、テ

ラト

ーマ

形成

によ

る三

胚葉

性分

化能

試験

は、

多能

性細

胞株

の作

製⼯

程に

おい

て通

常⼀

回は

⾏わ

れて

おり

、試

験の

有無

とそ

の結

果に

つい

て確

認す

るこ

と。

最終

製品

によ

って

は必

ずし

もシ

ード

スト

ック

にお

いて

、三

胚葉

性分

化能

が⽰

され

てい

る必

要は

ない

。

13

分

化能

試験

はセ

ル・

バン

クの

構築

時に

実施

して

もよ

い。

【造

腫瘍

性試

験】

ヒ

ト多

能性

幹細

胞の

造腫

瘍性

試験

は、

シー

ドス

トッ

ク⼜

はセ

ル・

バン

クの

品質

特性

解析

法と

して

⾏う

場合

があ

る。

造腫

瘍性

試験

の測

定項

⽬と

して

は、

1) 腫

瘍形

成頻

度、

2) 腫

瘍出

現時

間、

3) 腫

瘍サ

イズ

、4)

腫瘍

形成

に必

要な

最低

細胞

数、

5) 形

成腫

瘍の

病理

学的

評価

、が

挙げ

られ

る。

品質

特性

の⼀

つと

して

造腫

瘍性

を把

握す

る場

合は

、世界

保健

機関（

WHO

）の⽣

物薬

品標

準化

専⾨

委員

会第

61次

報告（

Tech

nica

l Re

port

Ser

ies

No. 9

78（

WHO

TRS

978

）平

成25

年）

のAn

nex

3を

参考

にす

るこ

と。

未

分化

細胞

の培

養⼯

程の

いず

れか

の段

階（

例え

ばW

CBか

らの

解凍

直後

と分

化誘

導開

始時

など

）に

おい

て、

テラ

トー

マ作

製を

⾏い

上記

のよ

うな

指標

にし

たが

い評

価し

たと

きに

、標

準的

な結

果か

ら⼤

きく

逸脱

した

場合

に、

培養

⼯程

に何

らか

の問

題が

あっ

たと

判断

でき

るか

もし

れな

い。

【参

考⽂

献】

Cons

ensu

s gu

idan

ce fo

r ba

nkin

g an

d su

pply

of h

uman

em

bryo

nic

stem

cel

l lin

es fo

r re

sear

ch

purp

oses

. In

tern

atio

nal

Stem

Cel

l Ba

nkin

g In

itiat

ive.

Ste

m C

ell

Rev.

200

9;5:

301–

314.

doi

: 10

.100

7/s1

2015

-009

-908

5-x.

Poin

ts t

o co

nsid

er i

n th

e de

velo

pmen

t of

see

d st

ocks

of

plur

ipot

ent

stem

cel

ls f

or c

linic

al

appl

icat

ions

: In

tern

atio

nal

Stem

Cel

l Ba

nkin

g In

itiat

ive

(ISC

BI).

Reg

en M

ed.

2015

;10(

2 Su

ppl):

1-44

. doi

: 10

.221

7/rm

e.14

.93.

3.1.

3 シ

ード

スト

ック

の品

質管

理に

つい

ての

確認

3.1.

3.1

同⼀

性試

験

クロ

スコ

ンタ

ミネ

ーシ

ョン

の否

定の

ため

、そ

れぞ

れの

解析

⽅法

ごと

に検

出感

度が

明ら

かに

され

てい

るこ

とが

望ま

しい

。し

かし

、多

能性

幹細

胞は

培養

過程

にお

いて

はゲ

ノム

の微

⼩変

異が

起こ

りう

るた

め、

適当

な識

別法

がな

い場

合も

考え

られ

る。

従っ

て、

作業

⼯程

中の

取り

違え

及び

クロ

スコ

ンタ

ミネ

ーシ

ョン

防⽌

対策

があ

り、

その

⽅法

が明

らか

とな

って

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

通常

、ST

R（sh

ort t

ande

m re

peat

）遺

伝⼦

型解

析/H

LAタ

イピ

ング

解析

によ

り確

認さ

れる

。単

⼀試

料に

由来

する

複数

のク

ロー

ンな

ど、

これ

らの

解析

で識

別が

困難

な場

合は

、ゲ

ノム

の微

⼩変

異の

検出

など

他の

適当

な⽅

法に

より

識別

が可

能で

ある

場合

もあ

る。

3.1.

3.2

⽣存

率お

よび

増殖

測定

につ

いて

の確

認

①

⽣存

率お

よび

増殖

測定

ヒト

iPS

細胞

の製

造機

関に

おけ

るシ

ード

スト

ック

の細

胞の

融解

後の

⽣存

率の

最低

値を

確認

する

こと

。

各細

胞ラ

イン

で凍

結⽅

法や

培養

条件

が異

なる

ため

、そ

れら

を明

記し

た上

で、

解凍

後の

細胞

が増

殖す

るた

めに

必要

な細

胞⽣

存率

につ

いて

の記

載が

ある

こと

を確

認す

るこ

と。

増

殖能

につ

いて

は、

倍加

時間

が測

定さ

れて

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

3.1.

3.3

微⽣

物試

験に

つい

ての

確認

①

ウイ

ルス

学的

試験

連結

不可

能匿

名化

等の

理由

でド

ナー

の感

染症

に関

する

情報

が得

られ

てい

ない

場合

には

、シ

ード

スト

ック

で、

特に

B型

肝炎

(HBV

)、C

型肝

炎(H

CV)、

ヒト

免疫

不全

ウイ

ルス

(HIV

)感染

症、

成⼈

T細

胞⽩

⾎病

(HTL

V)、

パル

ボウ

イル

スB1

9感

染症

につ

いて

、検

査に

より

否定

され

てい

るこ

とを

確認

する

こと

。⼀

⽅、

たと

えド

ナー

の感

染症

に関

する

情報

が⼗

分で

あっ

たと

して

も、

その

細胞

にウ

イル

スが

存在

しな

いこ

とを

保障

する

もの

では

なく

、原

料や

培養

⼯程

に関

連す

るウ

イル

スの

混⼊

のリ

スク

につ

いて

確認

する

べき

であ

る。

製造

者が

シー

ドス

トッ

クを

受け

取っ

た際

に、

さら

に異

なる

条件

や試

薬を

適⽤

して

セル

・バ

ンク

製造

を作

製す

る場

合に

は新

たに

検査

が必

要と

なる

かも

しれ

ない

。現

状で

はす

べて

の既

知の

ウイ

ルス

の所

定の

検出

⽅法

は確

⽴さ

れて

いな

いた

め、

あく

まで

現状

で検

出し

うる

ウイ

ルス

につ

いて

のみ

の結

果で

ある

こと

を認

識し

てお

くべ

きで

ある

。

②

マイ

コプ

ラズ

マ否

定試

験

培養

法、

Vero

細胞

を⽤

いた

DNA

染⾊

法、

核酸

増幅

法等

によ

り、

マイ

コプ

ラズ

マに

よる

汚染

が否

定さ

れて

いる

こと

を確

認す

る。

③

無菌

試験

細菌

や真

菌に

つい

ての

否定

試験

がIC

HQ4B

で定

めら

れる

いず

れか

の⽅

法で

否定

され

てい

るこ

とを

確認

する

。

【参

照指

針】

「ヒ

ト⼜

は動

物細

胞株

を⽤

いて

製造

され

るバ

イオ

テク

ノロ

ジー

応⽤

医薬

品の

ウイ

ルス

安全

性評

価」

ICH-

Q5A

「⽣

物薬

品（

バイ

オテ

クノ

ロジ

ー応

⽤医

薬品

／⽣

物起

源由

来医

薬品

）製

造⽤

細胞

基剤

の由

来、

調製

及び

特性

解析

」IC

H-Q

5D

⽣

物由

来原

料基

準（

平成

15

年 5

⽉20

⽇、

厚⽣

労働

省告

⽰第

210

号）

3.

1.3.

4 遺

伝的

安定

性に

つい

ての

確認

ヒト

にお

ける

多く

のが

んは

、増

殖に

強く

関与

する

遺伝

⼦変

異が

蓄積

して

⽣じ

る。

培養

細胞

にお

いて

、遺

伝⼦

の変

異の

蓄積

は、

発が

んの

リス

クを

上昇

させ

ると

考え

られ

る。

細胞

加⼯

物の

原材

料と

して

使⽤

する

ヒト

ES/iP

S細

胞に

つい

ては

、培

養期

間お

よび

継代

回数

を制

限し

、で

きる

だけ

ゲノ

ム不

安定

性に

よる

リス

クを

低減

する

こと

が望

まし

い。

また

培養

⽅法

やそ

の変

更の

影響

に対

する

リス

ク評

価を

⾏う

べき

であ

る。

ゲ

ノム

不安

定性

を評

価す

る遺

伝⼦

安定

性試

験法

とし

て、

Gバ

ンド

核型

解析

、FI

SH（

fluor

esce

nce

in si

tu h

ybrid

izat

ion）

、アレ

イCG

H（co

mpa

rativ

e ge

nom

ic h

ybrid

izat

ion）

、SN

P（sin

gle

nucl

eotid

e po

lym

orph

ism）

アレ

イ、

次世

代シ

ーク

エン

サー

等に

よる

解析

が挙

げら

れる

。こ

れら

⼿法

によ

り、

⼀定

の継

代数

もし

くは

分裂

数ご

とに

、シ

ード

スト

ック

のゲ

ノム

安定

性が

保た

れて

いる

こと

を⽰

すの

は、

有⽤

であ

ると

考え

られ

る。

ゲノ

ムの

僅か

な領

域の

⽋失

や複

製に

関し

ては

、こ

れら

の⽣

物学

的な

重要

性は

、今

後、

明確

にさ

れる

べき

であ

り、

この

よう

な僅

かな

遺伝

⼦変

化は

ドナ

ー集

団で

起こ

りう

る。

ES/iP

S細

胞製

造に

おい

ては

、あ

らか

じめ

⼀定

の基

準を

設け

るな

どし

て、

これ

より

⼤き

な逸

脱が

認め

られ

た場

合に

異常

と判

定し

てい

るか

、

14

など

の情

報を

確認

する

こと

。ま

た、

ES/iP

S細

胞の

培養

⼯程

の各

段階

にお

ける

これ

らの

解析

と検

出さ

れる

変異

の程

度に

つい

て、

情報

があ

れば

確認

する

こと

。

上述

の情

報は

シー

ドス

トッ

クの

特性

を知

る上

では

有⽤

であ

るが

、現

状に

おい

ては

、あ

くま

でも

参考

情報

であ

り、

直接

にシ

ード

スト

ック

の品

質管

理に

結び

つく

わけ

では

ない

。

注︓

iP

S細

胞に

おい

ては

、遺

伝⼦

導⼊

によ

る⼈

為的

なリ

プロ

グラ

ミン

グに

よっ

て遺

伝的

変化

が⽣

じる

場合

があ

るこ

とが

報告

され

てい

るた

め、

リプ

ログ

ラミ

ング

過程

にお

ける

ゲノ

ム不

安定

性に

も注

意す

る必

要が

ある

と思

われ

る。

遺伝

⼦導

⼊の

際に

ゲノ

ムへ

の挿

⼊を

回避

する

⽬的

でエ

ピソ

ーマ

ルプ

ラス

ミド

ベク

ター

等を

⽤い

た場

合は

、導

⼊し

た初

期化

遺伝

⼦や

ベク

ター

の全

体も

しく

はそ

の⼀

部が

細胞

のゲ

ノム

に挿

⼊さ

れて

いな

いこ

とを

確認

する

必要

があ

る。

また

⼗分

にリ

プロ

グラ

ムさ

れた

こと

の判

断に

当た

って

は、

DNA

メチ

ル化

パタ

ーン

の解

析が

有⽤

かも

しれ

ない

。

【参

考⽂

献】

「原

薬Ｇ

ＭＰ

のガ

イド

ライ

ン」

ICH-

Q7(

原薬

GMP)

︓包

装材

料、

包装

作業

、保

管、

出荷

に関

する

記載

。

「

品質

リス

クマ

ネジ

メン

トに

関す

るガ

イド

ライ

ン」

ICH-

Q9(

品質

リス

クマ

ネジ

メン

ト)︓

保管

、物

流、

配送

に関

する

記載

。

ヒ

ト（⾃

⼰）体

性幹

細胞

加⼯

医薬

品等

の品

質及

び安

全性

の確

保に

つい

て（平

成24

年9

⽉7

⽇ 薬

⾷発

0907

第2

号）︓

保管

、運

搬容

器、

運搬

⼿順

の妥

当性

に関

する

記載

。

ヒ

ト（同

種）体

性幹

細胞

加⼯

医薬

品等

の品

質及

び安

全性

の確

保に

つい

て（平

成24

年9

⽉7

⽇ 薬

⾷発

0907

第3

号）︓

保管

、運

搬容

器、

運搬

⼿順

の妥

当性

に関

する

記載

。

ヒ

ト（

⾃⼰

）iP

S（様

）細

胞加

⼯医

薬品

等の

品質

及び

安全

性の

確保

につ

いて

（平

成24

年9

⽉7

⽇ 薬

⾷発

0907

第4

号）︓

保管

、運

搬容

器、

運搬

⼿順

の妥

当性

に関

する

記載

。

ヒ

ト（

同種

）iP

S（様

）細

胞加

⼯医

薬品

等の

品質

及び

安全

性の

確保

につ

いて

（平

成24

年9

⽉7

⽇ 薬

⾷発

0907

第5

号）︓

保管

、運

搬容

器、

運搬

⼿順

の妥

当性

に関

する

記載

。

ヒ

トES

細胞

加⼯

医薬

品等

の品

質及

び安

全性

の確

保に

つい

て（平

成24

年9

⽉7

⽇ 薬

⾷発

0907

第6

号︓

樹⽴

に関

する

記載

。

「

細胞

・組

織加

⼯品

の研

究・

開発

にお

ける

ヒト

細胞

・組

織の

搬送

に関

する

ガイ

ドラ

イン

２０

１２

」経

済産

業省

︓温

度管

理、

搬送

容器

、搬

送⼯

程管

理、

受け

渡し

確認

、ト

レー

ニン

グに

つい

ての

記載

。

Po

ints

to

cons

ider

in

the

deve

lopm

ent

of s

eed

stoc

ks o

f pl

urip

oten

t st

em c

ells

for

clin

ical

ap

plic

atio

ns:

Inte

rnat

iona

l St

em

Cell

Bank

ing

Initi

ativ

e (I

SCBI

).

Rege

n M

ed.

2015

;10(

2 Su

ppl):

1-44

. doi

: 10

.221

7/rm

e.14

.93.

Scre

enin

g et

hnic

ally

div

erse

hum

an e

mbr

yoni

c st

em c

ells

iden

tifie

s a

chro

mos

ome

20 m

inim

al

ampl

icon

con

ferr

ing

grow

th a

dvan

tage

. Int

erna

tiona

l Ste

m C

ell I

nitia

tive.

Nat

Bio

tech

nol.

2011

No

v 27

;29(

12):

1132

-44.

doi

: 10

.103

8/nb

t.205

1.

15

16

団体

A

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

1全

体

表記

につ

いて

は、

以下

のと

おり

統⼀

して

はい

かが

か。

・お

よび

→及

び・

毎に

→ご

とに

・し

たが

い/し

たが

って

→従

い/従

って

・従

って

（接

続詞

）→

した

がっ

て・

こと

は無

い→

こと

はな

い・

なら

びに

→並

びに

・ま

たは

→⼜

は・

ＥＳ

（全

⾓）

→ES

（半

⾓）

・Ｇ

ＭＰ

（全

⾓）

→GM

P（半

⾓）

記載

整備

。

以下

の通

りに

修正

しま

した

。

・お

よび

→及

び・

毎に

→ご

とに

・従

って

（接

続詞

）→

した

がっ

て・

こと

は無

い→

こと

はな

い・

なら

びに

→並

びに

・ま

たは

→⼜

は

2全

体「

受精

卵」

と「

受精

胚」

とい

う⽤

語は

、使

い分

けて

いる

のか

︖記

載整

備。

「受

精胚

」に

統⼀

しま

した

。

3全

体ES

細胞

/iPS細

胞に

おけ

る「

作製

」と

「製

造」

の⽤

語は

、使

い分

けて

いる

のか

︖記

載整

備。

原材

料を

作る

段階

から

製造

販売

業者

がセ

ルバ

ンク

を作

る段

階ま

でを

「作

製」

、そ

れ以

降は

「製

造」

と区

別し

まし

た。

4全

体

以下

の⽤

語の

違い

は何

か︖

【参

照指

針】

[関連

指針

・参

考⽂

献]

【参

考⽂

献】

【参

考指

針・

⽂献

】

記載

整備

。「

参考

⽂献

・関

連指

針」

に統

⼀し

まし

た。

51

はじ

めに

＜現

⾏＞

…「

臨床

⽤多

能性

幹細

胞シ

ード

スト

ック

作成

にお

ける

留意

点… ＜

改訂

案＞

（変

更箇

所︓

下線

部）

…「

臨床

⽤多

能性

幹細

胞シ

ード

スト

ック

作製

にお

ける

留意

点…

記載

整備

。ご

指摘

に従

い修

正し

まし

た。

61

はじ

めに

＜現

⾏＞

…科

学的

合理

性か

らみ

て妥

当な

事項

を参

照さ

れた

い。

＜改

訂案

＞（

変更

箇所

︓下

線部

）…

科学

的合

理性

から

⾒て

妥当

な事

項を

参照

され

たい

。

記載

整備

。ご

指摘

に従

い修

正し

まし

た。

71

1.1 

⽬的

＜現

⾏＞

ヒト

ES/iP

S細胞

加⼯

製品

の原

材料

とし

て…

を図

るこ

とを

⽬的

とす

る。

＜改

訂案

＞（

変更

箇所

︓下

線部

）本

⽂書

は、

ヒト

ES/iP

S細胞

加⼯

製品

の原

材料

とし

て…

を図

るこ

とを

⽬的

とす

る。

記載

整備

。ご

指摘

に従

い修

正し

まし

た。

81

1.2 

定義

ES細

胞で

は「

多能

性（

内胚

葉、

中胚

葉及

び外

胚葉

の細

胞に

分化

する

性質

をい

う。

）を

有し

」と

、iP

S細胞

では

「内

胚葉

、中

胚葉

及び

外胚

葉の

細胞

に分

化す

る性

質を

有し

」と

して

いる

のは

何故

か︖

記載

整備

。前

述で

「多

能性

（内

胚葉

、中

胚葉

及び

外胚

葉の

細胞

に分

化す

る性

質を

いう

。）

」と

⾔葉

の定

義を

する

ので

あれ

ば、

後述

では

「多

能性

を有

し」

でよ

いの

では

ない

か︖

⽚⽅

だけ

引⽤

され

でも

意味

が通

じる

よう

に、

双⽅

とも

「内

胚葉

、中

胚葉

及び

外胚

葉の

細胞

に分

化す

る性

質（

多能

性）

」に

しま

した

。

＜注

︓コ

メン

ト元

の表

記＞

コメ

ント

元（

意見

依頼

先の

各団

体）

は、

アル

ファ

ベッ

トに

より

匿名

化し

て表

記

17

参考資料２︓寄せられた意見と回答・対応

団体

A

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

92

1.2 

定義

＜現

⾏＞

…配

偶⼦

の提

供者

であ

る男

⼥を

、ヒ

ト(同

種)

iPS細

胞に

おい

ては

その

原料

とな

る体

細胞

を提

供す

る⼈

をい

う。

＜改

訂案

＞（

変更

箇所

︓下

線部

）…

配偶

⼦の

提供

者で

ある

男⼥

を、

ヒト

(同種

) iP

S細胞

にお

いて

はそ

の原

料と

なる

体細

胞の

提供

者を

いう

。

記載

整備

。ご

指摘

に従

い修

正し

まし

た。

102

1.2 

定義

＜現

⾏＞

６．

原材

料︓

医薬

品等

の製

造に

使⽤

する

原料

⼜は

材料

の由

来と

なる

もの

をい

う。

ヒト

多能

性幹

細胞

加⼯

製品

の原

料で

ある

ヒト

多能

性幹

細胞

の由

来と

なる

ヒト

多能

性幹

細胞

は、

当該

ヒト

多能

性幹

細胞

加⼯

製品

の原

材料

であ

る。

＜改

訂案

＞（

変更

箇所

︓下

線部

）６

．原

材料

︓医

薬品

等の

製造

に使

⽤す

る原

料⼜

は材

料の

由来

とな

るも

のを

いう

。ヒ

ト多

能性

幹細

胞加

⼯製

品の

原料

であ

るヒ

ト多

能性

幹細

胞の

原材

料は

○○

であ

る。

記載

整備

。原

材料

は、

「原

料⼜

は材

料の

由来

とな

るも

の」

（原

料の

由来

）で

ある

ので

、最

後に

「当

該ヒ

ト多

能性

幹細

胞加

⼯製

品の

原材

料」

（製

品の

由来

）と

いう

表現

にす

る必

要は

ない

ので

は︖

「…

ヒト

多能

性幹

細胞

の由

来と

なる

ヒト

多能

性幹

細胞

は…

」の

部分

は何

かの

誤記

か︖

改訂

案の

場合

の○

○に

⼊る

のは

「ヒ

トES

細胞

の原

料と

なっ

た胚

由来

の細

胞」

⼜は

「ヒ

トiP

S細胞

の原

料と

なっ

たヒ

ト体

細胞

」と

なる

か︖

「６

．原

材料

︓医

薬品

等の

製造

に使

⽤す

る原

料⼜

は材

料の

由来

とな

るも

のを

いう

。ヒ

ト多

能性

幹細

胞加

⼯製

品の

原料

とな

りう

るヒ

ト多

能性

幹細

胞は

、製

造販

売業

者に

より

原料

とし

て扱

われ

るま

では

原材

料で

ある

。な

お、

「原

材料

」と

は、

原料

若し

くは

材料

⼜は

それ

らの

原材

料を

いう

。」

とし

まし

た。

112

1.2 

定義

＜現

⾏＞

７．

シー

ドス

トッ

ク︓

ヒト

ES/iP

S細胞

を樹

⽴し

た者

が保

存し

てい

るヒ

トES

/iPS細

胞株

で、

再⽣

医療

等製

品の

原材

料と

して

提供

する

もの

。通

常、

シー

ドス

トッ

クか

らヒ

トES

/iPS細

胞加

⼯製

品の

製造

販売

業者

によ

りマ

スタ

ー・

セル

・バ

ンク

（M

CB）

、ワ

ーキ

ング

・セ

ル・

バン

ク（

WCB

）等

のセ

ル・

バン

クが

製造

され

る。

＜改

訂案

＞（

変更

箇所

︓下

線部

）７

．シ

ード

スト

ック

︓ヒ

トES

/iPS細

胞を

樹⽴

した

者が

保存

して

いる

ヒト

ES/iP

S細胞

株で

、再

⽣医

療等

製品

の出

発原

料と

して

提供

する

もの

。通

常、

シー

ドス

トッ

クか

らヒ

トES

/iPS細

胞加

⼯製

品の

製造

販売

業者

によ

りマ

スタ

ーセ

ルバ

ンク

（M

CB）

、ワ

ーキ

ング

セル

バン

ク（

WCB

）等

のセ

ルバ

ンク

が作

製さ

れる

。

記載

整備

。IC

Hガイ

ドラ

イン

は「

セル

・バ

ンク

」の

よう

に間

に「

・」

を⼊

れる

表記

とな

って

いる

が、

それ

以外

の通

知で

は「

セル

バン

ク」

のよ

うに

「・

」は

使⽤

して

いな

い。

「原

材料

」は

、「

製造

に⽤

いる

原料

⼜は

材料

の由

来と

なる

もの

」（

原料

⼜は

材料

の由

来）

を指

す⾔

葉な

ので

、「

再⽣

医療

等製

品の

原材

料」

（製

品の

原材

料）

とい

う表

現は

正確

では

ない

。

「７

．シ

ード

スト

ック

︓ヒ

トES

/iPS細

胞株

の樹

⽴者

⼜は

分配

者が

株化

ヒト

ES/iP

S細胞

を分

注し

、⼀

定の

条件

下で

保管

して

いる

もの

であ

って

、再

⽣医

療等

製品

の製

造に

⽤い

る原

料⼜

はそ

のも

とと

なる

原材

料と

して

製造

販売

業者

に提

供さ

れる

もの

。通

常、

シー

ドス

トッ

クか

らヒ

トES

/iPS細

胞加

⼯製

品の

製造

販売

業者

によ

りマ

スタ

ー・

セル

バン

ク（

MCB

）、

ワー

キン

グ・

セル

バン

ク（

WCB

）等

のセ

ルバ

ンク

が作

製さ

れる

。」

とし

まし

た。

122

2.1.

1 ヒ

トES

細胞

のド

ナー

組織

（体

外受

精胚

）2.

1.1.

1 体

外受

精胚

の特

性と

適格

性

＜現

⾏＞

①⽣

物学

的構

造・

機能

の特

徴と

選択

理由

胚の

発⽣

初期

のお

よそ

８細

胞期

から

胚盤

胞期

であ

って

、多

能性

細胞

を含

むES

細胞

の作

製に

適し

た発

⽣段

階の

胚で

ある

こと

。＜

改訂

案＞

（変

更箇

所︓

下線

部）

①⽣

物学

的構

造・

機能

の特

徴と

選択

理由

胚の

発⽣

初期

のお

よそ

８細

胞期

から

胚盤

胞期

であ

って

、多

能性

細胞

を含

むES

細胞

の作

製に

適し

た発

⽣段

階の

胚が

選択

さて

おり

れ、

その

記録

が確

認で

きる

こと

。

記載

整備

。本

⽂書

の⽬

的が

「製

造販

売業

者が

確認

すべ

き情

報と

、そ

の考

え⽅

（留

意点

）を

まと

め」

とい

うこ

とで

あれ

ば、

「製

造販

売業

者と

して

すべ

きこ

と」

とい

う観

点か

ら⽂

を作

成す

るす

る⽅

がよ

い。

ご意

⾒に

従い

修正

しま

した

。

18

団体

A

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

132〜

32.

1.1

ヒト

ES細

胞の

ドナ

ー組

織（

体外

受精

胚）

2.1.

1.1 

体外

受精

胚の

特性

と適

格性

「③

受精

胚ド

ナー

の選

択基

準、

適格

性」

で「

受精

胚ド

ナー

は⽣

殖補

助医

療を

受け

た患

者で

あり

、年

齢、

性別

、遺

伝的

特徴

、病

歴、

健康

状態

につ

いて

は基

本的

に治

療時

の問

診等

の記

録を

もと

に適

格性

を判

断す

る。

」と

ある

が、

「記

録を

もと

に適

格性

を判

断す

る」

のは

誰か

。

「治

療時

の問

診等

の記

録」

は個

⼈情

報で

あり

、製

造販

売業

者が

確認

でき

るも

ので

はな

いと

考え

る。

「・

受精

胚ド

ナー

は⽣

殖補

助医

療を

受け

た患

者で

あり

、年

齢、

性別

、遺

伝的

特徴

、病

歴、

健康

状態

につ

いて

は基

本的

に治

療時

の問

診等

の記

録を

もと

に適

格性

が判

断さ

れて

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

」と

しま

した

。

142〜

32.

1.1

ヒト

ES細

胞の

ドナ

ー組

織（

体外

受精

胚）

2.1.

1.1 

体外

受精

胚の

特性

と適

格性

「ヒ

トES

細胞

の製

造時

に重

篤な

優性

遺伝

性疾

患の

発症

が認

めら

れる

場合

や治

療時

の検

査に

より

次項

に挙

げる

感染

症に

陽性

を⽰

した

場合

など

の具

体的

な除

外基

準に

つい

て確

認す

るこ

と。

」と

は、

誰に

対し

て、

何を

求め

る内

容か

。

本書

の⽬

的は

、製

造販

売業

者が

確認

すべ

き事

項を

まと

めた

もの

であ

るが

、こ

れは

ヒト

ES細

胞株

及び

シー

ドス

トッ

クの

作製

者へ

の要

求事

項か

、ヒ

トES

細胞

由来

製品

の製

造販

売業

者へ

の要

求事

項か

確認

した

い。

「ヒ

トES

細胞

の製

造時

に、

重篤

な優

性遺

伝性

疾患

の発

症が

認め

られ

る」

とは

どの

よう

な場

合を

想定

して

いる

のか

。胚

の提

供者

の健

康状

態を

追跡

調査

し、

遺伝

性疾

患の

有無

を把

握す

べき

とい

うこ

とな

のか

、あ

るい

は「

作製

した

ES細

胞株

⼜は

製造

した

ES細

胞由

来製

品で

ある

細胞

に、

遺伝

性疾

患が

発症

する

」と

いう

こと

か︖

「治

療時

の検

査に

より

次項

に挙

げる

感染

症に

陽性

を⽰

した

場合

の具

体的

な除

外基

準」

とは

、ど

うい

う意

味か

︖「

治療

時の

検査

」の

治療

とは

、ES

細胞

由来

製品

を投

与さ

れた

患者

の治

療の

こと

か、

ある

いは

胚の

提供

者が

受け

てい

る不

妊治

療を

指す

のか

︖前

者で

ある

場合

「除

外基

準」

とは

何を

意味

する

もの

か︖

後者

であ

る場

合、

胚の

提供

者の

健康

状態

を追

跡調

査が

必要

とい

う意

味か

︖

「・

ヒト

ES細

胞の

製造

時に

重篤

な優

性遺

伝性

疾患

の発

症が

認め

られ

る場

合や

治療

時の

検査

によ

り次

項に

挙げ

る感

染症

に陽

性を

⽰し

たな

どの

場合

に対

して

、具

体的

な除

外基

準が

設定

され

てい

るこ

とを

確認

する

こと

。」

とし

まし

た。

152〜

32.

1.1

ヒト

ES細

胞の

ドナ

ー組

織（

体外

受精

胚）

2.1.

1.1 

体外

受精

胚の

特性

と適

格性

＜現

⾏＞

[感染

症]

製造

販売

業者

は、

「ヒ

トES

細胞

加⼯

医薬

品等

の品

質及

び安

全性

の確

保に

関す

る指

針」

（平

成24

年9⽉

7⽇薬

⾷発

0907

第6号

）に

おい

て、

ドナ

ーの

適格

性判

断と

して

問診

及び

検査

によ

り感

染症

の否

定が

求め

られ

てい

る。

ヒト

ES細

胞加

⼯製

品の

品質

管理

のた

めに

確認

すべ

き情

報と

して

、以

下の

項⽬

のう

ち必

要な

項⽬

につ

いて

シー

ドス

トッ

クの

製造

者に

確認

する

こと

。＜

改訂

案＞

（変

更箇

所︓

下線

部）

「ヒ

トES

細胞

加⼯

医薬

品等

の品

質及

び安

全性

の確

保に

関す

る指

針」

（平

成24

年9⽉

7⽇薬

⾷発

0907

第6号

）に

おい

て、

ドナ

ーの

適格

性基

準を

設け

問診

及び

検査

によ

り感

染症

が否

定さ

れた

ドナ

ーか

ら採

取し

た細

胞・

組織

を使

⽤す

るこ

とが

求め

られ

てい

る。

製造

販売

業者

は、

ヒト

ES細

胞加

⼯製

品の

品質

管理

のた

めに

確認

すべ

き情

報と

して

、以

下の

項⽬

のう

ちシ

ード

スト

ック

の作

製者

で確

認で

きて

いる

もの

が何

かを

確認

する

こと

。

記載

整備

。（

「2.

1.２

.1 

適格

性」

の⽂

書に

つい

ても

同様

）⽂

頭の

[感染

症]

は誤

記か

︖ES

細胞

の原

料と

なる

受精

胚は

、不

妊治

療で

廃棄

され

るも

のを

使⽤

する

ため

、受

精胚

作製

時⽤

に配

偶⼦

を採

取し

た時

点で

実施

して

いる

検査

内容

は、

細胞

製品

の原

料の

適格

性判

断の

ため

に必

要な

検査

内容

と⼀

致し

ない

可能

性が

ある

。廃

棄受

精胚

の提

供時

に、

追加

でド

ナー

の検

査を

して

もら

うこ

とや

、製

造時

にド

ナー

まで

遡っ

て検

査を

実施

する

こと

はほ

ぼ不

可能

であ

り、

また

科学

的に

意味

のな

い場

合も

多い

。製

造販

売業

者は

、ド

ナー

情報

とし

て得

られ

てい

る内

容、

ES細

胞株

及び

シー

ドス

トッ

クの

作製

者が

株⼜

はス

トッ

クに

おい

て実

施し

てい

る内

容を

把握

し、

適格

性の

確認

のた

め、

製造

販売

業者

で追

加し

なけ

れば

なら

ない

内容

を理

解す

る必

要が

ある

。

[感染

症に

つい

て]「

ヒト

ES細

胞加

⼯医

薬品

等の

品質

及び

安全

性の

確保

に関

する

指針

」（

平成

24年

9⽉7⽇

薬⾷

発09

07第

6号）

にお

いて

、ド

ナー

の適

格性

基準

を設

け問

診及

び検

査に

より

感染

症が

否定

され

たド

ナー

から

採取

した

細胞

・組

織を

使⽤

する

こと

が求

めら

れて

いる

。製

造販

売業

者は

、ヒ

トES

細胞

加⼯

製品

の品

質管

理の

ため

に確

認す

べき

情報

とし

て、

以下

の項

⽬の

うち

シー

ドス

トッ

クの

作製

者で

確認

でき

てい

るも

のが

何か

を確

認す

るこ

と。

19

団体

A

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

164

2.1.

1 ヒ

トES

細胞

のド

ナー

組織

（体

外受

精胚

）2.

1.1.

2 受

精胚

ドナ

ーに

関す

る記

録②

 継

続的

な受

精胚

ドナ

ーの

トレ

ーサ

ビリ

ティ

ー

＜現

⾏＞

晩発

性の

遺伝

性疾

患や

…理

解す

る必

要が

ある

。⼀

⽅、

ES細

胞の

場合

、…

有⽤

性に

つい

て慎

重に

検討

する

こと

。ヒ

トES

細胞

を⽤

いて

製造

する

細胞

加⼯

製品

（以

下「

ヒト

ES細

胞加

⼯製

品」

）の

製造

販売

業者

は、

…＜

改訂

案＞

（変

更箇

所︓

下線

部）

晩発

性の

遺伝

性疾

患や

…理

解す

る必

要が

ある

。ES

細胞

の場

合、

…有

⽤性

につ

いて

慎重

に検

討す

るこ

と。

ヒト

ES細

胞加

⼯製

品の

製造

販売

業者

は、

…

記載

整備

。「

ヒト

ES細

胞加

⼯製

品」

とい

う⽤

語は

これ

より

前に

も使

⽤さ

れて

おり

、「

ヒト

ES細

胞を

⽤い

て製

造す

る細

胞加

⼯製

品（

以下

「ヒ

トES

細胞

加⼯

製品

」）

」と

記載

する

ので

あれ

ば、

本⽂

書内

で初

出の

際に

記載

した

ほう

がよ

いる

。

「[感

染症

につ

いて

]「ヒ

トES

細胞

加⼯

医薬

品等

の品

質及

び安

全性

の確

保に

関す

る指

針」

（平

成24

年9⽉

7⽇薬

⾷発

0907

第6号

）に

おい

て、

ドナ

ーの

適格

性基

準を

設け

問診

及び

検査

によ

り感

染症

が否

定さ

れた

ドナ

ーか

ら採

取し

た細

胞・

組織

を使

⽤す

るこ

とが

求め

られ

てい

る。

製造

販売

業者

は、

ヒト

ES細

胞を

⽤い

て製

造す

る細

胞加

⼯製

品（

以下

「ヒ

トES

細胞

加⼯

製品

」）

の品

質管

理の

ため

に確

認す

べき

情報

とし

て、

以下

の項

⽬の

うち

シー

ドス

トッ

クの

作製

者で

確認

でき

てい

るも

のが

何か

を確

認す

るこ

と。

」と

しま

した

。

174

2.1.

1 ヒ

トES

細胞

のド

ナー

組織

（体

外受

精胚

）2.

1.1.

2 受

精胚

ドナ

ーに

関す

る記

録②

 継

続的

な受

精胚

ドナ

ーの

トレ

ーサ

ビリ

ティ

ー

「…

製造

販売

業者

は、

上記

を踏

まえ

て、

ヒト

ES細

胞の

使⽤

にお

ける

晩発

性疾

患の

把握

の必

要性

を考

慮し

、そ

れに

適し

たト

レー

サビ

リテ

ィー

が確

保さ

れた

細胞

を可

能な

限り

使⽤

する

。」

とあ

るが

、受

精胚

のド

ナー

のト

レー

サビ

リテ

ィー

の確

保は

どの

程度

現実

的に

可能

なの

か︖

理想

とし

ては

、ド

ナー

から

継続

的に

遺伝

性疾

患等

の情

報が

得ら

れる

こと

であ

るが

、こ

れに

関し

ては

、他

の細

胞・

組織

の採

取で

あっ

ても

現実

的で

はな

い。

ガイ

ドラ

イン

とし

ては

、不

可能

な場

合の

代替

⽅法

を説

明す

べき

では

ない

か。

「ヒ

トES

細胞

加⼯

製品

の製

造販

売業

者は

、上

記を

踏ま

えて

、ヒ

トES

細胞

の使

⽤に

おけ

る晩

発性

疾患

の把

握の

必要

性を

考慮

し、

可能

であ

れば

、そ

れに

適し

たト

レー

サビ

リテ

ィー

が確

保さ

れた

細胞

を使

⽤す

るこ

とが

望ま

しい

。」

に修

正し

まし

た。

184

2.1.

1 ヒ

トES

細胞

のド

ナー

組織

（体

外受

精胚

）2.

1.1.

2 受

精胚

ドナ

ーに

関す

る記

録③

 ⽣

体試

料の

採取

「体

外受

精胚

に関

して

その

⼀部

を保

存す

るこ

とは

技術

的に

現実

的で

はな

い。

」と

ある

が、

「技

術的

に現

実的

では

ない

」と

いう

表現

は不

適切

では

ない

か︖

ここ

での

試料

保存

は、

原料

とな

った

細胞

の安

全性

の確

認を

⽬的

とし

たも

ので

あり

、そ

の機

能性

を維

持す

る必

要は

ない

ため

、凍

結等

によ

る保

存が

可能

であ

り、

技術

的に

は現

実的

であ

ると

思わ

れる

。

技術

的に

は現

実的

でも

、実

際に

現実

的で

はな

いの

で、

「技

術的

に」

を削

除し

まし

た。

194

2.1.

1 ヒ

トES

細胞

のド

ナー

組織

（体

外受

精胚

）2.

1.1.

2 受

精胚

ドナ

ーに

関す

る記

録④

 受

精胚

ドナ

ーの

医療

履歴

「そ

の結

果及

び関

連医

療情

報が

保管

され

てお

り、

利⽤

可能

であ

るこ

とが

望ま

しく

、製

造者

はそ

の内

容を

シー

ドス

トッ

クの

作製

者に

確認

する

こと

。」

とは

、ど

のよ

うな

医療

履歴

の利

⽤を

想定

して

おり

、医

療機

関と

ES細

胞の

樹⽴

者及

びシ

ード

スト

ック

の作

製者

との

関係

をど

のよ

うな

もの

だと

考え

てい

るの

か︖

ドナ

ーの

医療

履歴

は個

⼈情

報で

あり

、原

則と

して

、医

療機

関以

外の

者が

閲覧

可能

とは

思え

ない

。ES

細胞

の樹

⽴者

や、

その

後の

株・

シー

ドス

トッ

クの

作製

者は

、ド

ナー

の検

査を

⾏っ

てい

る医

療機

関と

は別

の機

関で

ある

可能

性が

⾼く

、樹

⽴者

・作

製者

には

匿名

化さ

れた

限定

的な

情報

しか

開⽰

され

ない

と思

われ

る。

製造

販売

者は

、ES

細胞

のシ

ード

スト

ック

を選

択す

るに

あた

り、

ES細

胞を

樹⽴

する

際の

受精

胚の

選択

にお

いて

、樹

⽴者

がど

のよ

うな

ドナ

ー・

受精

胚の

選択

基準

を設

けて

おり

、そ

の選

択基

準に

適合

した

こと

の確

認・

記録

がど

のよ

うに

なさ

れて

いる

のか

を確

認す

べき

であ

り、

ドナ

ーの

医療

履歴

（病

歴等

）は

、そ

の選

択基

準の

中で

対応

され

るべ

き内

容で

ある

。

ドナ

ーの

医療

履歴

は個

⼈情

報で

あり

、原

則と

して

、医

療機

関以

外の

者が

閲覧

可能

では

ない

こと

は事

実で

すが

、原

料と

して

ES細

胞を

受け

⼊れ

る側

とし

ては

利⽤

可能

であ

るこ

とが

望ま

しい

こと

も事

実で

す。

そこ

で、

その

ギャ

ップ

を埋

める

ため

に、

「情

報に

不⾜

等が

ある

場合

、ヒ

トES

細胞

加⼯

製品

の製

造販

売業

者製

造者

が管

理す

るセ

ル・

バン

ク⼜

は他

の製

造⼯

程や

最終

製品

の段

階に

おけ

る試

験等

によ

る対

応を

検討

する

。」

と記

載し

てい

ます

。「

ES細

胞を

樹⽴

する

際の

受精

胚の

選択

にお

いて

、樹

⽴者

がど

のよ

うな

ドナ

ー・

受精

胚の

選択

基準

」等

につ

いて

は、

2.1

項に

記載

があ

りま

す。

20

団体

A

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

204

2.1.

1 ヒ

トES

細胞

のド

ナー

組織

（体

外受

精胚

）2.

1.1.

2 受

精胚

ドナ

ーに

関す

る記

録⑤

 重

要な

臨床

情報

の受

精胚

ドナ

ーへ

の開

⽰

ドナ

ーは

匿名

化さ

れ、

個⼈

が特

定さ

れな

いよ

うに

なっ

てい

るた

め、

そも

そも

ES細

胞の

樹⽴

者、

株・

シー

ドス

トッ

クの

作製

者、

ES細

胞由

来製

品の

製造

販売

業者

から

ドナ

ーに

遡る

⼿段

はな

い。

左記

のと

おり

。

「体

外受

精胚

のド

ナー

に関

する

記録

が整

備、

保管

され

てい

るこ

とが

望ま

しい

。」

「受

精胚

ドナ

ーか

らの

情報

提供

は任

意に

よる

もの

であ

るこ

と、

受精

胚ド

ナー

のト

レー

サビ

リテ

ィー

を担

保す

る法

的な

枠組

みが

存在

しな

いこ

とな

どか

ら、

これ

が厳

格に

担保

され

るも

ので

ない

こと

を製

造販

売業

者は

理解

する

必要

があ

る。

」「

ヒト

ES細

胞の

使⽤

にお

ける

晩発

性疾

患の

把握

の必

要性

を考

慮し

、可

能で

あれ

ば、

それ

に適

した

トレ

ーサ

ビリ

ティ

ーが

確保

され

た細

胞を

使⽤

する

こと

が望

まし

い。

」と

記載

し、

トレ

ーサ

ビリ

ティ

の確

保が

必須

との

表現

はし

てい

ませ

ん。

確保

でき

ない

場合

も想

定し

、「

情報

に不

⾜等

があ

る場

合に

は、

ヒト

ES細

胞加

⼯製

品の

製造

販売

業者

が管

理す

るセ

ルバ

ンク

⼜は

他の

製造

⼯程

や最

終製

品の

段階

にお

ける

試験

等に

よる

対応

を検

討す

る。

」と

記載

しま

した

。

215

2.1.

1 ヒ

トES

細胞

のド

ナー

組織

（体

外受

精胚

）2.

1.1.

3 配

偶⼦

の採

取・

体外

受精

胚の

作製

及び

保存

・運

搬③

 受

精胚

ドナ

ーに

対す

る説

明及

び同

意

「ES

細胞

株の

樹⽴

およ

びそ

の医

療利

⽤に

関す

るド

ナー

から

のイ

ンフ

ォー

ムド

・コ

ンセ

ント

の…

」と

ある

が、

製造

販売

⽬的

の製

品の

開発

⽬的

にあ

たっ

ては

、商

⽤製

品の

製造

に⽤

いら

れる

こと

につ

いて

の同

意取

得が

必要

であ

る。

上述

の項

には

「⽬

的と

する

製品

を含

む再

⽣医

療等

製品

の製

造販

売に

つい

てド

ナー

の同

意が

ある

こと

を確

認す

る。

」と

記載

され

てお

り、

⽂章

内容

の統

⼀が

必要

であ

る。

「③

 受

精胚

ドナ

ーに

対す

る説

明及

び同

意ES

細胞

株の

樹⽴

、並

びに

再⽣

医療

等製

品の

製造

販売

も含

めた

その

医療

利⽤

に関

する

説明

にも

とづ

くド

ナー

から

の同

意の

受領

が、

ES樹

⽴指

針に

定め

られ

た⼿

続き

にし

たが

って

⾏わ

れた

もの

であ

るこ

とを

確認

する

。」

とし

まし

た。

225〜

6

2.1.

1 ヒ

トES

細胞

のド

ナー

組織

（体

外受

精胚

）2.

1.1.

3 配

偶⼦

の採

取・

体外

受精

胚の

作製

及び

保存

・運

搬

⽣物

由来

原料

基準

第３

「ヒ

ト由

来原

料総

則 ヒ

ト由

来原

料総

則 」

の１

にあ

る受

精胚

に関

する

要求

事項

の説

明及

びそ

の確

認の

必要

性を

追加

すべ

きで

ある

。

⽣物

由来

原料

基準

につ

いて

触れ

ない

と、

受精

胚を

利⽤

する

場合

に確

認す

べき

事項

に抜

けが

でて

くる

。「

はじ

めに

」に

⽣物

由来

原料

基準

につ

いて

追記

しま

した

。

236

2.1.

1 ヒ

トES

細胞

のド

ナー

組織

（体

外受

精胚

）2.

1.1.

3 配

偶⼦

の採

取・

体外

受精

胚の

作製

及び

保存

・運

搬⑧

 記

録の

作成

及び

保管

⽅法

＜現

⾏＞

製造

販売

業者

は①

〜⑦

に関

する

事項

につ

いて

、確

認し

た記

録を

⽂書

で作

成し

、適

切に

保管

する

⽅法

につ

いて

明ら

かに

する

こと

。＜

改訂

案＞

（変

更箇

所︓

下線

部）

製造

販売

業者

は、

ES細

胞の

樹⽴

者に

おい

て①

〜⑦

に関

する

事項

が記

録さ

れて

おり

、適

切に

保管

され

てい

るこ

とを

確認

する

こと

。

製造

販売

業者

は記

録し

たり

保管

した

りし

ない

。ES

細胞

の樹

⽴に

関す

る⼀

連の

記録

とそ

の保

管は

、樹

⽴者

の責

任で

⾏う

。製

造販

売業

者は

、樹

⽴に

関す

る記

録・

保管

の確

認で

きな

いES

細胞

は使

⽤し

ない

。

「製

造販

売業

者は

、ES

細胞

の樹

⽴者

にお

いて

①〜

⑦に

関す

る事

項が

につ

いて

記録

され

てお

り、

適切

に保

管さ

れて

いる

こと

を確

認す

るこ

と」

とし

まし

た。

21

団体

A

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

246

2.1.

1 ヒ

トES

細胞

のド

ナー

組織

（体

外受

精胚

）2.

1.1.

3 配

偶⼦

の採

取・

体外

受精

胚の

作製

及び

保存

・運

搬⑨

 ⽣

体試

料お

よび

／も

しく

は関

連デ

ータ

の撤

回

「⑨

 ⽣

体試

料お

よび

／も

しく

は関

連デ

ータ

の撤

回」

は、

「⑨

 同

意の

撤回

」で

はな

いか

︖

記載

整備

。（

「2.

1.2.

2 iP

S細胞

作成

およ

び保

存・

運搬

」の

当該

項に

つい

ても

同様

）「

⽣体

試料

およ

び／

もし

くは

関連

デー

タ」

とい

う⽤

語が

使う

ので

あれ

ば、

「⽣

体試

料お

よび

／も

しく

は関

連デ

ータ

の提

供に

関す

る同

意の

撤回

」か

︖「

A or

B」

と記

載す

る場

合、

「A若

しく

はB」

では

なく

「A⼜

はB」

であ

る。

「同

意の

撤回

」に

修正

しま

した

。

256

2.1.

1 ヒ

トES

細胞

のド

ナー

組織

（体

外受

精胚

）2.

1.1.

3 配

偶⼦

の採

取・

体外

受精

胚の

作製

及び

保存

・運

搬⑨

 ⽣

体試

料お

よび

／も

しく

は関

連デ

ータ

の撤

回

「胚

が樹

⽴機

関に

移送

され

た後

は同

意の

撤回

を不

可と

する

こと

が可

能で

ある

。」

とあ

るが

、同

意の

撤回

を可

能と

して

いる

場合

もあ

り得

るの

か︖

⽣物

由来

原料

基準

では

、製

造開

始後

（培

養等

の加

⼯開

始後

）は

同意

の撤

回が

でき

ない

こと

にな

って

おり

、同

意の

取得

時に

その

旨を

説明

して

おか

なけ

れば

なら

ない

。「

ES樹

⽴指

針」

では

、樹

⽴開

始後

の同

意の

撤回

を⼀

律不

可能

とし

てお

らず

、可

能な

場合

があ

るの

であ

れば

、「

同意

の撤

回の

可／

不可

、期

間や

内容

につ

いて

の説

明と

同意

の内

容」

は「

⼊⼿

する

こと

が望

まし

い」

程度

のも

ので

はな

く、

確認

が必

須の

もの

であ

る。

本⽂

書は

、再

⽣医

療等

製品

の製

造で

はな

く、

原材

料で

ある

シー

ドス

トッ

クの

樹⽴

のこ

とを

述べ

てい

るの

で、

同意

撤回

の可

能性

はあ

りま

す。

しか

しな

がら

、IC

の内

容は

必ず

確認

すべ

き事

項で

ある

ため

、「

説明

と同

意の

内容

をシ

ード

スト

ック

製造

者に

確認

する

こと

」と

修正

しま

した

。

266

2.1.

2 ヒ

トiP

S細胞

のド

ナー

なら

びに

ドナ

ー由

来組

織樹

⽴さ

れた

細胞

株の

HLA型

は把

握し

たい

。

CiRA

等が

樹⽴

して

いる

⽇本

⼈の

体細

胞を

⽤い

て作

製さ

れた

iPS細

胞ス

トッ

クは

、HL

Aの観

点か

ら⽇

本⼈

向け

であ

り、

海外

（⼈

種の

るつ

ぼの

アメ

リカ

など

）へ

の提

供は

想定

して

いな

い。

この

ため

、海

外展

開を

想定

して

研究

を⾏

って

いる

研究

者か

らは

CiRA

など

が樹

⽴し

たiP

S細胞

スト

ック

は魅

⼒的

では

ない

。

「ド

ナー

の年

齢、

性別

、遺

伝的

特徴

・・

・」

を「

ドナ

ーの

年齢

、性

別、

HLA型

等の

遺伝

的特

徴・

・・

」に

しま

した

。

277

2.1.

2 ヒ

トiP

S細胞

のド

ナー

なら

びに

ドナ

ー由

来組

織2.

1.２

.1 

適格

性

今後

の検

討で

分化

の指

向性

に関

わる

遺伝

⼦が

発⾒

され

た場

合（

ex. i

PS細

胞か

らM

SC分

化へ

重要

な遺

伝⼦

）、

その

遺伝

⼦の

発現

の有

無を

受⼊

段階

で評

価し

たい

。ま

た、

既に

判明

して

いる

分化

に必

須・

有⽤

な遺

伝⼦

に変

異が

⼊っ

てい

ない

かを

CGH+

SNP

mic

roar

rayな

どで

評価

して

いる

か確

認し

たい

。

分化

にcr

itica

lに影

響を

及ぼ

す遺

伝⼦

に変

異等

があ

るこ

とが

事前

に把

握出

来れ

ば、

無駄

な分

化誘

導試

験を

実施

する

必要

が無

い。

「・

最終

製品

の品

質・

有効

性・

安全

性と

の関

連が

明ら

かな

遺伝

⼦が

ある

場合

には

、ド

ナー

にお

ける

当該

遺伝

⼦の

変異

に関

する

情報

が⼊

⼿可

能で

ある

こと

が望

まし

い。

」を

追加

しま

した

。

287

2.1.

2 ヒ

トiP

S細胞

のド

ナー

なら

びに

ドナ

ー由

来組

織2.

1.２

.1 

適格

性

「晩

発性

の遺

伝性

疾患

の把

握の

ため

のド

ナー

から

の報

告シ

ステ

ムが

整備

され

てい

るこ

とが

望ま

しい

。」

は本

書の

記載

とし

ては

不適

切で

はな

いか

。

理想

では

ある

が、

現実

的で

はな

いの

では

ない

か。

また

、仮

にそ

のよ

うな

シス

テム

を整

備す

るの

であ

れば

、そ

れは

製造

販売

業者

に可

能な

もの

では

なく

、原

料と

なる

細胞

の採

取機

関及

びiP

S細胞

の作

製者

の間

で構

築し

なけ

れば

なら

ない

もの

であ

る。

「・

晩発

性の

遺伝

性疾

患の

把握

のた

めの

ドナ

ーか

らの

報告

シス

テム

がシ

ード

スト

ック

製造

者に

より

整備

され

てい

るこ

とが

望ま

しい

。」

とし

まし

た。

297

2.1.

2 ヒ

トiP

S細胞

のド

ナー

なら

びに

ドナ

ー由

来組

織2.

1.2.

2 iP

S細胞

作成

およ

び保

存・

運搬

＜現

⾏＞

2.1.

2.2

iPS細

胞作

成お

よび

保存

・運

搬＜

改訂

案＞

（変

更箇

所︓

下線

部）

2.1.

2.2

iPS細

胞作

製お

よび

保存

・運

搬

ご指

摘に

従い

修正

しま

した

。

22

団体

A

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

308

2.1.

2 ヒ

トiP

S細胞

のド

ナー

なら

びに

ドナ

ー由

来組

織2.

1.2.

2 iP

S細胞

作成

およ

び保

存・

運搬

⑧ 

記録

の作

成及

び保

管⽅

法

＜現

⾏＞

①〜

⑦に

関す

る事

項に

つい

て、

確認

した

記録

を⽂

書で

作成

し、

適切

に保

管す

る⽅

法に

つい

て明

らか

にす

るこ

と。

＜改

訂案

＞（

変更

箇所

︓下

線部

）製

造販

売業

者は

、iP

S細胞

の作

製者

にお

いて

①〜

⑦に

関す

る事

項が

記録

され

てお

り、

適切

に保

管さ

れて

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

製造

販売

業者

が記

録し

たり

保管

した

りす

るの

では

ない

。iP

S細胞

の作

製に

関す

る⼀

連の

記録

とそ

の保

管は

、作

製者

の責

任で

⾏う

。製

造販

売業

者は

、作

製に

関す

る記

録・

保管

の確

認で

きな

いiP

S細胞

は使

⽤し

ない

。

「製

造販

売業

者は

、iP

S細胞

の作

製者

にお

いて

①〜

⑦に

関す

る事

項が

記録

され

てお

り、

適切

に保

管さ

れて

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

」と

しま

した

。

318

2.1.

2 ヒ

トiP

S細胞

のド

ナー

なら

びに

ドナ

ー由

来組

織2.

1.2.

2 iP

S細胞

作成

およ

び保

存・

運搬

⑨⽣

体試

料お

よび

／も

しく

は関

連デ

ータ

の撤

回

＜現

⾏＞

提供

を受

けた

体細

胞、

もし

くは

作製

され

たiP

S細胞

、関

連す

るデ

ータ

の撤

回の

期間

や⽅

法等

につ

いて

明ら

かに

する

こと

。＜

改訂

案＞

（変

更箇

所︓

下線

部）

製造

販売

業者

は、

ドナ

ーの

同意

の撤

回の

期間

や⽅

法等

につ

いて

iPS作

製者

に確

認す

るこ

と。

iPS作

製者

は、

iPS作

製に

⽤い

る細

胞の

提供

を受

ける

前に

、ド

ナー

に同

意の

撤回

の期

間及

び⽅

法、

並び

に撤

回に

より

不利

益を

受け

るこ

とが

ない

旨を

⽂書

を⽤

いて

説明

しな

けれ

ばな

らな

い。

iPS細

胞を

利⽤

する

製造

販売

業者

は、

iPS作

製者

で実

施し

てい

る内

容を

確認

し、

それ

が妥

当で

ある

こと

を確

認す

るだ

けで

ある

。同

意の

撤回

が可

能な

期間

は、

製造

開始

前（

培養

等の

加⼯

開始

前）

まで

であ

る。

製造

販売

業者

は、

提供

を受

けた

体細

胞、

もし

くは

作製

され

たiP

S細胞

、関

連す

るデ

ータ

の提

供の

撤回

の期

間や

⽅法

等に

つい

て明

らか

にす

るこ

と。

iPS細

胞の

作製

者に

確認

する

こと

。

328

2.1.

3 体

外受

精胚

、既

存の

ES細

胞及

びES

細胞

由来

分化

細胞

、iP

S細胞

及び

iPS細

胞由

来分

化細

胞以

外の

製造

関連

物質

2.1.

3.1

ES/iP

S細胞

の製

造に

おい

て使

⽤さ

れた

原材

料及

び製

造関

連物

質の

確認

「⽣

物由

来原

料基

準」

適合

につ

いて

の記

載が

ない

。記

載さ

れて

いな

い理

由を

確認

した

い。

「は

じめ

に」

に追

記し

まし

た。

338

2.1.

3 体

外受

精胚

、既

存の

ES細

胞及

びES

細胞

由来

分化

細胞

、iP

S細胞

及び

iPS細

胞由

来分

化細

胞以

外の

製造

関連

物質

2.1.

3.1

ES/iP

S細胞

の製

造に

おい

て使

⽤さ

れた

原材

料及

び製

造関

連物

質の

確認

試薬

類の

製造

⽇も

知り

たい

。「

製造

⽇よ

り半

年」

など

のよ

うに

製造

⽇を

基準

に使

⽤期

限を

設定

して

いる

試薬

があ

るた

め。

「製

造⽇

」を

追記

しま

した

。

348〜

9

2.1.

3 体

外受

精胚

、既

存の

ES細

胞及

びES

細胞

由来

分化

細胞

、iP

S細胞

及び

iPS細

胞由

来分

化細

胞以

外の

製造

関連

物質

2.1.

3.1

ES/iP

S細胞

の製

造に

おい

て使

⽤さ

れた

原材

料及

び製

造関

連物

質の

確認

①〜

④の

内容

は、

重複

した

部分

があ

るた

め、

確認

して

整理

した

ほう

がよ

い。

①ア

と②

イが

重複

して

いる

ので

、②

イを

削除

しま

した

。

23

団体

A

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

359

2.1.

3 体

外受

精胚

、既

存の

ES細

胞及

びES

細胞

由来

分化

細胞

、iP

S細胞

及び

iPS細

胞由

来分

化細

胞以

外の

製造

関連

物質

2.1.

3.1

ES/iP

S細胞

の製

造に

おい

て使

⽤さ

れた

原材

料及

び製

造関

連物

質の

確認

「た

だし

、医

薬品

等の

材料

の由

来と

なる

もの

であ

って

、使

⽤実

績が

あり

、特

性解

析さ

れた

セル

・バ

ンク

を出

発基

材と

した

細胞

培養

によ

り⽣

産さ

れる

もの

を除

く。

」と

ある

が、

・「

使⽤

実績

」と

は何

の使

⽤実

績か

（医

薬品

の材

料と

して

の使

⽤実

績か

、再

⽣医

療等

製品

の製

造に

⽤い

られ

たと

いう

実績

か、

ヒト

に投

与し

たと

いう

臨床

使⽤

実績

か）

。ま

た、

何を

もっ

て当

該細

胞が

使⽤

実績

あり

と判

断す

るの

か。

（細

胞の

種類

が同

じで

あれ

ばよ

いの

か、

株番

号ま

で同

じで

ある

必要

があ

るの

か、

医薬

品等

の材

料の

由来

とな

った

もの

と同

じも

の（

その

製造

業者

から

⼊⼿

し、

同じ

細胞

であ

る旨

の保

証書

があ

るも

の）

であ

る必

要が

ある

のか

）・

「を

除く

。」

とは

何か

ら何

を除

くの

か。

もう

少し

詳細

な説

明が

必要

では

ない

か。

「⽣

物由

来原

料基

準の

運⽤

につ

いて

」と

同様

の表

現、

「な

お、

ここ

で⾔

う「

使⽤

実績

」と

は、

薬事

上の

製造

販売

承認

を受

けた

医薬

品等

にお

ける

使⽤

や、

「再

⽣医

療等

の安

全性

の確

保等

に関

する

法律

」（

平成

２５

年法

律第

８５

号）

の下

での

再⽣

医療

等で

の使

⽤の

実績

を指

す。

」を

追加

しま

した

。

369

2.1.

3 体

外受

精胚

、既

存の

ES細

胞及

びES

細胞

由来

分化

細胞

、iP

S細胞

及び

iPS細

胞由

来分

化細

胞以

外の

製造

関連

物質

2.1.

3.1

ES/iP

S細胞

の製

造に

おい

て使

⽤さ

れた

原材

料及

び製

造関

連物

質の

確認

ノン

フィ

ーダ

ーに

より

培養

する

場合

は、

⽤い

たco

atin

g基材

（コ

ラー

ゲン

、フ

ィブ

ロネ

クチ

ン、

ヴィ

トロ

ネク

チン

など

）の

情報

が必

要で

ある

。

使⽤

して

いる

coat

ing基

材が

異種

動物

由来

かど

うか

を確

認す

る必

要が

ある

ため

。

「使

⽤し

た培

地、

添加

成分

(⾎清

、成

⻑因

⼦及

び抗

⽣物

質等

)、培

養⽤

基質

及び

細胞

の処

理に

⽤い

る試

薬等

のす

べて

の成

分な

らび

に並

びに

ロッ

ト番

号、

製造

年⽉

⽇、

調製

及び

管理

⽅法

」と

しま

した

。

379

2.1.

3 体

外受

精胚

、既

存の

ES細

胞及

びES

細胞

由来

分化

細胞

、iP

S細胞

及び

iPS細

胞由

来分

化細

胞以

外の

製造

関連

物質

2.1.

3.1

ES/iP

S細胞

の製

造に

おい

て使

⽤さ

れた

原材

料及

び製

造関

連物

質の

確認

②培

地成

分に

つい

ては

、以

下の

点に

留意

して

確認

する

。

「ア

 培

地に

使⽤

する

成分

及び

⽔が

⾼い

品質

のも

のが

使⽤

され

てい

るこ

と。

」は

記載

内容

が不

明確

であ

り、

より

具体

的に

書く

必要

があ

る。

必要

な要

件は

、培

地ロ

ット

間の

品質

の安

定や

、毒

性の

ある

成分

の混

⼊を

防ぐ

こと

であ

る。

例え

ば「

培地

に使

⽤す

る成

分は

品質

管理

され

、⽔

は純

度や

エン

ドト

キシ

ン量

が管

理さ

れた

もの

が使

⽤さ

れて

いる

こと

。」

など

が考

えら

れる

。

「培

地に

使⽤

する

成分

及び

⽔に

つい

ては

、可

能な

範囲

で再

⽣医

療等

製品

原料

に相

当す

る基

準で

品質

管理

され

てい

るも

のが

使⽤

され

てい

るこ

と。

」と

しま

した

。

389

2.1.

3 体

外受

精胚

、既

存の

ES細

胞及

びES

細胞

由来

分化

細胞

、iP

S細胞

及び

iPS細

胞由

来分

化細

胞以

外の

製造

関連

物質

2.1.

3.1

ES/iP

S細胞

の製

造に

おい

て使

⽤さ

れた

原材

料及

び製

造関

連物

質の

確認

②培

地成

分に

つい

ては

、以

下の

点に

留意

して

確認

する

。

「イ

 培

地に

使⽤

する

成分

すべ

てが

記録

され

てい

るこ

と。

」は

、「

イ 

培地

に使

⽤す

る成

分す

べて

が記

録さ

れて

いる

こと

。あ

るい

は必

要な

時に

その

情報

にア

クセ

ス可

能で

ある

こと

。」

に修

正す

るこ

とが

望ま

しい

。

プレ

ミッ

クス

品の

培地

の場

合、

成分

が培

地製

造業

者か

ら開

⽰さ

れて

いな

いこ

とも

ある

ため

。2.

1.3.

1.①

に記

載し

まし

た。

②イ

は重

複な

ので

削除

しま

した

。

24

団体

A

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

3910

2.1.

3 体

外受

精胚

、既

存の

ES細

胞及

びES

細胞

由来

分化

細胞

、iP

S細胞

及び

iPS細

胞由

来分

化細

胞以

外の

製造

関連

物質

2.1.

3.2

細胞

に遺

伝⼦

⼯学

的改

変が

加え

られ

てい

る場

合

「バ

ンク

化さ

れた

細胞

のリ

プロ

グラ

ミン

グ因

⼦（

ベク

ター

）が

サイ

レン

シン

グさ

れて

いる

かど

うか

を確

認す

る」

「ゲ

ノム

⾮挿

⼊法

でも

継代

初期

（10

継代

まで

）ま

でに

残存

して

いな

いこ

とを

確認

する

こと

」と

ある

がど

うの

よう

に検

出し

てい

るか

を評

価し

なく

てよ

いか

。

サイ

レン

シン

グの

確認

のた

めに

DNAメ

チル

化パ

ター

ン解

析を

必須

にす

るの

か、

残存

を確

認す

るた

めに

はqP

CRで

⼗分

か、

それ

とも

NGS等

によ

るシ

ーケ

ンシ

ング

解析

まで

実施

する

必要

があ

るの

か気

にな

った

ため

。受

け⼊

れた

後に

NGS解

析に

より

評価

する

には

cost

、時

間が

掛か

り過

ぎる

。

「シ

ード

スト

ック

中の

細胞

でベ

クタ

ーの

機能

関連

遺伝

⼦が

サイ

レン

シン

グ⼜

は除

去さ

れて

いる

かど

うか

に関

して

は、

以下

の2点

につ

いて

検査

され

てい

るか

、検

査さ

れて

いる

場合

には

検査

⽅法

とそ

の性

能を

確認

する

。１

）挿

⼊外

来遺

伝⼦

の除

去⼜

はサ

イレ

ンシ

ング

２）

外来

遺伝

⼦が

ゲノ

ムに

取り

込ま

れな

い⽅

法で

導⼊

され

た細

胞に

おい

ても

、当

該外

来遺

伝⼦

が継

代初

期（

例え

ば10

継代

まで

）ま

でに

検査

され

なく

なる

こと

」と

しま

した

。

4010

2.1.

3 体

外受

精胚

、既

存の

ES細

胞及

びES

細胞

由来

分化

細胞

、iP

S細胞

及び

iPS細

胞由

来分

化細

胞以

外の

製造

関連

物質

2.1.

3.2 

細胞

に遺

伝⼦

⼯学

的改

変が

加え

られ

てい

る場

合⑥

ﾍﾞｸﾀ

ｰや遺

伝⼦

挿⼊

構成

体を

作製

する

ため

の細

胞や

ウイ

ルス

のバ

ンク

化及

びバ

ンク

の管

理⽅

法

「2)

 ゲ

ノム

⾮挿

⼊法

でも

継代

初期

（10

継代

まで

）ま

でに

残存

して

いな

いこ

とを

確認

する

こと

。」

の10

継代

を特

定す

る必

要が

ある

か。

品質

要件

とし

ては

、セ

ルバ

ンク

で残

存し

てい

ない

こと

の⽅

が重

要で

はな

いか

︖

10継

代以

内に

MCB

を樹

⽴す

るケ

ース

も考

えら

れる

ため

。「

10継

代」

の前

に、

「例

えば

」を

追加

しま

した

。

4110

【参

照指

針】

＜現

⾏＞

•「遺

伝⼦

治療

⽤医

薬品

の品

質及

び安

全性

の確

保に

関す

る指

針に

つい

て」

平成

7 年

11

⽉ 1

5 ⽇

付け

薬発

第 1

062

号厚

⽣省

薬務

局⻑

通知

（遺

伝⼦

治療

⽤医

薬品

指針

）＜

改訂

案＞

（変

更箇

所︓

下線

部）

•「遺

伝⼦

治療

⽤医

薬品

の品

質及

び安

全性

の確

保に

関す

る指

針に

つい

て」

平成

7 年

11

⽉ 1

5 ⽇

薬発

第 1

062

号厚

⽣省

薬務

局⻑

通知

（遺

伝⼦

治療

⽤医

薬品

指針

）

記載

整備

。ご

指摘

に従

い修

正し

まし

た。

4210

2.2 

シー

ドス

トッ

ク製

造⼯

程の

確認

＜現

⾏＞

ヒト

ES/iP

S細胞

のシ

ード

スト

ック

の製

造⽅

法と

、そ

の妥

当性

を以

下の

項⽬

につ

いて

、可

能な

範囲

で品

質の

⼀定

性が

保持

され

てい

るこ

とを

確認

する

こと

。＜

改訂

案＞

（変

更箇

所︓

下線

部）

ヒト

ES/iP

S細胞

のシ

ード

スト

ック

の製

造管

理及

び品

質管

理に

おけ

る以

下の

項⽬

につ

いて

確認

し、

その

妥当

性を

確認

する

こと

。

記載

整備

。ご

指摘

に従

い修

正し

まし

た。

4310

2.2.

1 ロ

ット

構成

の有

無と

ロッ

トの

規定

「ヒ

トES

/iPS細

胞の

シー

ドス

トッ

クが

ロッ

トを

構成

する

か否

かを

確認

する

こと

。」

とあ

るが

、ロ

ット

を構

成し

ない

シー

ドス

トッ

クと

はど

のよ

うな

もの

を想

定し

てい

るの

か︖

もう

少し

詳細

な説

明が

必要

では

ない

か。

「否

か」

に過

度に

⽬が

⾏か

ない

よう

、「

ヒト

ES/iP

S細胞

のシ

ード

スト

ック

がロ

ット

を構

成す

る場

合に

は、

ロッ

トの

内容

がど

う規

定さ

れて

いる

かを

確認

する

こと

。」

とし

まし

た。

25

団体

A

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

4410

2.2.

2 製

造⽅

法

「ヒ

トES

細胞

の場

合は

、配

偶⼦

の採

取か

ら体

外受

精胚

の作

製は

治療

の⼀

環と

して

⾏わ

れて

おり

、最

終製

品の

製造

の必

要性

に適

合さ

せる

こと

を⽬

的に

、そ

の内

容に

つい

て変

更等

を求

める

こと

はで

きな

い。

」は

、本

項の

記載

とし

ては

不要

では

ない

か。

受精

胚の

作製

につ

いて

は「

2.1.

1.3」

です

でに

説明

され

てお

り、

本項

はシ

ード

スト

ック

の作

製に

つい

て説

明す

る箇

所で

ある

ため

。ご

指摘

に従

い削

除し

まし

た。

4510

〜11

2.2.

2 製

造⽅

法

＜現

⾏＞

製造

販売

業者

は、

ヒト

ES/iP

S細胞

のシ

ード

スト

ック

⼊⼿

後の

セル

・バ

ンク

作製

から

最終

製品

の製

造⼯

程に

つい

て、

各々

の⼯

程お

よび

品質

管理

の内

容を

明ら

かに

する

こと

が求

めら

れる

ので

、シ

ード

スト

ック

の製

造⽅

法に

つい

ての

記録

を確

認す

るこ

と。

＜改

訂案

＞（

変更

箇所

︓下

線部

）再

⽣医

療等

製品

の承

認申

請に

おい

ては

、出

発原

料と

なる

細胞

の採

取か

ら最

終製

品の

製造

まで

の⼀

連の

製造

管理

及び

品質

管理

の内

容を

明ら

かに

する

こと

が求

めら

れる

ので

、製

造販

売業

者は

、シ

ード

スト

ック

の作

製ま

での

⼀連

の記

録が

作成

・保

管さ

れて

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

記載

整備

。製

造販

売業

者が

シー

ドス

トッ

クを

出発

原料

とし

て製

造す

る場

合、

シー

ドス

トッ

クの

作製

まで

は作

製者

がM

F登録

して

もよ

いが

、M

F登録

の協

⼒が

得ら

れな

い場

合、

製造

販売

業者

が全

⼯程

につ

いて

薬事

戦略

相談

資料

、申

請資

料等

を作

成す

るこ

とと

なる

。

「再

⽣医

療等

製品

の承

認申

請に

おい

ては

、出

発原

料と

なる

細胞

の採

取か

ら最

終製

品の

製造

まで

の⼀

連の

製造

管理

及び

品質

管理

の内

容を

明ら

かに

する

こと

が求

めら

れる

ので

、製

造販

売業

者は

、シ

ード

スト

ック

の作

製ま

での

⼀連

の記

録が

作成

・保

管さ

れて

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

製造

販売

業者

がシ

ード

スト

ック

を出

発原

料と

して

製品

を製

造す

る場

合、

シー

ドス

トッ

クの

作製

まで

は作

製者

がM

F登録

して

もよ

いが

、M

F登録

の協

⼒が

得ら

れな

い場

合、

製造

販売

業者

が全

⼯程

につ

いて

薬事

戦略

相談

資料

、申

請資

料等

を作

成す

るこ

とと

なる

。」

とし

まし

た。

4611

2.2.

2 製

造⽅

法2.

2.2.

1 ヒ

トES

細胞

株並

びに

iPS細

胞株

の樹

⽴に

つい

ての

確認

樹⽴

につ

いて

独⽴

した

項⽬

とす

るの

であ

れば

、シ

ード

スト

ック

の作

製の

項よ

りも

前に

記載

した

ほう

がよ

い。

記載

整備

。樹

⽴→

細胞

株作

製→

シー

ドス

トッ

ク化

（細

胞株

から

のス

クリ

ーニ

ング

、特

性解

析、

等）

であ

るの

で、

本⽂

書内

の記

載の

順番

とし

ても

、実

際の

作業

の順

番に

合わ

せた

⽅が

よい

。

ご指

摘に

従い

、項

⽬⽴

てを

変え

てみ

まし

た。

4711

2.2.

2 製

造⽅

法2.

2.2.

1 ヒ

トES

細胞

株並

びに

iPS細

胞株

の樹

⽴に

つい

ての

確認

【参

照指

針】

＜現

⾏＞

ヒト

ES細

胞加

⼯医

薬品

等の

品質

及び

安全

性の

確保

につ

いて

（平

成24

年9⽉

7⽇ 薬

⾷発

0907

第6号

︓樹

⽴に

関す

る記

載。

＜改

訂案

＞（

変更

箇所

︓下

線部

）ヒ

トES

細胞

加⼯

医薬

品等

の品

質及

び安

全性

の確

保に

つい

て（

平成

24年

9⽉7⽇

薬⾷

発09

07第

6号）

︓樹

⽴に

関す

る記

載。

記載

整備

。ご

指摘

に従

い修

正し

まし

た。

26

団体

A

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

4811

2.2.

2 製

造⽅

法2.

2.2.

2 シ

ード

スト

ック

製造

⼯程

中の

取り

違え

及び

クロ

スコ

ンタ

ミネ

ーシ

ョン

防⽌

対策

につ

いて

の確

認

＜現

⾏＞

ヒト

iPS細

胞に

おい

ては

同⼀

⼈物

由来

の複

数の

クロ

ーン

が製

造さ

れう

る。

これ

らは

ドナ

ーの

識別

に⽤

いら

れる

STR試

験な

どで

は区

別で

きな

いこ

とか

ら、

ヒト

iPS細

胞の

シー

ドス

トッ

ク製

造に

あた

って

は、

製造

⼯程

中の

取り

違え

及び

クロ

スコ

ンタ

ミネ

ーシ

ョン

の防

⽌が

重要

であ

り、

⼯程

管理

にお

ける

防⽌

対策

につ

いて

の記

載が

確認

でき

るこ

とが

望ま

しい

。＜

改訂

案＞

（変

更箇

所︓

下線

部）

ヒト

iPS細

胞に

おい

ては

同⼀

⼈物

由来

の複

数の

クロ

ーン

が製

造さ

れう

る。

これ

らは

ドナ

ーの

識別

に⽤

いら

れる

STR試

験な

どで

は区

別で

きな

いこ

とか

ら、

ヒト

iPS細

胞の

シー

ドス

トッ

ク製

造に

あた

って

は、

製造

⼯程

中の

取り

違え

及び

クロ

スコ

ンタ

ミネ

ーシ

ョン

の防

⽌が

重要

であ

る。

製造

販売

業者

は、

シー

ドス

トッ

クの

製造

施設

にお

ける

取り

違え

及び

クロ

スコ

ンタ

ミネ

ーシ

ョン

の防

⽌⽅

法に

つい

て確

認す

るこ

と。

「ヒ

トiP

S細胞

のシ

ード

スト

ック

製造

にあ

たっ

ては

、製

造⼯

程中

の取

り違

え及

びク

ロス

コン

タミ

ネー

ショ

ンの

防⽌

が重

要で

あり

、⼯

程管

理に

おけ

る防

⽌対

策に

つい

ての

記載

が確

認で

きる

こと

が望

まし

い。

」と

ある

が、

取り

違え

及び

クロ

スコ

ンタ

ミネ

ーシ

ョン

の防

⽌策

とし

ては

、⼯

程管

理で

⾏う

もの

では

なく

、同

時製

造の

禁⽌

、保

管時

の対

応、

等で

⾏う

もの

では

ない

か。

ご指

摘に

従い

修正

しま

した

。

4911

2.2.

2 製

造⽅

法2.

2.2.

3 シ

ード

スト

ック

の保

存と

貯蔵

につ

いて

の確

認①

プラ

イマ

リー

容器

・包

装の

選択

「【

凍結

保存

容器

︓チ

ュー

ブ、

アン

プル

】」

とあ

るが

、シ

ード

スト

ック

の保

存容

器に

「ア

ンプ

ル」

を使

⽤す

るこ

とが

ある

のか

︖

「ア

ンプ

ル」

では

なく

「バ

イア

ル（

凍結

保存

⽤バ

イア

ル）

」で

はな

いか

︖ア

ンプ

ルも

あり

えま

す。

5011

2.2.

2 製

造⽅

法2.

2.2.

3 シ

ード

スト

ック

の保

存と

貯蔵

につ

いて

の確

認③

保存

⽅法

「細

胞保

存⽤

の⼤

型（

400リ

ット

ル程

度）

液化

窒素

タン

ク（

及び

液化

窒素

⾃動

供給

のた

めの

室外

設置

の⼤

型液

化窒

素タ

ンク

）な

どに

おい

て気

相で

保存

され

てい

るこ

とを

確認

する

こと

。」

はそ

こま

で要

件を

特定

する

必要

があ

るか

︖

気相

保存

が最

も重

要な

要件

であ

り、

温度

管理

（-

135℃

以下

）な

どの

⽅が

⼀義

的に

は重

要で

ある

。タ

ンク

の故

障に

よる

スト

ック

の喪

失を

防ぐ

ため

には

、分

散保

管の

⽅が

有効

であ

ると

考え

る。

「温

度が

恒常

的に

なる

よう

管理

され

た細

胞保

存⽤

の液

化窒

素タ

ンク

など

にお

いて

、気

相で

保存

され

てい

るこ

とを

確認

する

こと

。」

とし

まし

た。

5111

2.2.

2 製

造⽅

法2.

2.2.

3 シ

ード

スト

ック

の保

存と

貯蔵

につ

いて

の確

認

＜現

⾏＞

シー

ドス

トッ

クの

細胞

から

解凍

され

た際

の⽣

存率

が記

載さ

れて

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

シー

ドス

トッ

クの

細胞

から

解凍

され

、⽬

的の

細胞

に分

化し

たこ

とが

確認

され

てい

るか

どう

かを

確認

する

こと

。＜

改訂

案＞

（変

更箇

所︓

下線

部）

シー

ドス

トッ

クの

細胞

の解

凍⽅

法及

び解

凍し

た細

胞の

⽣存

率の

基準

が設

定さ

れて

おり

、当

該⽅

法で

解凍

した

場合

に基

準を

満た

すこ

とが

確認

され

てい

るこ

とを

確認

する

こと

。ま

た、

解凍

後の

細胞

が多

分化

能を

維持

して

いる

こと

が確

認さ

れて

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

記載

整備

。シ

ード

スト

ック

の作

製者

にお

いて

は、

製造

販売

業者

がど

のよ

うな

細胞

に分

化さ

せた

いか

は知

り得

ない

ため

、確

認す

るの

であ

れば

多分

化能

（未

分化

状態

︖）

の維

持で

はな

いか

。

「シ

ード

スト

ック

の細

胞の

解凍

⽅法

及び

解凍

され

た際

の⽣

存率

が記

載さ

れて

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

また

、解

凍後

の細

胞が

、多

能性

を維

持し

てい

るこ

とが

確認

され

てい

るこ

とを

確認

する

こと

。」

とし

まし

た。

5212

2.2.

2 製

造⽅

法2.

2.2.

3 シ

ード

スト

ック

の保

存と

貯蔵

につ

いて

の確

認[関

連指

針・

参考

⽂献

]

＜現

⾏＞

• ヒ

トES

細胞

加⼯

医薬

品等

の品

質及

び安

全性

の確

保に

つい

て（

平成

24年

9⽉7⽇

薬⾷

発09

07第

6号︓

︓保

管、

運搬

容器

、運

搬⼿

順の

妥当

性に

関す

る記

載。

＜改

訂案

＞（

変更

箇所

︓下

線部

）•

ヒト

ES細

胞加

⼯医

薬品

等の

品質

及び

安全

性の

確保

につ

いて

（平

成24

年9⽉

7⽇ 薬

⾷発

0907

第6号

）︓

保管

、運

搬容

器、

運搬

⼿順

の妥

当性

に関

する

記載

。

記載

整備

。ご

指摘

に従

い修

正し

まし

た。

27

団体

A

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

5312

2.2.

2 製

造⽅

法2.

2.2.

4 記

録の

作成

及び

保管

⽅法

につ

いて

の確

認

記録

類の

保管

期限

につ

いて

、本

項で

規定

する

必要

性を

検討

頂き

たい

。

アカ

デミ

アな

どGM

P外で

作成

され

た記

録類

につ

いて

は、

保管

期限

が定

めら

れて

ない

可能

性も

ある

ため

。

「④

 記

録の

保管

の⽅

法、

場所

、期

間上

記①

〜③

の記

録の

作成

者、

記録

の保

管の

責任

者、

保管

⽅法

、保

管場

所、

保管

期間

につ

いて

確認

する

こと

。」

を追

加し

まし

た。

5412

2.2.

2 製

造⽅

法2.

2.2.

4 記

録の

作成

及び

保管

⽅法

につ

いて

の確

認

本⽂

書内

で内

容が

重複

して

いる

ので

、樹

⽴、

株・

シー

ドス

トッ

クの

作製

、等

、各

段階

で、

その

必要

な記

録つ

いて

説明

する

か、

記録

に関

して

独⽴

した

項と

して

全体

を包

括し

た内

容の

説明

とし

ては

どう

か︖

記載

整備

。各

記録

につ

いて

は、

その

責任

がど

こに

ある

か（

どこ

が作

成し

、保

管し

てい

るの

か）

を明

確に

し、

その

上で

、製

造販

売業

者が

やら

なけ

れば

なら

ない

こと

・で

きる

こと

を明

確に

され

たい

。

「④

 記

録の

保管

の⽅

法、

場所

、期

間上

記①

〜③

の記

録の

作成

者、

記録

の保

管の

責任

者、

保管

⽅法

、保

管場

所、

保管

期間

につ

いて

確認

する

こと

。」

を追

加し

まし

た。

5512

2.2.

2 製

造⽅

法2.

2.2.

4 記

録の

作成

及び

保管

⽅法

につ

いて

の確

認

ヒト

ES/iP

S細胞

の培

養履

歴に

つい

て、

培養

期間

前後

での

（少

なく

とも

）染

⾊体

解析

結果

が欲

しい

。染

⾊解

析結

果に

より

、あ

る程

度腫

瘍形

成問

題を

可否

出来

るか

判断

でき

るた

め。

「な

どの

」に

含ま

れて

いる

と考

えま

す。

「3.

1.3.

4 遺

伝的

安定

性に

つい

ての

確認

」に

記載

があ

りま

すの

で、

ここ

では

特別

に例

⽰し

てい

ませ

ん。

5613

3.1.

1 特

性指

標に

つい

ての

確認

3.1.

1.1

表⾯

抗原

の評

価「

通常

これ

らの

マー

カー

の発

現は

70-8

0％以

上の

細胞

集団

で陽

性に

なる

こと

が多

いが

、」

とは

どの

よう

な意

味か

︖

「70

〜80

%以

上の

細胞

がこ

れら

のマ

ーカ

ーを

発現

して

いる

場合

に、

その

細胞

集団

では

これ

らの

マー

カー

陽性

と判

断さ

れる

こと

が多

い」

と⾔

う意

味か

︖「

ES/iP

S細胞

では

その

細胞

集団

中の

70〜

80%

以上

の細

胞が

これ

らの

マー

カー

陽性

であ

るこ

とが

多い

」と

⾔う

意味

か︖

「未

分化

状態

のヒ

トES

/iPS細

胞の

マー

カー

とし

ては

TRA1

-60,

TRA1

-81,

SSE

A4な

どが

⽤い

られ

る。

解析

には

フロ

ーサ

イト

メト

リー

が⽤

いら

れる

場合

が多

い。

また

、ア

ルカ

リフ

ォス

ファ

ター

ゼ（

ALP）

陽性

コロ

ニー

試験

もよ

く⽤

いら

れる

。た

だし

、陽

性率

と細

胞分

化と

の関

連性

は明

確で

ない

ため

、最

終製

品と

して

のヒ

ト細

胞加

⼯製

品の

品質

との

関連

性も

現時

点で

は明

確で

はな

い。

」と

しま

した

。

5714

3.1.

1 特

性指

標に

つい

ての

確認

3.1.

1.2 

遺伝

⼦発

現の

評価

継代

初期

（10

継代

まで

）ま

でに

残存

して

いな

いこ

とを

確認

する

こと

。」

の10

継代

を特

定す

る必

要が

ある

か。

品質

要件

とし

ては

、セ

ルバ

ンク

で残

存し

てい

ない

こと

の⽅

が重

要で

はな

いか

︖

10継

代以

内に

MCB

を樹

⽴す

るケ

ース

も考

えら

れる

ため

。

「iP

S細胞

にお

いて

は、

リプ

ログ

ラミ

ング

因⼦

（ベ

クタ

ー遺

伝⼦

配列

）が

物理

的に

除去

され

てい

る、

⼜は

機能

的に

サイ

レン

シン

グを

受け

てい

るこ

とが

望ま

しい

。し

たが

って

、以

下の

2点に

つい

て検

査さ

れて

いる

か、

検査

され

てい

る場

合に

は検

査⽅

法と

その

性能

を確

認す

る。

１）

ゲノ

ムに

挿⼊

され

たリ

プロ

グラ

ミン

グ因

⼦の

除去

⼜は

サイ

レン

シン

グ２

）リ

プロ

グラ

ミン

グ因

⼦が

ゲノ

ムに

取り

込ま

れな

い⽅

法で

樹⽴

され

たiP

S細胞

にお

いて

も、

リプ

ログ

ラミ

ング

因⼦

が継

代初

期（

例え

ば10

継代

まで

）ま

でに

検出

され

なく

なる

こと

」と

しま

した

。

28

団体

A

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

5814

3.1.

1 特

性指

標に

つい

ての

確認

3.1.

1.3

分化

能

＜現

⾏＞

…特

性が

異な

りう

る…

。し

たが

って

、製

造者

が⽬

的と

する

分化

細胞

への

分化

能に

つい

て、

製造

者が

受け

⼊れ

る前

に、

可能

な範

囲で

確認

する

こと

。＜

改訂

案＞

（変

更箇

所︓

下線

部）

…特

性が

異な

りえ

る…

。し

たが

って

、製

造販

売業

者は

、製

造に

⽤い

るES

/iPS細

胞の

細胞

株を

選択

する

際に

、⽬

的と

する

分化

細胞

への

分化

能に

つい

て可

能な

範囲

で確

認す

るこ

と。

記載

整備

。ご

指摘

に従

い修

正し

まし

た。

5914

3.1.

1 特

性指

標に

つい

ての

確認

3.1.

1.4

細胞

形態

＜現

⾏＞

ES/iP

S細胞

製造

⼯程

にお

ける

細胞

の位

相差

画像

があ

れば

、確

認で

きる

こと

が望

まし

い。

画像

が保

存さ

れて

いれ

ば、

シー

ドス

トッ

ク作

製時

と解

凍後

で⼤

きく

変化

がな

いこ

とを

確認

する

こと

。＜

改訂

案＞

（変

更箇

所︓

下線

部）

シー

ドス

トッ

ク作

製者

にお

いて

ES/iP

S細胞

の⽬

視検

査の

⼿順

が規

定さ

れ、

検査

時の

対照

とし

て標

準的

な細

胞の

位相

差画

像が

作成

され

てい

るこ

とが

望ま

しい

。ま

た、

解凍

前後

の細

胞で

細胞

形態

に変

化が

ない

こと

が確

認さ

れて

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

記載

整備

。「

シー

ドス

トッ

ク作

製者

によ

り、

ES/iP

S細胞

の位

相差

画像

が保

存さ

れて

いる

こと

が望

まし

い。

また

、解

凍前

後で

、細

胞形

態に

⼤き

く変

化が

ない

こと

が確

認さ

れて

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

」と

しま

した

。

6014

3.1.

2 多

能性

の検

出の

確認

3.1.

2.2

多能

性試

験

多能

性の

説明

をす

る項

であ

るの

に、

造腫

瘍性

試験

の要

・不

要の

説明

から

⼊る

のは

違和

感が

ある

。造

腫瘍

性試

験に

つい

て説

明し

たい

ので

あれ

ば、

別に

項を

分け

たほ

うが

よい

ので

はな

いか

︖ま

た、

「最

終製

品に

よっ

ては

必ず

しも

シー

ドス

トッ

クに

おい

て、

三胚

葉性

分化

能が

⽰さ

れて

いる

必要

はな

い。

」と

ある

が、

シー

ドス

トッ

クの

作製

者は

、そ

のス

トッ

クが

その

後ど

のよ

うな

製品

の製

造に

使⽤

され

るか

把握

して

いる

わけ

では

ない

ため

、作

製し

たス

トッ

クが

多能

性を

維持

して

いる

こと

を確

認す

る必

要は

ある

ので

はな

いか

︖

左記

のと

おり

。

「ヒ

トES

／iP

S細胞

のテ

ラト

ーマ

形成

によ

る三

胚葉

性分

化能

試験

は、

多能

性細

胞株

の作

製⼯

程に

おい

て通

常⼀

回は

⾏わ

れて

おり

、試

験の

有無

とそ

の結

果に

つい

て確

認す

るこ

と。

最終

製品

によ

って

は必

ずし

もシ

ード

スト

ック

にお

いて

、三

胚葉

性分

化能

が⽰

され

てい

る必

要は

ない

。分

化能

試験

は必

要に

応じ

てセ

ルバ

ンク

の構

築時

に実

施し

ても

よい

。な

お、

免疫

不全

動物

など

を⽤

いた

造腫

瘍性

試験

は、

ヒト

ES／

iPS細

胞加

⼯製

品の

場合

は概

ね、

最終

製品

の品

質検

査⼜

は⾮

臨床

安全

性評

価を

⽬的

に⾏

われ

るも

ので

あり

、シ

ード

スト

ック

につ

いて

実施

する

必要

は必

ずし

もな

い。

」と

し、

造腫

瘍性

試験

は注

釈と

して

独⽴

させ

まし

た。

6114

3.1.

2 多

能性

の検

出の

確認

3.1.

2.2

多能

性試

験EB

法な

どに

よる

多分

化能

試験

が実

施さ

れて

いる

か確

認し

てほ

しい

。三

胚葉

性分

化能

を有

して

いる

かは

⾮常

に重

要な

ため

。

「ヒ

トES

／iP

S細胞

のテ

ラト

ーマ

形成

によ

る三

胚葉

性分

化能

試験

は、

多能

性細

胞株

の作

製⼯

程に

おい

て通

常⼀

回は

⾏わ

れて

おり

、試

験の

有無

とそ

の結

果に

つい

て確

認す

るこ

と。

」と

しま

した

。

29

団体

A

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

6215

3.1.

3 シ

ード

スト

ック

の品

質管

理に

つい

ての

確認

「3.

1.1」

及び

「3.

1.2」

の内

容も

、シ

ード

スト

ック

の品

質評

価に

含め

るべ

きで

ある

。基

準値

を設

定す

るも

のと

、基

準値

を設

定せ

ず実

測値

のみ

確認

する

もの

の区

別は

あっ

ても

よい

。

最終

製品

とし

ての

ヒト

ES/iP

S細胞

加⼯

製品

の品

質確

保と

いう

⽬的

に適

うヒ

トES

/iPS細

胞の

品質

規格

と品

質評

価の

内容

は、

基本

的に

は最

終製

品ご

とに

製造

販売

業者

が設

定す

るも

ので

ある

。し

たが

って

、⼀

概に

基準

値の

要否

を決

める

こと

はで

きま

せん

。

6315

3.1.

3 シ

ード

スト

ック

の品

質管

理に

つい

ての

確認

3.1.

3.1

同⼀

性試

験

「単

⼀試

料に

由来

する

複数

のク

ロー

ン」

がコ

ンタ

ミす

るこ

とに

つい

て⾮

常に

懸念

して

いる

が、

単⼀

試料

のク

ロー

ンで

ある

なら

ば、

⼤き

な問

題で

はな

いの

では

ない

か︖

クロ

スコ

ンタ

ミネ

ーシ

ョン

を防

⽌す

るの

は当

然で

ある

が、

そも

そも

クロ

ーン

の細

胞集

団内

でも

すべ

て均

⼀の

細胞

とい

うわ

けで

ない

ので

あれ

ば、

遺伝

的に

同じ

であ

る単

⼀試

料に

由来

する

クロ

ーン

がコ

ンタ

ミす

るこ

とに

つい

て、

何を

それ

ほど

懸念

して

いる

のか

確認

した

い。

遺伝

的に

同⼀

のク

ロー

ン間

でも

特性

が⼤

きく

異な

るこ

とが

ある

から

です

。

6416

3.1.

3 シ

ード

スト

ック

の品

質管

理に

つい

ての

確認

3.1.

3.3 

微⽣

物試

験に

つい

ての

確認

①ウ

イル

ス学

的試

験「

セル

・バ

ンク

製造

」は

「セ

ルバ

ンク

製造

」で

はな

いか

。「

セル

バン

ク」

にし

まし

た。

ICH-

Q5D

の⽇

本語

版の

表記

は「

セル

・バ

ンク

」で

すが

、本

⽂書

では

「セ

ルバ

ンク

」に

統⼀

しま

した

。

6516

3.1.

3 シ

ード

スト

ック

の品

質管

理に

つい

ての

確認

3.1.

3.3

微⽣

物試

験に

つい

ての

確認

ES細

胞で

は、

ドナ

ーの

ウイ

ルス

再検

査が

でき

ない

ため

、検

出限

界未

満で

すり

抜け

たウ

イル

スの

汚染

を否

定す

るた

めに

作製

した

シー

ドス

トッ

クに

つい

てウ

イル

ス検

査が

必要

であ

る旨

を説

明す

べき

では

ない

か︖

また

、製

造中

に使

⽤す

る原

料等

から

ウイ

ルス

が感

染す

る可

能性

もあ

るた

め、

製造

条件

を考

慮し

てシ

ード

スト

ック

で感

染を

否定

する

必要

のあ

る検

査項

⽬を

規定

すべ

きで

ある

。

左記

のと

おり

。

「ウ

ィン

ドウ

期を

勘案

した

うえ

での

ウイ

ルス

検査

が不

可能

、あ

るい

はド

ナー

情報

が連

結不

可能

匿名

化さ

れて

いる

など

の理

由で

、ド

ナー

の感

染症

に関

する

情報

が⼗

分に

得ら

れて

いな

い場

合に

は、

シー

ドス

トッ

クで

、特

にB型

肝炎

(HBV

)、C型

肝炎

(HCV

)、ヒ

ト免

疫不

全ウ

イル

ス(H

IV)感

染症

、成

⼈T細

胞⽩

⾎病

(HTL

V)、

パル

ボウ

イル

スB1

9感染

症に

つい

て、

検査

によ

り否

定さ

れて

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

⼀⽅

、た

とえ

ドナ

ーの

感染

症に

関す

る情

報が

⼗分

であ

った

とし

ても

、そ

のシ

ード

スト

ック

の細

胞に

ウイ

ルス

が存

在し

ない

こと

を保

証す

るも

ので

はな

く、

ヒト

ES/iP

S細胞

株樹

⽴や

シー

ドス

トッ

ク作

製に

関連

する

ウイ

ルス

の混

⼊の

リス

クに

つい

て確

認す

るべ

きで

ある

。製

造販

売業

者が

シー

ドス

トッ

クを

受け

取っ

た際

に、

さら

に異

なる

条件

や試

薬を

適⽤

して

セル

バン

クを

作製

する

場合

には

新た

に検

査が

必要

とな

るか

もし

れな

い。

現状

では

すべ

ての

既知

のウ

イル

スの

所定

の検

出⽅

法は

確⽴

され

てい

ない

ため

、あ

くま

で現

状で

検出

しう

るウ

イル

スに

つい

ての

みの

結果

であ

るこ

とを

認識

して

おく

べき

であ

る。

」と

しま

した

。

6616

3.1.

3 シ

ード

スト

ック

の品

質管

理に

つい

ての

確認

3.1.

3.3

微⽣

物試

験に

つい

ての

確認

＜現

⾏＞

③ 

無菌

試験

細菌

や真

菌に

つい

ての

否定

試験

がIC

HQ4B

で定

めら

れる

いず

れか

の⽅

法で

否定

され

てい

るこ

とを

確認

する

。＜

改訂

案＞

（変

更箇

所︓

下線

部）

③ 

無菌

試験

細菌

や真

菌に

つい

ての

否定

試験

がJP

、US

P、EP

のい

ずれ

かの

⽅法

で⾏

われ

てい

るこ

とを

確認

する

。

記載

整備

。な

お、

エン

ドト

キシ

ンに

つい

ての

試験

も実

施す

べき

であ

る。

書き

⽅を

修正

しま

した

。エ

ンド

トキ

シン

試験

につ

いて

は、

「⽇

本薬

局⽅

、US

P、EP

で定

めら

れる

ゲル

化法

、⽐

濁法

、⽐

⾊法

とい

った

試験

が実

施さ

れて

いる

こと

を確

認す

る。

」を

追記

しま

した

。

6716

3.1.

3 シ

ード

スト

ック

の品

質管

理に

つい

ての

確認

3.1.

3.3 

微⽣

物試

験に

つい

ての

確認

③無

菌試

験「

ICHQ

4B」

は「

ICH

Q5D

」で

はな

いか

︖ 

もし

くは

本⽂

章は

不要

では

ない

か︖

Q4B

に記

載さ

れて

いる

無菌

試験

の３

局調

和は

、試

験供

与本

数以

外は

調和

して

いる

こと

から

、本

項で

特記

すべ

き内

容で

はな

いと

思わ

れる

。試

験供

与本

数は

Q5D

にて

規定

して

いる

こと

から

、記

載す

る

「細

菌や

真菌

につ

いて

の否

定試

験が

⽇本

薬局

⽅、

⽶国

薬局

⽅（

USP）

、欧

州薬

局⽅

（EP

）で

定め

られ

るい

ずれ

かの

⽅法

で⾏

われ

てい

るこ

とを

確認

する

。」

とし

まし

た。

30

団体

A

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

6816

3.1.

3 シ

ード

スト

ック

の品

質管

理に

つい

ての

確認

3.1.

3.3

微⽣

物試

験に

つい

ての

確認

【参

照指

針】

「③

 無

菌試

験」

でIC

H Q

4Bを

持ち

出し

てい

るが

、参

照指

針に

ICH

Q4B

が含

めて

はい

かが

か︖

左記

のと

おり

。無

菌試

験法

がハ

ーモ

ナイ

ズさ

れて

いる

とい

うこ

とを

⽰す

ため

、IC

H-Q

4Bを

参考

⽂献

・関

連指

針と

して

⽰し

まし

た。

6916

3.1.

3 シ

ード

スト

ック

の品

質管

理に

つい

ての

確認

3.1.

3.4

遺伝

的安

定性

につ

いて

の確

認

COSM

IC c

ensu

s、Sh

ibat

a lis

tを参

照し

て腫

瘍関

連遺

伝⼦

を確

認す

る必

要性

があ

るの

では

。Ci

RA、

Lonz

aは樹

⽴し

たiP

S細胞

の評

価項

⽬と

して

、腫

瘍関

連遺

伝⼦

の確

認を

必須

にし

てい

る。

「In

vitr

oで観

察さ

れる

核型

異常

細胞

やそ

の他

の遺

伝⼦

変異

を持

つ細

胞が

細胞

加⼯

製品

の安

全性

に与

える

影響

に関

して

は、

世界

的に

もま

だ結

論は

出て

いな

い。

した

がっ

て、

上述

の情

報は

シー

ドス

トッ

クの

特性

を知

る上

では

有⽤

であ

るが

、現

状に

おい

ては

、あ

くま

でも

参考

情報

であ

り、

直接

にシ

ード

スト

ック

の品

質管

理に

結び

つく

わけ

では

ない

。た

だし

、特

定の

遺伝

⼦変

異・

遺伝

⼦異

常が

最終

製品

とし

ての

ヒト

ES/iP

S細胞

加⼯

製品

の安

全性

と関

連性

があ

るこ

とが

科学

的に

明ら

かと

なっ

た場

合に

は、

シー

ドス

トッ

クの

段階

でそ

のよ

うな

変異

・異

常に

関し

ての

情報

が得

られ

れば

、最

終製

品の

安全

性向

上が

期待

され

る。

」と

しま

した

。

7016

3.1.

3 シ

ード

スト

ック

の品

質管

理に

つい

ての

確認

3.1.

3.4

遺伝

的安

定性

につ

いて

の確

認

ゲノ

ム不

安定

性を

評価

する

遺伝

⼦安

定性

試験

法が

挙げ

られ

てい

るが

、確

認す

べき

遺伝

⼦（

特に

腫瘍

関連

遺伝

⼦）

は、

Cosm

ic c

ensu

s +

Shi

bata

list

で⼗

分と

考え

てよ

いか

。そ

れと

も全

ゲノ

ムの

解析

が必

要か

。可

能で

あれ

ば、

明記

して

いた

だき

たい

。

「特

定認

定再

⽣医

療等

委員

会に

おけ

るヒ

ト多

能性

幹細

胞を

⽤い

る再

⽣医

療等

提供

計画

の造

腫瘍

性評

価の

審査

のポ

イン

ト」

につ

いて

（医

政研

発06

13第

3号平

成28

年6⽉

13⽇

）で

、「

原材

料と

なる

多能

性幹

細胞

にお

いて

、腫

瘍関

連遺

伝⼦

(Cos

mic

cens

us +

Shi

bata

list

)のSN

V/In

del及

びコ

ピー

数異

常(C

NV)を

含む

構造

異常

を確

認す

るこ

と」

と⽰

され

てい

るの

で、

本指

針で

も対

象と

すべ

き遺

伝⼦

の明

⽰を

希望

する

。

「In

vitr

oで観

察さ

れる

核型

異常

細胞

やそ

の他

の遺

伝⼦

変異

を持

つ細

胞が

細胞

加⼯

製品

の安

全性

に与

える

影響

に関

して

は、

世界

的に

もま

だ結

論は

出て

いな

い。

した

がっ

て、

上述

の情

報は

シー

ドス

トッ

クの

特性

を知

る上

では

有⽤

であ

るが

、現

状に

おい

ては

、あ

くま

でも

参考

情報

であ

り、

直接

にシ

ード

スト

ック

の品

質管

理に

結び

つく

わけ

では

ない

。た

だし

、特

定の

遺伝

⼦変

異・

遺伝

⼦異

常が

最終

製品

とし

ての

ヒト

ES/iP

S細胞

加⼯

製品

の安

全性

と関

連性

があ

るこ

とが

科学

的に

明ら

かと

なっ

た場

合に

は、

シー

ドス

トッ

クの

段階

でそ

のよ

うな

変異

・異

常に

関し

ての

情報

が得

られ

れば

、最

終製

品の

安全

性向

上が

期待

され

る。

」と

しま

した

。

7116

3.1.

3 シ

ード

スト

ック

の品

質管

理に

つい

ての

確認

3.1.

3.4

遺伝

的安

定性

につ

いて

の確

認

シー

ドス

トッ

クの

作製

者に

よる

安定

性の

確認

とし

て、

保存

して

いる

スト

ック

の安

定性

の評

価（

リテ

スト

期間

を設

定し

た定

期的

な品

質の

確認

）を

⼊れ

るべ

きで

はな

いか

︖左

記の

とお

り。

項の

冒頭

に「

シー

ドス

トッ

クの

遺伝

的安

定性

に関

する

検査

の有

無及

び検

査⽅

法を

確認

する

。」

を追

記し

まし

た。

31

団体

A

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

7217

【参

考⽂

献】

 (下

から

4件⽬

）

＜現

⾏＞

③ 

無菌

試験

ヒト

ES細

胞加

⼯医

薬品

等の

品質

及び

安全

性の

確保

につ

いて

（平

成24

年9⽉

7⽇ 薬

⾷発

0907

第6号

︓樹

⽴に

関す

る記

載。

＜改

訂案

＞（

変更

箇所

︓下

線部

）③

 無

菌試

験ヒ

トES

細胞

加⼯

医薬

品等

の品

質及

び安

全性

の確

保に

つい

て（

平成

24年

9⽉7⽇

薬⾷

発09

07第

6号）

︓樹

⽴に

関す

る記

載。

記載

整備

。ご

指摘

に従

い修

正し

まし

た。

737

2.1.

2 ヒ

トiP

S細胞

のド

ナー

なら

びに

ドナ

ー由

来組

織2.

1.２

.1 

適格

性

「晩

発性

の遺

伝性

疾患

の把

握の

ため

のド

ナー

から

の報

告シ

ステ

ム」

はど

のよ

うな

ルー

トに

なる

か。

提供

ドナ

ーに

あら

かじ

め説

明す

るの

に必

要と

なる

。「

・ 晩

発性

の遺

伝性

疾患

の把

握の

ため

のド

ナー

から

の報

告シ

ステ

ムが

シー

ドス

トッ

ク作

製者

によ

り整

備さ

れて

いる

こと

が望

まし

い。

」と

しま

した

。

747

2.1.

2 ヒ

トiP

S細胞

のド

ナー

なら

びに

ドナ

ー由

来組

織2.

1.２

.1 

適格

性

「ヒ

トiP

S細胞

加⼯

製品

の品

質に

影響

しう

る感

染症

/遺伝

性疾

患が

新規

に発

⾒さ

れた

場合

や検

査法

の進

歩に

応じ

随時

検討

する

必要

があ

る。

」と

義務

のよ

うに

記載

され

てい

るが

、努

⼒義

務で

はな

いの

か。

左記

のと

おり

「可

能な

範囲

で」

を追

記し

まし

た

758

2.1.

2 ヒ

トiP

S細胞

のド

ナー

なら

びに

ドナ

ー由

来組

織2.

1.2.

2 iP

S細胞

作成

およ

び保

存・

運搬

関連

する

デー

タの

撤回

の期

間や

⽅法

等に

つい

て明

らか

にす

るこ

移植

後は

回収

不可

能で

ある

ため

、但

し書

きと

して

記載

する

必要

があ

る。

「⑨

同意

の撤

回製

造販

売業

者は

、提

供を

受け

た体

細胞

、も

しく

は作

製さ

れた

iPS細

胞、

関連

する

デー

タの

提供

の撤

回の

期間

や⽅

法等

につ

いて

iPS細

胞の

作製

者に

確認

する

こと

。」

とし

まし

た。

768

2.1.

3 体

外受

精胚

、既

存の

ES細

胞及

びES

細胞

由来

分化

細胞

、iP

S細胞

及び

iPS細

胞由

来分

化細

胞以

外の

製造

関連

物質

2.1.

3.1

ES/iP

S細胞

の製

造に

おい

て使

⽤さ

れた

原材

料及

び製

造関

連物

質の

確認

「ウ

 特

に、

抗⽣

物質

の使

⽤の

有無

。使

⽤さ

れた

記録

があ

る場

合に

は、

可能

な範

囲で

記録

を確

認す

るこ

と。

エ 

特に

、成

⻑因

⼦の

使⽤

の有

無。

使⽤

され

た記

録が

ある

場合

には

、可

能な

範囲

で記

録を

確認

する

こと

。」

につ

いて

は、

可能

な範

囲で

良い

のか

︖

左記

のと

おり

「記

録の

確認

」を

、「

使⽤

の内

容を

確認

」に

修正

しま

した

。

778

2.1.

3 体

外受

精胚

、既

存の

ES細

胞及

びES

細胞

由来

分化

細胞

、iP

S細胞

及び

iPS細

胞由

来分

化細

胞以

外の

製造

関連

物質

2.1.

3.1

ES/iP

S細胞

の製

造に

おい

て使

⽤さ

れた

原材

料及

び製

造関

連物

質の

確認

「成

⻑因

⼦が

適切

な活

性を

有し

てい

るこ

とを

確認

する

⽅法

と、

適切

な活

性を

有し

てい

る成

⻑因

⼦が

使⽤

され

てい

るこ

とを

確認

でき

る資

料」

とは

、製

品カ

タロ

グか

ら⼊

⼿で

きる

情報

でよ

いか

。

試薬

購⼊

で⼊

⼿す

る成

⻑因

⼦個

々の

活性

を、

⼊⼿

後に

試験

で確

認す

るこ

とは

困難

であ

る。

「成

⻑因

⼦が

適切

な活

性を

有し

てい

るこ

とを

確認

する

⽅法

と、

適切

な活

性を

有し

てい

る成

⻑因

⼦が

使⽤

され

てい

るこ

とを

確認

でき

る資

料（

ロッ

トの

試験

成績

書等

）。

」と

しま

した

。活

性の

確認

⽅法

はメ

ーカ

ーに

問い

合わ

せる

など

する

こと

で確

認で

きま

す。

789

2.1.

3 体

外受

精胚

、既

存の

ES細

胞及

びES

細胞

由来

分化

細胞

、iP

S細胞

及び

iPS細

胞由

来分

化細

胞以

外の

製造

関連

物質

2.1.

3.1

ES/iP

S細胞

の製

造に

おい

て使

⽤さ

れた

原材

料及

び製

造関

連物

質の

確認

「③

ウ 

使⽤

され

た⾎

清等

のウ

イル

スや

マイ

コプ

ラズ

マに

関す

る適

切な

否定

試験

によ

り感

染が

否定

され

たも

のを

使⽤

して

いる

こと

。」

と記

載さ

れて

いる

が、

ウイ

ルス

につ

いて

は否

定試

験で

はな

く、

⼯程

のウ

イル

スク

リア

ラン

ス試

験で

の担

保で

はな

いで

しょ

うか

︖

左記

のと

おり

。否

定試

験で

も問

題な

いと

考え

ます

。ウ

イル

スク

リア

ラン

スに

関し

ては

、エ

項に

記載

があ

りま

す。

32

団体

A

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

799

2.1.

3 体

外受

精胚

、既

存の

ES細

胞及

びES

細胞

由来

分化

細胞

、iP

S細胞

及び

iPS細

胞由

来分

化細

胞以

外の

製造

関連

物質

2.1.

3.2

細胞

に遺

伝⼦

⼯学

的改

変が

加え

られ

てい

る場

合

２）

ゲノ

ム⾮

挿⼊

法で

も継

代初

期（

10継

代ま

で）

まで

に残

存し

てい

ない

こと

を確

認す

るこ

と。

数字

を明

記す

る必

要は

無く

、各

指針

や法

と同

等の

根拠

を⽰

すの

みで

良い

ので

はな

いか

。「

例え

ば」

を追

記し

まし

た。

8010

2.1.

3 体

外受

精胚

、既

存の

ES細

胞及

びES

細胞

由来

分化

細胞

、iP

S細胞

及び

iPS細

胞由

来分

化細

胞以

外の

製造

関連

物質

2.1.

3.2

細胞

に遺

伝⼦

⼯学

的改

変が

加え

られ

てい

る場

合

遺伝

⼦の

⽋失

を付

与す

る場

合に

つい

て明

記さ

れて

いな

い。

近年

の遺

伝⼦

編集

技術

の⾰

新に

より

、特

異的

な遺

伝⼦

導⼊

や⽋

失が

可能

にな

って

おり

、相

同組

み換

えで

遺伝

⼦の

機能

をな

くす

こと

も可

能で

ある

。

「細

胞に

遺伝

⼦⼯

学的

改変

が加

えら

れて

いる

場合

は、

次に

掲げ

る事

項に

関す

る詳

細を

確認

する

こと

。①

 ⽬

的遺

伝⼦

の構

造、

由来

、⼊

⼿⽅

法、

クロ

ーニ

ング

⽅法

並び

にセ

ルバ

ンク

の調

製⽅

法、

管理

⽅法

及び

更新

⽅法

等に

関す

る情

報②

 導

⼊遺

伝⼦

及び

遺伝

⼦⼯

学的

改変

の性

質③

 ⽬

的遺

伝⼦

産物

の構

造、

⽣物

活性

及び

性質

④ 

遺伝

⼦導

⼊構

成体

を作

製す

るた

め及

び遺

伝⼦

⼯学

的改

変必

要な

すべ

ての

原材

料、

性質

及び

⼿順

(遺伝

⼦導

⼊法

並び

に遺

伝⼦

導⼊

⽤ベ

クタ

ーの

由来

、性

質及

び⼊

⼿⽅

法等

)」と

しま

した

。

8110

2.1.

3 体

外受

精胚

、既

存の

ES細

胞及

びES

細胞

由来

分化

細胞

、iP

S細胞

及び

iPS細

胞由

来分

化細

胞以

外の

製造

関連

物質

2.1.

3.2

細胞

に遺

伝⼦

⼯学

的改

変が

加え

られ

てい

る場

合

「バ

ンク

化さ

れた

細胞

のリ

プロ

グラ

ミン

グ因

⼦（

ベク

ター

）が

サイ

レン

シン

グさ

れて

いる

か」

の「

ベク

ター

」は

「ベ

クタ

ー由

来」

では

ない

か︖

ゲノ

ムに

挿⼊

され

た場

合、

ベク

ター

とは

⾔わ

ない

と考

えら

れる

ため

。

「シ

ード

スト

ック

中の

細胞

でベ

クタ

ーの

機能

関連

遺伝

⼦が

サイ

レン

シン

グ⼜

は除

去さ

れて

いる

かど

うか

に関

して

は、

以下

の2点

につ

いて

検査

され

てい

るか

、検

査さ

れて

いる

場合

には

検査

⽅法

とそ

の性

能を

確認

する

。１

）挿

⼊外

来遺

伝⼦

の除

去⼜

はサ

イレ

ンシ

ング

２）

外来

遺伝

⼦が

ゲノ

ムに

取り

込ま

れな

い⽅

法で

導⼊

され

た細

胞に

おい

ても

、当

該外

来遺

伝⼦

が継

代初

期（

例え

ば10

継代

まで

）ま

でに

検出

され

なく

なる

こと

」と

しま

した

。

8210

2.1.

3 体

外受

精胚

、既

存の

ES細

胞及

びES

細胞

由来

分化

細胞

、iP

S細胞

及び

iPS細

胞由

来分

化細

胞以

外の

製造

関連

物質

2.1.

3.2

細胞

に遺

伝⼦

⼯学

的改

変が

加え

られ

てい

る場

合

「ゲ

ノム

⾮挿

⼊法

でも

継代

初期

（10

継代

まで

）ま

でに

残存

して

いな

いこ

とを

確認

する

こと

」に

つい

て、

「可

能な

範囲

で残

存し

てい

ない

こと

を確

認す

るこ

と」

でど

うか

︖

残存

して

いな

いこ

とお

⽰す

こと

は科

学的

に困

難で

あり

、現

在の

科学

技術

の⽔

準で

検出

限界

以下

であ

るこ

とし

か⾔

えな

いた

め。

「外

来遺

伝⼦

がゲ

ノム

に取

り込

まれ

ない

⽅法

で導

⼊さ

れた

細胞

にお

いて

も、

当該

外来

遺伝

⼦が

継代

初期

（例

えば

10継

代ま

で）

まで

に検

出さ

れな

くな

るこ

と」

に修

正し

まし

た。

8310

2.2 

シー

ドス

トッ

ク製

造⼯

程の

確認

シー

ドス

トッ

ク製

造時

に要

求さ

れる

法令

、無

菌保

証レ

ベル

が記

載さ

れて

いな

い。

製品

の安

全性

を担

保す

る観

点、

また

、記

録の

確認

時の

指標

とし

てGC

TP（

GMP）

準拠

の要

否、

無菌

保証

レベ

ル（

PSTの

要否

）等

を記

載す

る必

要な

ない

か。

シー

ドス

トッ

ク作

製時

の薬

事上

のGC

TP (

GMP)

準拠

は、

製造

販売

承認

の必

須要

件で

はあ

りま

せん

。

33

団体

A

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

8411

2.2.

2 製

造⽅

法2.

2.2.

1 ヒ

トES

細胞

株並

びに

iPS細

胞株

の樹

⽴に

つい

ての

確認

「・

それ

ぞれ

樹⽴

の⽅

法が

、指

針に

準拠

して

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

」と

記載

され

てい

るが

、iP

S細胞

に関

して

は指

針の

みで

はな

く通

知も

⼊る

ので

は︖

左記

のと

おり

。「

・ そ

れぞ

れ樹

⽴の

⽅法

が、

下記

指針

等の

⾏政

通知

・法

令に

準拠

して

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

」と

しま

した

。

8511

2.2.

2 製

造⽅

法2.

2.2.

3 シ

ード

スト

ック

の保

存と

貯蔵

につ

いて

の確

認 ②

凍結

保存

から

のリ

カバ

リー

評価

「シ

ード

スト

ック

の細

胞か

ら解

凍さ

れ、

⽬的

の細

胞に

分化

した

こと

が確

認さ

れて

いる

かど

うか

を確

認す

るこ

と。

」は

、シ

ード

スト

ック

（ま

たは

シー

ドス

トッ

クに

由来

する

多能

性幹

細胞

）の

使⽤

者が

⽬的

の細

胞に

分化

した

こと

を確

認す

れば

よい

か︖

シー

ドス

トッ

ク作

製者

が、

シー

ドス

トッ

ク（

また

はシ

ード

スト

ック

に由

来す

る多

能性

幹細

胞）

の細

胞が

使⽤

者の

⽬的

細胞

に分

化す

るこ

とを

確認

して

いな

い場

合も

想定

され

るた

め。

「ま

た、

解凍

後の

細胞

が、

製造

販売

業者

が⽬

的と

する

分化

能⼜

は多

分化

能を

維持

して

いる

こと

が確

認さ

れて

いる

こと

。」

とし

まし

た。

8612

2.2.

2 製

造⽅

法2.

2.2.

3 シ

ード

スト

ック

の保

存と

貯蔵

につ

いて

の確

認④

 輸

送

「ガ

ラス

化法

を⽤

いて

凍結

され

てい

る場

合に

は液

体窒

素で

搬送

され

るこ

とを

確認

する

。」

は不

要で

はな

いか

︖

ガラ

ス化

法で

凍結

され

た細

胞を

ドラ

イア

イス

で搬

送し

ても

、⽣

存率

が著

しく

低下

して

いな

けれ

ば使

⽤は

可能

であ

る。

実際

にガ

ラス

化法

で凍

結さ

れた

細胞

をド

ライ

アイ

スで

配送

して

いる

ケー

スも

存在

する

。

ガラ

ス化

法で

凍結

させ

た細

胞を

ドラ

イア

イス

で輸

送す

るこ

とは

、⼀

般的

では

ない

と考

えら

れま

す。

8713

3.1.

1 特

性指

標に

つい

ての

確認

3.1.

1.1

表⾯

抗原

の評

価

「ア

ルカ

リフ

ォス

ファ

ター

ゼ（

ALP）

陽性

コロ

ニー

試験

もよ

く⽤

いら

れる

」に

つい

て、

表⾯

抗原

の評

価に

記載

する

のは

ふさ

わし

くな

いの

では

ない

か︖

ALP陽

性コ

ロニ

ー試

験は

表⾯

抗原

の評

価と

は無

関係

であ

るた

め。

細胞

膜AL

Pはヒ

ト多

能性

幹細

胞で

⾼発

現す

る表

⾯抗

原で

す。

8813

3.1.

1 特

性指

標に

つい

ての

確認

3.1.

1.1

表⾯

抗原

の評

価

「解

析に

はフ

ロー

サイ

トメ

トリ

ーが

⽤い

られ

る場

合が

多い

。」

と記

載さ

れて

いる

が、

測定

⼿技

、機

器に

起因

する

感度

の不

確定

さや

バリ

デー

ショ

ンの

難し

さに

関す

る記

載も

必要

では

。

左記

のと

おり

。解

析⽅

法の

バリ

デー

ショ

ン、

評価

基準

につ

いて

は本

⽂書

の対

象外

です

。

8913

3.1.

1 特

性指

標に

つい

ての

確認

3.1.

1.2 

遺伝

⼦発

現の

評価

「フ

ロー

サイ

トメ

トリ

ーに

よる

解析

で測

定さ

れる

場合

が多

い。

」と

記載

され

てい

るが

、測

定⼿

技、

機器

に起

因す

る感

度の

不確

定さ

やバ

リデ

ーシ

ョン

の難

しさ

に関

する

記載

も必

要で

は。

左記

のと

おり

。解

析⽅

法の

バリ

デー

ショ

ン、

評価

基準

につ

いて

は本

⽂書

の対

象外

です

。

9014

3.1.

1 特

性指

標に

つい

ての

確認

3.1.

1.3

分化

能「

製造

者が

受け

⼊れ

る前

に、

可能

な範

囲で

確認

する

こと

。」

はど

うや

って

製造

者が

確認

でき

るの

か。

受け

⼊れ

前に

分化

能を

確認

する

こと

は⾮

現実

的で

ある

。

「製

造販

売業

者は

、製

造に

⽤い

るES

/iPS細

胞の

細胞

株を

選択

する

際に

、⽬

的と

する

分化

細胞

への

分化

能に

つい

て、

可能

な範

囲で

確認

する

こと

。」

とし

まし

た。

現実

的に

はシ

ード

スト

ック

の作

製者

によ

る試

験の

有無

、内

容を

確認

する

とい

うこ

とで

す。

9114

3.1.

1 特

性指

標に

つい

ての

確認

3.1.

1.4

細胞

形態

「ES

/iPS細

胞製

造⼯

程に

おけ

る細

胞の

位相

差画

像が

あれ

ば、

確認

でき

るこ

とが

望ま

しい

。画

像が

保存

され

てい

れば

、シ

ード

スト

ック

作製

時と

解凍

後で

⼤き

く変

化が

ない

こと

を確

認す

るこ

と。

」と

記載

され

てい

るが

、判

断基

準の

無い

中で

記載

する

こと

が果

たし

て必

要か

。

左記

のと

おり

。本

⽂書

は留

意点

を⽰

した

もの

であ

り、

実際

の判

断は

受け

⼊れ

側の

製造

販売

業者

に委

ねる

こと

にな

りま

す。

9214

3.1.

2 多

能性

の検

出の

確認

3.1.

2.2

多能

性試

験「

分化

能試

験は

セル

・バ

ンク

の構

築時

に実

施し

ても

よい

」の

分化

能試

験は

何を

指す

か︖

分化

能試

験に

つい

て、

先述

の「

テラ

トー

マ形

成に

よる

三胚

葉性

分化

試験

」を

指す

か︖

テラ

トー

マ形

成試

験を

指す

場合

、不

要で

はな

いか

︖In

vitr

oの試

験で

も3胚

葉に

分化

する

こと

を⽰

すこ

とが

可能

であ

り、

また

、使

⽤者

は⽬

的細

胞へ

の分

化が

可能

であ

れば

よい

と考

える

ため

。

「分

化能

試験

は必

要に

応じ

てセ

ルバ

ンク

の構

築時

に実

施し

ても

よい

。」

とし

まし

た。

製造

販売

業者

が必

要と

考え

る試

験を

⾏え

ばよ

いと

いう

こと

です

。

34

団体

A

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

9314

3.1.

2 多

能性

の検

出の

確認

3.1.

2.2

多能

性試

験

「⼀

⽅、

テラ

トー

マ形

成に

よる

三胚

葉性

分化

能試

験は

、多

能性

細胞

株の

作製

⼯程

にお

いて

通常

⼀回

は⾏

われ

てお

り、

試験

の有

無と

その

結果

につ

いて

確認

する

こと

。」

と記

載さ

れて

いる

が、

通常

⾏わ

れる

かど

うか

は不

明で

あり

、こ

の表

記で

は三

胚葉

分化

試験

が当

然の

よう

に実

施さ

れる

べき

義務

のよ

うに

読み

取れ

てし

まう

。

左記

のと

おり

。

「ヒ

トES

／iP

S細胞

のテ

ラト

ーマ

形成

によ

る三

胚葉

性分

化能

試験

は、

多能

性細

胞株

の作

製⼯

程に

おい

て通

常⼀

回は

⾏わ

れて

おり

、試

験の

有無

とそ

の結

果に

つい

て確

認す

るこ

と。

最終

製品

によ

って

は必

ずし

もシ

ード

スト

ック

にお

いて

、三

胚葉

性分

化能

が⽰

され

てい

る必

要は

ない

。分

化能

試験

は必

要に

応じ

てセ

ルバ

ンク

の構

築時

に実

施し

ても

よい

。な

お、

免疫

不全

動物

など

を⽤

いた

造腫

瘍性

試験

は、

ヒト

ES／

iPS細

胞加

⼯製

品の

場合

は概

ね、

最終

製品

の品

質検

査⼜

は⾮

臨床

安全

性評

価を

⽬的

に⾏

われ

るも

ので

あり

、シ

ード

スト

ック

につ

いて

実施

する

必要

は必

ずし

もな

い。

」と

し、

造腫

瘍性

試験

は注

釈と

して

独⽴

させ

まし

た。

9414

3.1.

2 多

能性

の検

出の

確認

3.1.

2.2

多能

性試

験

「試

験の

有無

とそ

の結

果に

つい

て確

認す

るこ

と。

」と

ある

が、

「有

無の

確認

」が

必須

であ

って

、「

有る

」こ

とが

必須

では

ない

とい

うこ

とか

。

「有

る」

こと

が必

須と

なる

と試

験期

間や

コス

トに

負荷

がか

かる

ため

。

有る

かど

うか

を確

認す

ると

いう

こと

です

。製

品製

造に

必要

な試

験成

績が

得ら

れて

いな

いが

当該

細胞

を受

け⼊

れな

けれ

ばな

らな

い場

合に

は、

製造

販売

業者

が必

要に

応じ

た試

験を

する

こと

にな

りま

す。

9514

3.1.

2 多

能性

の検

出の

確認

3.1.

2.2

多能

性試

験

「最

終製

品に

よっ

ては

必ず

しも

シー

ドス

トッ

クに

おい

て、

三胚

葉性

分化

能が

⽰さ

れて

いる

必要

はな

い。

」と

ある

が、

具体

的に

どう

いっ

た場

合に

必要

でな

いの

か明

確で

ない

。要

不要

の判

断が

困難

なた

め。

製造

販売

業者

が必

要な

いと

考え

る場

合で

す。

9614

3.1.

2 多

能性

の検

出の

確認

3.1.

2.2

多能

性試

験必

ずし

も必

要で

はな

いシ

ード

スト

ック

のテ

ラト

ーマ

形成

につ

いて

規定

する

必要

はな

いの

では

ない

か樹

⽴し

た株

毎に

3胚葉

への

分化

を確

認す

る必

要は

ない

と考

える

。

「シ

ード

スト

ック

の細

胞が

、三

胚葉

組織

へ分

化す

るこ

とが

⽰さ

れて

いる

デー

タの

有無

を確

認す

るこ

と。

」で

す。

テラ

トー

マ形

成と

は⾔

って

いま

せん

。試

験の

有無

と試

験結

果を

確認

する

こと

は有

⽤だ

と考

えま

す。

製品

製造

に必

要な

試験

成績

が得

られ

てい

ない

が当

該細

胞を

受け

⼊れ

なけ

れば

なら

ない

場合

には

、製

造販

売業

者が

必要

に応

じた

試験

をし

なけ

れば

なり

ませ

ん。

9715

3.1.

3 シ

ード

スト

ック

の品

質管

理に

つい

ての

確認

シー

ドス

トッ

クで

評価

する

こと

が必

須で

はな

い項

⽬も

ある

と考

えら

れ、

必須

項⽬

かど

うか

を明

記す

るべ

きで

はな

いか

。

シー

ドス

トッ

ク評

価が

実施

され

てい

ない

場合

でも

、セ

ルバ

ンク

や分

化細

胞の

品質

評価

で同

様の

評価

が実

施さ

れる

こと

で製

品の

品質

が担

保可

能な

評価

項⽬

があ

ると

思わ

れる

⼩項

⽬に

⼊る

前に

、「

最終

製品

の品

質を

担保

する

ため

にシ

ード

スト

ック

の品

質管

理に

関す

る情

報を

確認

する

こと

は重

要で

ある

。製

造販

売業

者は

、例

えば

以下

の様

な項

⽬に

つい

ての

情報

をシ

ード

スト

ック

の製

造者

に確

認す

ると

とも

に、

必要

に応

じて

製造

⼯程

のい

ずれ

かの

段階

で、

適切

な試

験検

査を

⾏う

こと

。」

と記

載し

まし

た。

35

団体

A

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

9816

3.1.

3 シ

ード

スト

ック

の品

質管

理に

つい

ての

確認

3.1.

3.4

遺伝

的安

定性

につ

いて

の確

認

「培

養細

胞に

おい

て、

遺伝

⼦の

変異

の蓄

積は

、発

がん

のリ

スク

を上

昇さ

せる

と考

えら

れる

」と

ある

が、

「培

養細

胞に

おい

て、

遺伝

⼦の

変異

の蓄

積は

、発

がん

のリ

スク

を上

昇さ

せる

可能

性が

ある

と議

論さ

れて

いる

」の

⽅が

適切

だと

考え

る。

遺伝

⼦変

異の

蓄積

と発

がん

の間

の明

確な

因果

関係

を⽰

すデ

ータ

はな

いの

では

ない

か。

「し

たが

って

、ヒ

ト由

来培

養細

胞に

おい

て、

遺伝

⼦の

変異

の蓄

積は

発が

んの

リス

クを

上昇

させ

る可

能性

があ

ると

いう

議論

があ

る。

」と

しま

した

。ま

た、

同項

の末

尾を

「In

vitr

oで観

察さ

れる

核型

異常

細胞

やそ

の他

の遺

伝⼦

変異

を持

つ細

胞が

細胞

加⼯

製品

の安

全性

に与

える

影響

に関

して

は、

世界

的に

もま

だ結

論は

出て

いな

い。

した

がっ

て、

上述

の情

報は

シー

ドス

トッ

クの

特性

を知

る上

では

有⽤

であ

るが

、現

状に

おい

ては

、あ

くま

でも

参考

情報

であ

り、

直接

にシ

ード

スト

ック

の品

質管

理に

結び

つく

わけ

では

ない

。た

だし

、特

定の

遺伝

⼦変

異・

遺伝

⼦異

常が

最終

製品

とし

ての

ヒト

ES/iP

S細胞

加⼯

製品

の安

全性

と関

連性

があ

るこ

とが

科学

的に

明ら

かと

なっ

た場

合に

は、

シー

ドス

トッ

クの

段階

でそ

のよ

うな

変異

・異

常に

関し

ての

情報

が得

られ

れば

、最

終製

品の

安全

性向

上が

期待

され

る。

」と

しま

した

。

9916

3.1.

3 シ

ード

スト

ック

の品

質管

理に

つい

ての

確認

3.1.

3.4

遺伝

的安

定性

につ

いて

の確

認

「こ

れら

⼿法

によ

り、

⼀定

の継

代数

もし

くは

分裂

数ご

とに

、シ

ード

スト

ック

のゲ

ノム

安定

性が

保た

れて

いる

こと

を⽰

すの

は、

有⽤

であ

ると

考え

られ

る。

」と

ある

が、

研究

段階

の参

考情

報の

１つ

とい

う位

置づ

けで

はな

いか

。

ゲノ

ムの

安定

性の

評価

法・

程度

につ

いて

明確

な参

考デ

ータ

があ

るわ

けで

なく

、⽐

較が

困難

であ

る。

特性

を把

握す

る⽅

法の

⼀例

であ

り、

これ

⾃体

が品

質評

価と

して

確⽴

して

いる

わけ

では

あり

ませ

ん。

100

163.

1.3

シー

ドス

トッ

クの

品質

管理

につ

いて

の確

認3.

1.3.

4 遺

伝的

安定

性に

つい

ての

確認

「ゲ

ノム

の僅

かな

領域

の⽋

失や

複製

に関

して

は、

これ

らの

⽣物

学的

な重

要性

は、

今後

、明

確に

され

るべ

き」

につ

いて

は、

がん

関連

遺伝

⼦の

変異

につ

いて

明確

な指

針は

ある

か。

現時

点で

必要

な変

異へ

の対

応を

確認

する

ため

。「

特定

認定

再⽣

医療

等委

員会

にお

ける

ヒト

多能

性幹

細胞

を⽤

いる

再⽣

医療

等提

供計

画の

造腫

瘍性

評価

の審

査の

ポイ

ント

」を

参考

⽂献

・関

連指

針に

追記

しま

した

。

36

団体

B

番号

ＱＡ

 No

.コ

メン

ト箇

所修

正案

・提

案理

由ご

回答

と対

応

101

全体

全体

的な

記載

をES

とiP

Sで統

⼀し

たほ

うが

よい

ので

は

例①

︓受

精胚

ドナ

ー、

iPS細

胞の

ドナ

ー→

のを

削除

また

はつ

ける

例②

︓ES

では

「製

造販

売業

者は

①〜

⑦」

、iP

Sでは

「①

〜⑦

」→

主語

があ

った

⽅が

いい

ので

、iP

Sの⽅

で、

製造

販売

業者

は①

〜⑦

に修

正

⽂体

とし

て読

みや

すく

なる

と考

えら

れる

ため

ご指

摘の

点に

つい

て、

記載

の整

備を

しま

した

。

102

全体

「受

精胚

」に

統⼀

しま

した

。ま

た、

原材

料を

作る

段階

から

製造

販売

業者

がセ

ルバ

ンク

を作

る段

階ま

でを

「作

製」

、そ

れ以

降は

「製

造」

と区

別し

まし

た。

「シ

ード

スト

ック

作製

者」

の定

義を

追加

する

とと

もに

、「

原料

等」

の定

義を

「原

材料

」の

定義

に追

記し

まし

た。

103

全体

製造

者

シー

ドス

トッ

クの

樹⽴

・管

理を

担う

もの

を「

作製

者」

、シ

ード

スト

ック

の細

胞を

受け

⼊れ

て製

品を

製造

する

者を

「製

造販

売業

者」

とし

て区

別し

まし

た。

104

Page

1Pa

ge 6

,前

⽂2.

1.2.

1 適

格性

iPSの

⾃家

移植

を考

えた

場合

、ド

ナー

にな

る時

点で

多く

の患

者は

何ら

かの

疾患

を抱

えて

いる

可能

性が

⾼い

こと

から

、制

約と

受け

⽌め

られ

る可

能性

があ

るの

では

ない

か。

製造

販売

業者

の役

割は

、受

け⼊

れ時

の確

認と

必要

に応

じた

検査

だけ

では

ある

が、

確認

・検

査の

⽬的

をど

のよ

うに

定義

する

か︖

⾃⼰

由来

製品

は本

⽂書

の対

象外

です

。

105

Page

1,L

1表

題に

て「

再⽣

医療

等製

品の

」と

され

てい

ます

が対

象は

薬機

法で

承認

され

た「

再⽣

医療

等製

品」

だけ

でし

ょう

か︖

提案

「再

⽣医

療等

製品

等」

最後

に「

等」

を⼊

れる

こと

で「

再⽣

医療

等製

品（

薬機

法下

の承

認品

）」

と「

特定

細胞

加⼯

物（

再⽣

医療

新法

下で

の細

胞加

⼯物

や研

究段

階の

細胞

加⼯

物）

」等

を広

く含

める

こと

が出

来る

ので

はな

いか

と考

えま

した

。ご

検討

くだ

さい

。本

件は

、⽂

書全

体に

及び

ます

。

再⽣

医療

等安

全性

確保

法下

での

再⽣

医療

等の

提供

時に

⽤い

られ

る特

定細

胞加

⼯物

およ

びそ

の原

料等

は本

⽂書

の対

象外

です

。

106

Page

1,L

5、L7

L5で

は「

ヒト

ES・

・・

指針

」L7

では

、「

ヒト

（同

種）

・・

の確

保に

つい

て」

  

その

他L1

6でも

「・

・確

保に

つい

て」

「指

針」

は厚

労省

から

の通

知「

・・

・つ

いて

」の

別添

とし

て⽰

され

てい

るの

で、

制定

の年

⽉⽇

が必

要で

あれ

ば「

・・

・つ

いて

」に

統⼀

され

ては

いか

がで

しょ

うか

︖

「・

・つ

いて

」と

「・

・指

針」

と書

かれ

て少

し違

和感

を感

じた

とい

う程

度で

す。

ご検

討く

ださ

い。

「に

関す

る指

針」

とし

、⽂

書番

号の

末尾

に「

別添

」を

追記

する

こと

で統

⼀し

まし

た。

107

Page

1, L

12原

材料

であ

るヒ

トES

細胞

およ

び同

種iP

S細胞

の受

け⼊

れ時

に、

ここ

とタ

イト

ルだ

けに

、同

種iP

S細胞

の表

現が

出て

きま

すが

、意

図あ

って

のこ

とで

しょ

うか

︖⾃

⼰由

来iP

S細胞

が対

象外

であ

るこ

とを

明⽰

する

ため

です

。

108

Page

2,L3

4.製

造販

売業

者︓

再⽣

医療

等製

品を

製造

・販

売し

よう

とす

る者

製造

販売

業者

︓再

⽣医

療等

製品

等を

製造

・販

売し

よう

とす

る者

「再

⽣医

療等

製品

」と

する

と薬

機法

で製

造承

認を

受け

た物

に限

定さ

れる

ので

原材

料の

iPS細

胞等

は含

まれ

ない

こと

にな

ると

思い

ます

がい

かが

でし

ょう

か︖

（2つ

上と

同じ

理由

）

再⽣

医療

等安

全性

確保

法下

での

再⽣

医療

等の

提供

時に

⽤い

られ

る特

定細

胞加

⼯物

およ

びそ

の原

料等

は本

⽂書

の対

象外

です

。

109

Page

2,L4

5.最

終製

品︓

再⽣

医療

等製

品5.

最終

製品

︓再

⽣医

療等

製品

及び

特定

細胞

加⼯

物等

上述

と同

じ（

本提

案書

では

、再

⽣医

療等

製品

につ

いて

のみ

品質

に関

する

留意

点を

述べ

るの

か、

或い

は研

究段

階や

再⽣

医療

新法

下の

特定

細胞

加⼯

物も

含む

のか

、そ

の辺

りを

明確

にし

てほ

しい

です

。「

最終

製品

」と

いう

語も

本⽂

中に

かな

り書

かれ

てい

ます

ので

、全

体に

影響

しま

す。

再⽣

医療

等安

全性

確保

法下

での

再⽣

医療

等の

提供

時に

⽤い

られ

る特

定細

胞加

⼯物

およ

びそ

の原

料等

は本

⽂書

の対

象外

です

。

全体

的に

「1.

2」の

定義

を充

実さ

せた

上で

、考

え⽅

（案

）全

体の

⽤語

選択

を統

⼀し

ては

いか

がで

しょ

うか

。例

えば

、ES

細胞

の出

発材

料は

ヒト

胚か

受精

胚か

受精

卵か

、記

載箇

所に

よっ

て異

なっ

てい

ます

。別

添の

ファ

イル

に具

体的

な箇

所を

抜粋

いた

しま

す。

「製

造者

」の

⽤語

の定

義は

ない

⼀⽅

、多

数使

⽤さ

れた

いま

す。

誤解

を招

く惧

れは

ない

でし

ょう

か。

明確

に「

シー

ドス

トッ

クの

製造

者」

とセ

ルバ

ンク

を含

む「

ヒト

ES細

胞加

⼯製

品の

製造

者」

たる

「製

造業

者」

およ

び／

また

は「

製造

販売

業者

」を

明確

に書

いた

⽅が

良い

と考

えま

した

。

37

団体

B

番号

ＱＡ

 No

.コ

メン

ト箇

所修

正案

・提

案理

由ご

回答

と対

応

110

Page

2,L5

6.原

材料

︓医

薬品

等の

製造

に・

・6.

原材

料︓

医薬

品再

⽣医

療等

製品

及び

特定

細胞

加⼯

物等

の製

造に

・・

上記

と同

じ、

本⽂

に書

きた

い主

対象

品は

何で

しょ

うか

原材

料の

定義

は「

⽣物

由来

原料

基準

」で

の定

義と

同⼀

です

。し

たが

って

、再

⽣医

療等

製品

だけ

でな

く他

の医

薬品

等の

原料

等に

関す

る議

論に

おい

ても

この

定義

が適

⽤さ

れる

とい

う意

味で

、「

医薬

品等

」と

する

のは

妥当

と考

えま

す。

⼀⽅

、再

⽣医

療等

安全

性確

保法

下で

の再

⽣医

療等

の提

供時

に⽤

いら

れる

特定

細胞

加⼯

物お

よび

その

原料

等は

本⽂

書の

対象

外で

す。

111

Page

2, L

5

６．

原材

料︓

医薬

品等

の製

造に

使⽤

する

原料

⼜は

材料

の由

来と

なる

もの

をい

う。

ヒト

多能

性幹

細胞

加⼯

製品

の原

料で

ある

ヒト

多能

性幹

細胞

の由

来と

なる

ヒト

多能

性幹

細胞

は、

当該

ヒト

多能

性幹

細胞

加⼯

製品

の原

材料

であ

る。

「ヒ

ト多

能性

幹細

胞の

由来

とな

るヒ

ト多

能性

幹細

胞」

たる

原材

料と

、そ

の他

の原

材料

を分

けた

⽤語

にし

た⽅

が、

混乱

を避

ける

ため

には

良い

と考

えま

した

。

「６

．原

材料

︓医

薬品

等の

製造

に使

⽤す

る原

料⼜

は材

料の

由来

とな

るも

のを

いう

。ヒ

ト多

能性

幹細

胞加

⼯製

品の

原料

とな

りう

るヒ

ト多

能性

幹細

胞は

、製

造販

売業

者に

より

原料

とし

て扱

われ

るま

では

原材

料で

ある

。な

お、

「原

材料

」と

は、

原料

若し

くは

材料

⼜は

それ

らの

原材

料を

いう

。」

とし

まし

た。

112

Page

2,L5

-6ヒ

ト多

能性

幹細

胞加

⼯製

品の

原料

であ

るヒ

ト多

能性

幹細

胞の

由来

とな

るヒ

ト多

能性

幹細

胞は

ヒト

多能

性幹

細胞

加⼯

製品

の原

料で

ある

ヒト

多能

性幹

細 胞

の由

来と

なる

ヒト

多能

性幹

細胞

は重

複と

思わ

れま

すが

いか

がで

しょ

うか

︖

「６

．原

材料

︓医

薬品

等の

製造

に使

⽤す

る原

料⼜

は材

料の

由来

とな

るも

のを

いう

。ヒ

ト多

能性

幹細

胞加

⼯製

品の

原料

とな

りう

るヒ

ト多

能性

幹細

胞は

、製

造販

売業

者に

より

原料

とし

て扱

われ

るま

では

原材

料で

ある

。な

お、

「原

材料

」と

は、

原料

若し

くは

材料

⼜は

それ

らの

原材

料を

いう

。」

とし

まし

た。

113

Page

2, L

6

７．

シー

ドス

トッ

ク︓

ヒト

ES/iP

S細胞

を樹

⽴し

た者

が保

存し

てい

るヒ

トES

/iPS細

胞株

で、

再⽣

医療

等製

品の

原材

料と

して

提供

する

もの

。通

常、

シー

ドス

トッ

クか

らヒ

トES

/iPS細

胞加

⼯製

品の

製造

販売

業者

によ

りマ

スタ

ー・

セル

・バ

ンク

（M

CB）

、ワ

ーキ

ング

・セ

ル・

バン

ク（

WCB

）等

のセ

ル・

バン

クが

製造

され

る。

製造

販売

業者

は、

シー

ドス

トッ

クを

持ち

得な

いと

する

なら

ば、

その

よう

に明

記し

た⽅

が、

シー

ドス

トッ

クと

セル

バン

クの

関係

が明

確に

なる

と思

いま

す。

どの

段階

から

GCTP

の対

象と

する

（＝

原料

とし

て扱

う）

かは

製造

販売

業者

の考

え⽅

次第

です

ので

、「

７．

シー

ドス

トッ

ク︓

ヒト

ES/iP

S細胞

株の

樹⽴

者⼜

は分

配者

が株

化ヒ

トES

/iPS細

胞を

分注

し、

⼀定

の条

件下

で保

管し

てい

るも

ので

あっ

て、

再⽣

医療

等製

品の

製造

に⽤

いる

原料

⼜は

その

もと

とな

る原

材料

とし

て製

造販

売業

者に

提供

され

るも

の。

通常

、シ

ード

スト

ック

から

ヒト

ES/iP

S細胞

加⼯

製品

の製

造販

売業

者に

より

マス

ター

・セ

ルバ

ンク

（M

CB）

、ワ

ーキ

ング

・セ

ルバ

ンク

（W

CB）

等の

セル

バン

クが

作製

され

る。

」と

しま

した

。

114

Page

2, L

10品

の製

造販

売業

者に

より

マス

ター

・セ

ル・

バン

ク（

MCB

）品

の製

造販

売業

者ま

たは

製造

業者

によ

りマ

スタ

ー・

セル

・バ

ンク

（M

CB）

製造

販売

業者

によ

る製

造業

者へ

の委

託が

ある

と考

えま

した

。

実働

とし

ては

委託

によ

り製

造業

者が

製造

する

にし

ても

、責

任の

主体

は製

造販

売業

者な

ので

「ヒ

トES

/iPS細

胞加

⼯製

品の

製造

販売

業者

によ

り」

のま

まと

しま

す。

115

Page

3,L

1基

本的

に治

療時

の問

診等

基本

的に

は診

療時

の問

診「

治療

」と

「診

療」

どち

らが

よろ

しい

でし

ょう

か︖

ご検

討く

ださ

い。

「診

断・

治療

時」

に修

正し

まし

た。

116

Page

3,L

3ま

た製

販業

者が

・・

また

製造

販売

業者

が・

・こ

こだ

け「

製造

販売

業者

」が

「製

販業

者」

と書

かれ

てい

るよ

うで

す。

「製

造販

売業

者」

に修

正し

まし

た。

117

Page

3,L

4・

・考

えら

れる

。必

要に

応じ

て樹

⽴さ

れた

・・

⾏う

こと

。・

・考

えら

れる

。（

誰が

︖）

必要

に応

じて

樹⽴

され

た・

・⾏

うこ

と。

ゲノ

ム解

析は

誰が

⾏う

ので

しょ

うか

︖製

造者

︖製

販業

者︖

主語

を書

いて

頂き

たい

（希

望）

「製

造販

売業

者は

必要

に応

じて

樹⽴

され

たES

細胞

のゲ

ノム

解析

・・

・」

とし

まし

た。

118

Page

3, L

14〜

及び

Page

6, L

31〜

問診

及び

検査

によ

り否

定さ

れる

ウイ

ルス

種に

つい

て、

サイ

トメ

ガロ

、EB

及び

ウエ

スト

ナイ

ルは

iPSで

はな

ぜ必

要に

応じ

てな

のか

︖（

ESで

はこ

れら

は含

まれ

てい

るの

に）

iPSで

も全

て含

める

かに

ESで

も必

要に

応じ

てに

する

かに

して

、統

⼀し

た⽅

が良

いの

では

製品

とし

て考

えた

場合

、ど

ちら

も否

定さ

れる

べき

ウイ

ルス

と考

えら

れる

ため

ES細

胞、

iPS細

胞と

もに

製造

販売

業者

の⽴

場か

ら確

認す

べき

こと

とい

う視

点で

、・

サイ

トメ

ガロ

ウイ

ルス

感染

・ E

B ウ

イル

ス感

染・

ウエ

スト

ナイ

ルウ

イル

ス感

染に

つい

ては

、「

検査

によ

り否

定さ

れて

いる

こと

（最

終製

品の

特性

、適

⽤部

位、

対象

患者

等か

ら考

えて

、必

要に

応じ

て確

認す

る）

」と

しま

した

。

38

団体

B

番号

ＱＡ

 No

.コ

メン

ト箇

所修

正案

・提

案理

由ご

回答

と対

応

119

Page

4,L

32の

情報

はド

ナー

に通

知し

ない

もの

とし

て扱

うの

情報

はド

ナー

に 通

知開

⽰し

ない

もの

とし

て扱

う「

通知

」→

「開

⽰」

では

︖こ

の章

の題

名が

「・

・・

ドナ

ーへ

の開

⽰」

とな

って

いる

ので

、い

かが

でし

ょう

か︖

「開

⽰」

に修

正し

まし

た。

120

Page

4,L

34樹

⽴さ

れた

細胞

株に

つい

ては

、⼤

抵の

場合

、主

要な

・・

樹⽴

され

た細

胞株

につ

いて

は、

⼤抵

の場

合、

主要

な・

・「

⼤抵

の場

合、

」は

削除

して

もよ

いの

では

︖不

要な

⼀語

と思

われ

ます

がい

かが

でし

ょう

か︖

削除

しま

した

。

121

Page

5,L

20-2

1③

 受

精胚

ドナ

ーに

対す

る説

明及

び同

意ES

細胞

株の

樹⽴

およ

びそ

の医

療利

⽤に

関す

るド

ナー

から

のイ

ンフ

ォー

ムド

・コ

ンセ

ント

の

「説

明及

び同

意」

或い

は「

イン

フォ

ーム

ド・

コン

セン

ト」

のど

ちら

かに

して

は

ここ

だけ

、イ

ンフ

ォー

ムド

・コ

ンセ

ント

が出

てく

る。

他の

場所

は「

説明

と同

意（

P6,L

15）

」と

なっ

てい

る。

統⼀

しな

くて

よろ

しい

でし

ょう

か︖

「ES

細胞

株の

樹⽴

、並

びに

再⽣

医療

等製

品の

製造

販売

も含

めた

その

医療

利⽤

に関

する

説明

にも

とづ

くド

ナー

から

の同

意の

受領

が、

ES樹

⽴指

針に

定め

られ

た⼿

続き

にし

たが

って

⾏わ

れた

もの

であ

るこ

とを

確認

する

。」

とし

まし

た。

122

Page

6,

2.1.

2iP

Sの⾃

家移

植⽤

製品

は本

ガイ

ドの

スコ

ープ

外で

しょ

うか

︖⾃

⼰由

来製

品は

本⽂

書の

対象

外で

す。

123

Page

8,L

3③

 iP

S細胞

作製

に対

する

説明

及び

同意

「作

製」

→「

製造

」で

はい

かが

でし

ょう

か︖

⽂章

の流

れか

ら本

⽂書

では

、原

材料

を作

る段

階か

ら製

造販

売業

者が

セル

バン

クを

作る

段階

まで

を「

作製

」、

それ

以降

は「

製造

」と

区別

しま

した

。

124

Page

9,

L2キ

 こ

れら

の製

造業

者な

らび

に連

絡先

キ 

これ

らの

製造

業者

また

は原

材料

等供

給業

者な

らび

に連

絡先

委託

製造

の場

合は

製造

業者

、購

⼊の

場合

は原

材料

等供

給業

者に

なる

と考

えま

す「

これ

らの

製造

業者

⼜は

供給

業者

並び

にそ

の連

絡先

」と

しま

した

。

125

Page

9,

L4ケ

 品

質保

証に

関す

る情

報漠

然と

して

いて

何の

情報

を指

すの

かわ

かり

にく

いと

考え

ます

。ど

のよ

うに

品質

保証

され

てい

るか

とい

うこ

とで

す。

例え

ば、

ISO

規格

に準

拠し

てい

るか

など

を意

味し

ます

。

126

Page

11,

L3・

それ

ぞれ

樹⽴

の⽅

法が

、指

針に

準拠

して

いる

こと

「指

針」

と漠

然と

書か

れて

も何

の指

針か

分か

りま

せん

。せ

めて

「各

指針

」「

それ

それ

の安

全性

の確

保に

関す

る指

針」

など

の書

き⽅

が考

えら

れる

。

何処

かに

集約

され

てい

るの

であ

れば

その

場所

を⽰

すこ

とで

もよ

いか

なと

思い

ます

がい

かが

でし

ょう

か︖

「そ

れぞ

れ樹

⽴の

⽅法

が、

下記

指針

等の

⾏政

通知

・法

令に

準拠

して

いる

こと

を確

認す

るこ

と。

」と

しま

した

。

127

page

12 L

35〜

2.2.

2.4

記録

の作

成及

び保

管⽅

法に

つい

ての

確認

個⼈

情報

の管

理、

取扱

いに

つい

て、

管理

者を

置き

、適

切に

運⽤

する

など

があ

った

ほう

が良

いの

では

ない

でし

ょう

か「

適切

に保

管さ

れて

いる

こと

を確

認す

るこ

と」

で⼗

分だ

と考

えま

す。

128

Page

16 L

1

3.1.

3.3 

微⽣

物試

験に

つい

ての

確認

の後

に、

①ウ

イル

ス学

的試

験と

の記

載で

すが

、ウ

イル

スは

正式

には

微⽣

物で

はな

いの

で違

和感

を感

じま

した

。ウ

イル

ス学

的試

験は

ウイ

ルス

否定

試験

など

の⽅

が分

かり

やす

いと

思い

ます

。

「微

⽣物

試験

等に

つい

て」

また

は「

ウイ

ルス

試験

及び

微⽣

物試

験に

つい

て」

など

に修

正で

は如

何で

しょ

うか

︖ウ

イル

ス学

的試

験→

ウイ

ルス

否定

試験

ウイ

ルス

は厳

密に

⾔え

ば⼀

般的

な⽣

物と

は⾔

えず

、正

式に

微⽣

物に

分類

でき

ない

ため

。「

等」

を追

記し

まし

た。

39

団体C

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

129

2４

．製

造販

売業

者︓

再⽣

医療

等製

品を

製造

・販

売し

よう

とす

る者

。 「

再⽣

医療

等製

品を

製造

･販売

しよ

うと

する

者で

、医

薬品

医療

機器

等法

で許

可を

有し

てい

る者

」で

はい

かが

でし

ょう

か治

験申

請以

前の

段階

で⼊

⼿す

るこ

とも

想定

して

いま

すの

で、

薬機

法で

の許

可の

有無

で限

定し

ない

ほう

が良

いと

考え

ます

。

130

製販

業者

略

称を

使う

よう

にな

って

いな

いの

で、

製造

販売

業者

の表

現の

ほう

がよ

いと

思い

ます

。「

製造

販売

業者

」に

修正

しま

した

。

131

82.

1.3.

1 ①

ア 

使⽤

した

培地

、添

加成

分(⾎

清、

成⻑

因⼦

及び

抗⽣

物質

等)及

び細

胞の

処理

に⽤

いる

試薬

等の

すべ

ての

成分

なら

びに

ロッ

ト番

号、

調製

及び

管理

⽅法

企業

秘密

に値

する

可能

性が

ある

ため

情報

開⽰

され

ない

ケー

スが

ある

と思

いま

すが

、情

報開

⽰が

され

ない

場合

はど

のよ

うに

対応

した

らい

いの

でし

ょう

か

前⽂

にお

いて

「培

地、

添加

成分

(⾎清

、成

⻑因

⼦及

び抗

⽣物

質等

)、細

胞の

処理

に⽤

いる

試薬

等の

すべ

ての

成分

等に

つい

て、

下記

につ

いて

記録

され

てい

るこ

と、

及び

必要

な時

にそ

の情

報に

アク

セス

可能

であ

るこ

とを

確認

する

こと

。情

報が

開⽰

され

てい

ない

場合

には

、そ

の理

由と

妥当

性を

確認

する

とと

もに

、原

薬等

登録

原簿

（M

F）の

登録

につ

いて

確認

する

こと

。」

と記

載し

まし

た。

132

92.

1.3.

1 ②

イ 

培地

に使

⽤す

る成

分す

べて

が記

録さ

れて

いる

こと

。

企業

秘密

に値

する

可能

性が

ある

ため

情報

開⽰

され

ない

ケー

スが

ある

と思

いま

すが

、情

報開

⽰が

され

ない

場合

はど

のよ

うに

対応

した

らい

いの

でし

ょう

か

前⽂

にお

いて

「培

地、

添加

成分

(⾎清

、成

⻑因

⼦及

び抗

⽣物

質等

)、細

胞の

処理

に⽤

いる

試薬

等の

すべ

ての

成分

等に

つい

て、

下記

につ

いて

記録

され

てい

るこ

と、

及び

必要

な時

にそ

の情

報に

アク

セス

可能

であ

るこ

とを

確認

する

こと

。情

報が

開⽰

され

てい

ない

場合

には

、そ

の理

由と

妥当

性を

確認

する

とと

もに

、原

薬等

登録

原簿

（M

F）の

登録

につ

いて

確認

する

こと

。」

と記

載し

まし

た。

133

167⾏

⽬保

障保

証「

保証

」に

修正

しま

した

。

40

団体

D

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

134

全体

本⽂

書の

⽬的

は、

「ヒ

トES

/iPS細

胞加

⼯製

品の

原材

料と

して

⽤い

るヒ

トES

/iPS細

胞に

関し

て、

国内

のガ

イド

ライ

ン等

で求

めら

れる

要件

、並

びに

国際

医薬

品規

制調

和会

議等

によ

る国

際ガ

イド

ライ

ン及

び国

際幹

細胞

バン

キン

グイ

ニシ

アチ

ブ発

⾏の

ガイ

ダン

スに

共通

する

事項

を明

らか

にし

た上

で、

ヒト

ES/iP

S細胞

加⼯

製品

の製

造販

売業

者が

、ヒ

トES

/iPS細

胞の

受け

⼊れ

時に

、そ

の品

質管

理の

ため

に確

認す

べき

情報

と、

その

考え

⽅を

まと

め、

合理

的な

ヒト

ES/iP

S細胞

加⼯

製品

の製

造の

推進

と、

審査

の効

率化

を図

るこ

と」

です

。つ

まり

、あ

くま

でヒ

トES

/iPS細

胞加

⼯製

品の

製造

販売

業者

が⾃

らの

製品

の原

料も

しく

は原

材料

とし

てヒ

ト同

種由

来ES

/iPS細

胞を

⼊⼿

する

際に

留意

すべ

き事

項を

⽰し

てお

り、

それ

より

広い

範囲

の製

品に

つい

て述

べる

もの

では

あり

ませ

ん。

私の

考え

を申

し上

げま

す。

グレ

ード

分け

が必

要と

考え

ます

。

・医

療グ

レー

ド︓

医療

に使

う細

胞こ

の場

合は

、患

者様

に投

与さ

れる

もの

であ

りま

すか

ら、

  

最も

厳密

な品

質管

理が

必要

です

。・

研究

グレ

ード

①︓

作製

に関

わる

場合

ヒト

の細

胞な

ので

、ド

ナー

の⼈

権・

個⼈

情報

が守

られ

るこ

と、

実験

する

実験

者を

守る

ため

、病

原性

の情

報や

スク

リー

ニン

グが

必要

  

届出

制、

その

他の

トレ

ーサ

ビリ

ティ

を確

保す

るこ

とが

必要

・研

究グ

レー

ド②

︓使

⽤す

る場

合動

物実

験と

同じ

く、

敬意

を払

って

無駄

にし

ない

意識

を啓

蒙す

るこ

と 

 提

供ド

ナー

の個

⼈情

報は

完全

に秘

匿さ

れる

べき

。 

 あ

とは

⼀般

的な

細胞

と同

じ取

扱い

。 

 こ

こに

医療

グレ

ード

の品

質管

理を

適⽤

する

のは

明ら

かに

⾏き

過ぎ

です

。 

 不

要な

品質

管理

を厳

しく

して

、研

究に

使⽤

する

時に

細胞

⼊⼿

だけ

で⾼

額に

なっ

ては

誰も

使え

ませ

ん。

また

、品

質管

理は

、企

業が

製品

とし

て提

供す

る以

上、

企業

が責

任を

持っ

て提

供せ

ねば

なら

ない

事柄

だと

思い

ます

。医

薬品

の品

質管

理は

、国

が薬

事法

で基

準を

決め

て、

後は

企業

がそ

れを

順守

しま

す。

治療

⽤の

細胞

とし

ての

品質

管理

も同

様と

思い

ます

。今

、そ

の基

準を

決め

ねば

なら

ない

とこ

ろな

ので

しょ

うが

、次

の点

注意

が必

要で

す。

医薬

品か

ら⾷

品に

なっ

たら

、要

求さ

れる

品質

管理

はず

っと

軽く

なり

ます

。⾷

品に

医薬

品グ

レー

ドの

品質

を求

める

のは

いき

すぎ

です

。同

様に

、研

究⽤

の細

胞で

あれ

ば、

医療

⽤の

品質

管理

を強

いる

のは

いき

すぎ

でし

ょう

。⽤

途に

合っ

たグ

レー

ド分

けを

お願

いし

ます

。

41

団体

D

番号

⾴項⽬番号/項⽬名

意⾒

意⾒の理由、根拠等

ご回答と対応

135

全体

貴重なご意⾒、ありがとうございます。ただ、頂戴したご意⾒は、本⽂書

の内容に関するものではなく、医療政策・科学技術政策・研究開発に関す

るものですので、本⽂書の内容として反映いたしかねます。申し訳ありま

せん。

→インフラ整備の技術の研究開発に⼒を傾注するべきである

・品質管理のための観測・計測装置や試験機等がない→開発が必要

・製品⽣産プロセス⼯学技術の研究開発に⼒を⼊れねばならない

→⼤量⽣産、連続⽣産、個別⽣産

計測と制御技術、保存技術等

ただし、この事業費は、科研費やAMEDなどの研究費と別枠で

10年がかりのプロジェクトとして進めてほしい。

特に雇⽤が関わると、3年

や5年

のプロジェクトでは研究者は⼈⽣設計はできません。

＊iPS細

胞治療で患者⼀⼈に1億

円かかった、と⾔う記事を⾒て、

 ますます、インフラ整備事業の必要性を痛感いたしました。

http://www.yomiuri.co.jp/science/20170208-OYT1T50096.html

概しての考え⽅として、

  ES/iPS細

胞は、国の⾼額な研究費を⼊れて開発してきているものです。

  ですから、ぜひ、誰でもが気軽に研究に使えるようにしてください。

  ⼀部の研究者の独占場ではなく、広く⽇本中の研究者に裾野が広まれば、

  きっと、オープンイノベーション的に新発⾒・新技術創出が⽣まれ、

  それでこそ、⽇本の幹細胞研究が世界的にも強い競争⼒を持つことができると思います。

→インフラと⾔う考え⽅を。

⾼速道路やトンネルや橋など、⾞社会の発展にはインフラが不可⽋でした。

同じように、今、再⽣医療が進歩するためにはインフラが必要です。

再⽣医療のインフラとは、今は、研究開発のインフラです。

・細胞が使いやすくなること︓誰でも研究ができること

細胞が安いこと、培養の費⽤が安いこと、

必要な装置が安いことまたは誰でも必要な時に使えること

・細胞培養法の周知・講習会・教育の機会を広めること

地⽅にいても技術が学べるようにしてほしい

・研究開発のインフラ＝研究施設を増やすこと

→研究施設を増やすということは、建物だけでなく

・関連機器というインフラを⽇本の各⼤学・研究機関に導⼊することにつながる

・研究スタッフを増やすこと・・・・雇⽤︓専⾨技術をもつ⼈材を増やすことは

貴重なインフラです。

・研究テーマ拠点という増やし⽅でもよい

例）３Dプ

リンター戦略では⽶国は25の拠点センターを各地に作って進めています。

ES/iPS細

胞の研究拠点︓今は完全に幹細胞研究に偏っていますが、

将来の発展性を戦略的に考えて、

世界を相⼿に勝てるように、テーマを想定して

全国に研究拠点を25くらい作ってはどうでしょう︖

42

団体

D

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

136

ご指

摘の

通り

、本

⽂書

はヒ

トES

/iPS細

胞加

⼯製

品の

製造

販売

業者

が⾃

らの

製品

の原

料も

しく

は原

材料

とし

てヒ

ト同

種由

来ES

/iPS細

胞を

⼊⼿

する

際に

留意

すべ

き事

項を

⽰し

てお

り、

それ

より

広い

範囲

の製

品に

つい

て述

べる

もの

では

あり

ませ

ん。

その

他の

細胞

種に

関し

ては

、現

時点

では

、本

⽂書

⼜は

他の

指針

等を

参照

しな

がら

、規

制当

局と

相談

の上

、製

造販

売業

者に

お考

えい

ただ

くこ

とに

なり

ます

。

137

92.

1.3.

1「

（例

えば

フィ

ーダ

ー細

胞の

特性

解析

試験

、純

度試

験、

安定

性、

核型

分析

及び

造腫

瘍性

試験

の成

績等

）」

とい

う説

明と

、【

参考

⽂献

・関

連指

針】

を追

加し

まし

た。

138

102.

1.3.

2「

10継

代」

の前

に、

「例

えば

」を

追加

しま

した

。

139

112.

2.2.

1修

正し

まし

た。

140

全体

標記

を統

⼀し

まし

た。

141

2.1.

3.2

原⽂

が主

に強

制発

現を

想起

させ

る表

現で

した

ので

「細

胞に

遺伝

⼦⼯

学的

改変

が加

えら

れて

いる

場合

は、

次に

掲げ

る事

項に

関す

る詳

細を

確認

する

こと

。①

 ⽬

的遺

伝⼦

の構

造、

由来

、⼊

⼿⽅

法、

クロ

ーニ

ング

⽅法

並び

にセ

ルバ

ンク

の調

製⽅

法、

管理

⽅法

及び

更新

⽅法

等に

関す

る情

報②

 導

⼊遺

伝⼦

及び

遺伝

⼦⼯

学的

改変

の性

質③

 ⽬

的遺

伝⼦

産物

の構

造、

⽣物

活性

及び

性質

④ 

遺伝

⼦導

⼊構

成体

を作

製す

るた

め及

び遺

伝⼦

⼯学

的改

変必

要な

すべ

ての

原材

料、

性質

及び

⼿順

(遺伝

⼦導

⼊法

並び

に遺

伝⼦

導⼊

⽤ベ

クタ

ーの

由来

、性

質及

び⼊

⼿⽅

法等

)」と

修正

しま

した

。

142

2.1.

1.2

本⽂

書の

⽬的

は留

意点

を⽰

すこ

とで

あり

、各

製品

ごと

に決

めら

れる

べき

基準

を提

案す

るも

ので

はあ

りま

せん

。

今回

配信

され

てい

ます

この

案で

はヒ

トES

/iPS細

胞加

⼯製

品に

限定

して

書か

れて

いる

よう

です

が、

現在

、m

use細

胞や

⻭髄

由来

幹細

胞、

ある

いは

脂肪

由来

幹細

胞な

ど、

他の

幹細

胞も

臨床

試験

が進

んで

いま

す。

それ

らの

細胞

につ

いて

の対

応に

つい

ては

どの

よう

にな

るの

でし

ょう

か。

細胞

に遺

伝⼦

⼯学

的改

変が

加え

られ

てい

る場

合リ

プロ

グラ

ミン

グ因

⼦の

サイ

レン

シン

グの

確認

が10

継代

まで

とな

って

いま

すが

、も

う少

し柔

軟な

対応

が可

能に

なる

よう

に検

討し

た⽅

が良

いの

では

ない

かと

思い

ます

。

ヒト

ES細

胞株

並び

にiP

S細胞

株の

樹⽴

につ

いて

の確

認「

ヒト

ES細

胞の

樹⽴

に関

する

指針

」が

⽂部

科学

賞厚

⽣労

働省

とな

って

いま

すの

で、

御確

認く

ださ

い。

全体

的に

︓「

およ

び」

や「

及び

」の

混在

や、

細か

い⽂

⾔に

つい

て全

体的

に統

⼀し

た⽅

が良

いと

思い

ます

。

「2.

1.3.

2 細

胞に

遺伝

⼦⼯

学的

改変

が加

えら

れて

いる

場合

」で

すが

、こ

れで

はゲ

ノム

編集

によ

り遺

伝⼦

ノッ

クア

ウト

され

た細

胞が

対象

とな

らな

いの

では

ない

でし

ょう

か。

その

様な

遺伝

⼦改

変細

胞に

つい

ても

記載

され

た⽅

が良

いの

では

ない

かと

思い

まし

た。

受精

胚ド

ナー

に関

する

記録

の①

、②

につ

いて

もう

少し

具体

的な

ガイ

ドラ

イン

（下

部⽂

書と

して

）が

ほし

い。

なか

なか

⼗把

ひと

から

げに

いか

ない

もの

と思

うが

、少

なく

とも

「ど

の程

度」

の情

報が

ない

と、

「当

該株

を使

⽤す

べき

では

ない

のか

」や

、「

ドナ

ーの

情報

が少

ない

とき

の情

報提

供依

頼の

是⾮

」な

ど、

そう

いっ

た倫

理的

事項

と情

報把

握の

兼ね

合い

の判

断が

困難

では

ない

か。

（こ

の点

でES

はIP

Sより

難し

いと

感じ

た）

ES/iP

S細胞

の製

造に

おい

て使

⽤さ

れた

原材

料及

び製

造関

連物

質の

確認

 ④

ES細

胞及

びiP

S細胞

作製

時の

フィ

ーダ

ー細

胞使

⽤の

有無

につ

いて

確認

する

こと

とあ

り、

動物

細胞

組織

を原

料と

する

フィ

ーダ

ー細

胞の

場合

の確

認項

⽬が

挙げ

られ

てい

ます

が、

項⽬

ケの

品質

及び

安全

性の

確保

に関

し必

要な

事項

をも

う少

し明

確に

した

⽅が

良い

ので

はな

いか

と思

いま

す。

43

団体

D

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

143

本⽂

書の

⽬的

は留

意点

を⽰

すこ

とで

あり

、各

製品

ごと

に決

めら

れる

べき

基準

を提

案す

るも

ので

はあ

りま

せん

。

144

2.1.

1.2

原材

料の

製造

は薬

事上

のGM

Pに準

拠す

る義

務が

なく

、記

録⽂

書名

とそ

の中

に記

録さ

れて

いる

情報

の内

容が

統⼀

され

てい

ませ

ん。

した

がっ

て、

⽂書

名の

みの

盲⽬

的な

チェ

ック

リス

ト化

を避

ける

ため

、本

⽂書

では

確認

すべ

き情

報を

挙げ

るに

とど

めま

した

。

145

6「

保存

条件

の妥

当性

」を

「保

存条

件の

妥当

性（

保存

に⽤

いた

培養

液等

の試

薬に

つい

ての

情報

の有

無と

その

妥当

性及

び温

度管

理条

件の

妥当

性な

ど）

」に

修正

しま

した

。

146

【参

考⽂

献・

関連

指針

】と

して

•「

細胞

・組

織加

⼯品

の研

究・

開発

にお

ける

ヒト

細胞

・組

織の

搬送

に関

する

ガイ

ドラ

イン

2012

」（

経済

産業

省）

•Po

ints

to c

onsi

der

in th

e de

velo

pmen

t of s

eed

stoc

ks o

fpl

urip

oten

t ste

m c

ells

for

clin

ical

app

licat

ions

: In

tern

atio

nal S

tem

Cell

Bank

ing

Initi

ativ

e (I

SCBI

). R

egen

Med

. 201

5;10

(2 S

uppl

):1-

44.

doi:

10.2

217/

rme.

14.9

3.を

追記

しま

した

。

147

2.1.

2.1

適格

性 

感染

症「

・検

査に

より

否定

され

てい

るこ

と（

最終

製品

の特

性、

適⽤

部位

、対

象患

者等

から

考え

て、

必要

に応

じて

確認

する

）」

と修

正し

まし

た

148

8

【参

考⽂

献・

関連

指針

】と

して

•「

細胞

・組

織加

⼯品

の研

究・

開発

にお

ける

ヒト

細胞

・組

織の

搬送

に関

する

ガイ

ドラ

イン

2012

」（

経済

産業

省）

•Po

ints

to c

onsi

der

in th

e de

velo

pmen

t of s

eed

stoc

ks o

fpl

urip

oten

t ste

m c

ells

for

clin

ical

app

licat

ions

: In

tern

atio

nal S

tem

Cell

Bank

ing

Initi

ativ

e (I

SCBI

). R

egen

Med

. 201

5;10

(2 S

uppl

):1-

44.

doi:

10.2

217/

rme.

14.9

3.を

追記

しま

した

。

149

92.

1.3.

1 ①

 ク

各種

試験

結果

「（

例え

ばウ

イル

ス試

験、

マイ

コプ

ラズ

マ否

定試

験、

エン

ドト

キシ

ン試

験の

結果

等）

」を

追記

しま

した

。

⑦iP

S細胞

等の

運搬

⽅法

採取

され

た体

細胞

、も

しく

は作

製さ

れた

iPS細

胞が

運搬

され

てい

た場

合に

は、

運搬

容器

、運

搬⼿

順(温

度管

理等

を含

む)、

及び

これ

らの

妥当

性に

つい

て確

認す

るこ

と。

を根

拠に

「妥

当で

ある

」と

判断

でき

るの

か、

現時

点で

基準

など

がご

ざい

まし

たら

⽰し

てい

ただ

きた

いと

存じ

ます

。

「ウ

イル

ス試

験結

果」

、「

マイ

コプ

ラズ

マ否

定試

験結

果」

など

具体

的に

お⽰

しい

ただ

きた

く存

じま

す。

必要

に応

じて

とあ

るが

、必

要」

な場

合が

どの

よう

な場

合か

明記

して

いた

だき

たく

存じ

ます

。

受精

胚等

の運

搬⽅

法何

を根

拠に

「妥

当で

ある

」と

判断

でき

るの

か、

現時

点で

基準

など

がご

ざい

まし

たら

⽰し

てい

ただ

きた

いと

存じ

ます

。

確認

すべ

き情

報と

考え

⽅を

整理

した

もの

、と

なっ

てい

ます

が確

認す

べき

情報

は元

をた

どら

ない

とい

けな

いし

、考

え⽅

はす

べて

が断

定的

でな

いの

で物

⾜り

なく

感じ

ます

。情

報の

整理

、現

場で

のチ

ェッ

ク項

⽬、

とあ

りま

すが

、中

途半

端な

ので

はな

いで

しょ

うか

。ど

ちら

かと

いう

と現

場で

使え

るチ

ェッ

クリ

スト

⾒本

や作

業流

れ図

のよ

うな

現場

で使

える

情報

の整

理の

仕⽅

が好

まし

く思

いま

す。

どの

よう

は情

報を

⼊⼿

すれ

ばよ

いか

あい

まい

に思

えま

す。

『○

○書

』、

『△

△証

明書

』の

よう

に、

どの

よう

なも

のが

必要

か明

確に

指定

した

⽅が

迅速

に関

発を

進め

られ

ると

考え

られ

ます

。も

し揃

えら

れな

い書

類が

ある

場合

は、

その

理由

を当

局に

説明

し、

妥当

であ

るか

否か

の判

断を

仰げ

ば良

いか

と存

じま

す

受精

胚等

の保

存⽅

法及

び取

り違

え防

⽌策

「採

取さ

れた

配偶

⼦、

もし

くは

作製

され

た体

外受

精胚

が⼀

定期

間保

存さ

れて

いた

場合

には

、保

存条

件や

保存

期間

及び

保存

条件

の妥

当性

につ

いて

確認

する

こと

。」

につ

いて

、何

を根

拠に

「妥

当で

ある

」と

判断

でき

るの

か、

現時

点で

基準

など

がご

ざい

まし

たら

⽰し

てい

ただ

きた

いと

存じ

ます

。

44

団体

D

番号

⾴項

⽬番

号/項

⽬名

意⾒

意⾒

の理

由、

根拠

等ご

回答

と対

応

150

92.

1.3.

1 ②

 ア

「培

地に

使⽤

する

成分

及び

⽔に

つい

ては

、可

能な

範囲

で再

⽣医

療等

製品

原料

に相

当す

る基

準で

品質

管理

され

てい

るも

のが

使⽤

され

てい

るこ

と。

」に

修正

しま

した

。

151

9「

例え

ばフ

ィー

ダー

細胞

の特

性解

析試

験、

純度

試験

、安

定性

、核

型分

析及

び造

腫瘍

性試

験の

成績

等」

を追

記し

まし

た。

152

102.

2.1ロ

ット

の構

成の

有無

とロ

ット

の規

定「

ロッ

トの

内容

がど

う規

定さ

れて

いる

かを

確認

する

こと

」に

修正

しま

した

。

153

143.

1.1.

4細

胞形

態

「シ

ード

スト

ック

作製

者に

より

、ES

/iPS細

胞の

位相

差画

像が

保存

され

てい

るこ

とが

望ま

しい

。ま

た、

解凍

前後

で、

細胞

形態

に⼤

きく

変化

がな

いこ

とが

確認

され

てい

るこ

とを

確認

する

こと

。」

とし

まし

た。

どの

よう

な⽅

法に

よる

確認

かは

、原

料お

よび

最終

製品

の特

性次

第で

⼀概

に述

べる

こと

はで

きま

せん

。

シー

ドス

トッ

ク作

製時

と解

凍後

で⼤

きく

変化

がな

いこ

とを

確認

する

こと

。

判断

の⽅

法に

つい

ても

明確

にし

てい

ただ

きた

いと

存じ

ます

。（

⽬視

でよ

いの

か、

ある

いは

画像

解析

が必

要で

ある

のか

）

培地

に使

⽤す

る成

分及

び⽔

が⾼

い品

質の

もの

が使

⽤さ

れて

いる

こと

。

⾼い

品質

と判

断す

るた

めの

基準

をお

⽰し

くだ

さい

。

④の

項の

はじ

め〜

「ク

」ま

での

間で

品質

及び

安全

性の

確保

に関

して

必要

な確

認事

項（

書類

）は

最低

限揃

って

いる

と思

われ

ます

が、

それ

以外

に何

があ

るの

か例

⽰し

てい

ただ

きた

く存

じま

す。

確認

すべ

きロ

ット

の内

容と

はど

のよ

うな

こと

かお

⽰し

くだ

さい

。

45

46

1

再生医療等製品の原材料としての同種ヒト多能性幹細胞の品質についての留意点（案）

目次 はじめに 1. 総則

1.1 目的1.2 定義

2. ヒト ES/iPS細胞の作製方法の確認2.1 原材料及び作製関連物質

2.1.1 ヒト ES細胞のドナー組織（体外受精胚） 2.1.1.1 体外受精胚の特性と適格性 2.1.1.2 受精胚ドナーに関する記録 2.1.1.3 配偶子の採取・体外受精胚の作製及び保存・運搬

2.1.2 ヒト iPS細胞のドナー並びにドナー由来組織 2.1.2.1 適格性 2.1.2.2 iPS細胞作製及び保存・運搬

2.1.3 体外受精胚、既存の ES細胞及び iPS細胞以外の作製関連物質 2.1.3.1 ES/iPS細胞の作製において使用された原材料及び作製関連物質の確認 2.1.3.2 細胞に遺伝子工学的改変が加えられている場合

2.2 シードストック作製工程の確認 2.2.1 作製方法

2.2.1.1 ヒト ES細胞株並びに iPS細胞株の樹立についての確認 2.2.1.2 ロット構成の有無とロットの規定 2.2.1.3 シードストック作製工程中の取り違え及びクロスコンタミネーション防止対策についての確認

2.2.2 シードストックの保存・貯蔵・輸送についての確認 2.2.3 記録及び保管方法についての確認

3. シードストックのヒト ES/iPS細胞の特性の確認3.1 シードストック特性評価

3.1.1 特性指標についての確認 3.1.1.1表面抗原の評価 3.1.1.2 遺伝子発現の評価 3.1.1.3 分化能 3.1.1.4 細胞形態

3.1.2 多能性の検出の確認 3.1.2.1 多能性の考え方 3.1.2.2 多能性試験

3.1.3 シードストックの品質管理についての確認 3.1.3.1 同一性試験 3.1.3.2 生存率及び増殖測定についての確認 3.1.3.3 微生物試験等についての確認 3.1.3.4 遺伝的安定性についての確認

頁 2 2 2 2 3 3 3 3 5 6 7 8 9 9 10

11 12 12 12 13 13

13 14 15 15 15 15 15 16 16 16 16 16 17 17 18 18 19

別添１

2

はじめに

ヒト由来の胚性幹細胞（ES細胞）又はヒト（同種）由来の人工多能性幹細胞（iPS細胞）を用いた細胞加工製品（以下「ヒト ES/iPS細胞加工製品」）の品質及び安全性の確保のための基本的な技術要件については、「ヒト ES細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針」（平成 24年 9月 7日薬食発 0907第 6号別添）及び「ヒト（同種）iPS（様）細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針」（平成 24年 9月 7日薬食発 0907第 5号別添）に示されているところである。再生医療等製品に使用されるヒトその他の生物に由来する原料等について、製造に使用される際に講ずべき必要な措置に関する基準は、生物由来原料基準（平成 26年 9月 26日厚生労働省告示第 375号）に示されている。本文書は、これら三つの指針の内容と、国際幹細胞バンキングイニチアシブ（ISCBI）の「臨床用多能性幹細胞シードストック作製における留意点（Points to consider in the development of seed stocks of pluripotent stem cells for clinical applications）」など、近年発出された関連国際文書の内容とを照らし合わせることにより、ヒト ES/iPS 細胞加工製品を製造しようとする製造販売業者が、原材料であるヒト ES 細胞又は同種 iPS 細胞の受け入れ時に、ヒト ES/iPS 細胞加工製品の品質管理のために確認すべき情報と、その考え方を記載したものである。 なお、ヒト（自己）由来 iPS 細胞加工製品の原材料となる iPS 細胞の品質については、「ヒ

ト（自己）iPS（様）細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針」（平成 24 年 9月 7日薬食発 0907第 4号別添）を参照されたい。 本文書に記述された事項は、ケース・バイ・ケースにそれぞれの目的（すなわち最終製品と

してのヒト ES/iPS 細胞加工製品の品質の達成）に適う内容と程度で考慮されるべきことを意図している。この趣旨を踏まえ、製造販売業者は本文書の各事項について、考慮した背景、選択、適用、及び評価した内容と程度がそれぞれの目的に相応しく、科学的合理性から見て妥当であることを確認するとともに、その情報にもとづき、ヒト ES/iPS 細胞を受け入れた後に実施すべき品質管理及び製造管理の内容を検討すること。

1. 総則

1.1 目的

本文書は、ヒト ES/iPS 細胞加工製品の原材料として用いるヒト ES/iPS 細胞に関して、国内のガイドライン等で求められる要件、並びに国際医薬品規制調和会議等による国際ガイドライン及び国際幹細胞バンキングイニシアチブ発行のガイダンスに共通する事項を明らかにした上で、ヒト ES/iPS 細胞加工製品の製造販売業者が、ヒト ES/iPS 細胞の受け入れ時に、その品質管理のために確認すべき情報と、その考え方をまとめ、合理的なヒト ES/iPS 細胞加工製品の製造の推進と、審査の効率化を図ることを目的とする。

1.2 定義

１．ヒト胚性幹細胞（ヒト ES細胞）：ヒト胚から採取された細胞又は当該細胞の分裂により生ずる細胞であって、胚でないもののうち、内胚葉、中胚葉及び外胚葉の細胞に分化する性質（多能性）を有し、かつ、自己複製能力を維持しているもの又はそれに類する能力を有することが推定されるものをいう。

２．ヒト人工多能性幹細胞（ヒト iPS 細胞）：ヒト体細胞を遺伝子導入・タンパク質導入・薬剤処理等により人為的に初期化して得られる細胞又は当該細胞の分裂により生ずる細胞であって、内胚葉、中胚葉及び外胚葉の細胞に分化する性質（多能性）を有し、かつ、自己複製能

3

力を維持しているもの又はそれに類する能力を有することが推定されるものをいう。

３．ドナー：ヒトES細胞の場合は樹立に用いられた受精胚の作製に用いた配偶子の提供者である男女を、ヒト(同種) iPS細胞においてはそのもととなる体細胞の提供者をいう。

４．製造販売業者：再生医療等製品を製造・販売しようとする者。

５．最終製品：再生医療等製品。

６．原材料：医薬品等の製造に使用する原料又は材料の由来となるものをいう。ヒト多能性幹細胞加工製品の原料となりうるヒト多能性幹細胞は、製造販売業者により原料として扱われるまでは原材料である。なお、「原料等」とは、原料若しくは材料又はそれらの原材料をいう。

７．シードストック：ヒトES/iPS細胞株の樹立者又は分配者が株化ヒトES/iPS細胞を分注し、一定の条件下で保管しているものであって、再生医療等製品の製造に用いる原料又はそのもととなる原材料として製造販売業者に提供されるもの。通常、シードストックからヒトES/iPS細胞加工製品の製造販売業者によりマスター・セルバンク（MCB）、ワーキング・セルバンク（WCB）等のセルバンクが作製される。

８．シードストック作製者：再生医療等製品の原材料としてヒトES/iPS細胞株のシードストックを作製する者。

2. ヒト ES/iPS細胞の作製方法の確認

ヒト（同種）iPS 細胞加工医薬品等及びヒト ES 細胞加工医薬品等の製造方法については、ヒト ES/iPS 細胞を用いた細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保のために必要な情報を明らかにすることとされている（平成24年9月7日付け薬食発0907第5号別添、第6号別添）。 受け入れるヒト ES/iPS 細胞の樹立方法及びシードストックの作製方法について、最終製品

の品質・安全性等の確保のために以下の必要な情報を確認することは重要である。 2.1 原材料及びその作製関連物質 2.1.1 ヒト ES細胞のドナー組織（体外受精胚）

ヒト ES細胞加工製品の製造に用いる ES細胞については「ヒト ES細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針」の各項目について以下の点に留意する。

2.1.1.1 体外受精胚の特性と適格性 ①生物学的構造・機能の特徴と選択理由

胚の発生初期のおよそ８細胞期から胚盤胞期であって、多能性細胞を含む ES細胞の作製に適した発生段階の胚が選択さており、その記録が確認できること。 ②受精胚ドナーの選択の倫理的妥当性

日本国内で樹立された細胞株については、文部科学省・厚生労働省「ヒト ES細胞の樹立に関する指針」（ES樹立指針）（平成 26年 11月 25日告示・施行）に従い樹立されたことをもって受精胚ドナー選択が倫理的に行われたことの確認とすることが可能である。 国外において樹立された細胞株の場合は、「ヒト ES細胞の分配及び使用に関わる指針」（平

成 26 年文部科学省告示第 174 号）にしたがって輸入・使用が認められた細胞株については、ES樹立指針と同等の基準でドナー選択が行われたものと考えられる。

4

いずれの場合も受精胚の提供の同意の手続きにおいて、目的とする製品を含む再生医療等製品の製造販売についてドナーの同意があることを確認する。 ③受精胚ドナーの選択基準、適格性

受精胚ドナーは生殖補助医療を受けた患者であり、年齢、性別、遺伝的特徴、病歴、健康状態については基本的に診断・治療時の問診等の記録をもとに適格性が判断されていることを確認すること。ES細胞作製の時点では免疫適合性は通常考慮されていない。

受精胚ドナーのゲノム解析は通常、樹立者により行われることはない。また製造販売業者が受精胚ドナーの試料を入手、解析することは現実的でないと考えられる。製造販売業者は必要に応じて樹立された ES細胞のゲノム解析を行うこと。

ヒト ES細胞の作製時に重篤な優性遺伝性疾患の発症が認められる場合や治療時の検査により次項に挙げる感染症に陽性を示したなどの場合に対して、具体的な除外基準が設定されていることを確認すること。

[感染症について]「ヒト ES細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針」（平成

24年 9月 7日薬食発 0907第 6号別添）において、ドナーの適格性基準を設け問診及び検査により感染症が否定されたドナーから採取した細胞・組織を使用することが求められている。製造販売業者は、ヒト ES細胞を用いて製造する細胞加工製品（以下「ヒト ES細胞加工製品」）の品質管理のために確認すべき情報として、以下の項目のうちシードストックの作製者で確認できているものが何かを確認すること。

問診及び検査(血清学的試験や核酸増幅法等)により否定されていること ・ B型肝炎(HBV) ・ C型肝炎(HCV) ・ ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症 ・ 成人 T細胞白血病(HTLV) ・ パルボウイルス B19感染症

検査により否定されていること（最終製品の特性、適用部位、対象患者等から考えて、必要に応じて確認する） ・ サイトメガロウイルス感染 ・ EBウイルス感染 ・ ウエストナイルウイルス感染

既往歴の聴取・問診等、輸血・移植医療を受けた経験の有無等により判断されていること ・ 梅毒トレポネーマ、クラミジア、淋菌、結核菌等の細菌による感染症 ・ 敗血症及びその疑い ・ 悪性腫瘍 ・ 重篤な代謝及び内分泌疾患 ・ 膠原病及び血液疾患 ・ 肝疾患 ・ 伝達性海綿状脳症及びその疑い並びにその他の認知症 ・ 特定の遺伝性疾患や家族歴 ・ 輸血・移植医療を受けた経験

5

マイコプラズマの存在を否定するための試験が、シードストックで実施されているかを確

認すること。

2.1.1.2 受精胚ドナーに関する記録 ① 受精胚ドナーの情報について

ヒト ES/iPS 細胞を用いた細胞加工医薬品等の安全性を確保するために必要な情報が確認できるよう、体外受精胚のドナーに関する記録が整備、保管されていることが望ましい。樹立者が保管する受精胚ドナーのスクリーニングに係る情報及び樹立に用いた作製関連物質に係る情報について可能な範囲で入手し、その妥当性を検討する。

② 継続的な受精胚ドナーのトレーサビリティー

晩発性の遺伝性疾患や潜伏期間の長い感染症などについては、提供後の受精胚ドナーからの情報提供や定期的な問い合わせは有用でありうる。しかしながら、受精胚ドナーからの情報提供は任意によるものであること、受精胚ドナーのトレーサビリティーを担保する法的な枠組みが存在しないことなどから、これが厳格に担保されるものでないことを製造販売業者は理解する必要がある。 一方、ES 細胞の場合、樹立に用いられる体外受精胚が受精胚ドナーのドナー自身の細胞で

ないこと、体外受精胚を通じて伝達しうる受精胚ドナー由来の感染症も非常に限定的であること、また受精胚ドナーの心情に十分に配慮した対応を取ることが求められていることからもその必要性、有用性について慎重に検討すること。 ヒト ES 細胞加工製品の製造販売業者は、上記を踏まえて、ヒト ES 細胞の使用における晩

発性疾患の把握の必要性及び患者に健康被害が生じた場合に備え、可能であれば、それに適したトレーサビリティーが確保された細胞を使用することが望ましい。

③ 生体試料の採取

体外受精胚に関してその一部を保存することは現実的ではない。また樹立に用いられる受精胚の提供は胚の作製から数年後に行われ、受精胚作製時のドナーの血液等の試料の保存は一般に行われないということを前提に、製造に用いる細胞株の選択や必要に応じた検査を行う。

④ 受精胚ドナーの医療履歴

受精胚ドナーのスクリーニングが生物由来原料基準等の関連告示等にしたがって実施され、その結果及び関連医療情報が保管されており、利用可能であることが望ましく、製造販売業者はその内容をシードストックの作製者に確認すること。 情報に不足等がある場合には、ヒト ES細胞加工製品の製造販売業者が管理するセルバンク

又は他の製造工程や最終製品の段階における試験等による対応を検討する。

⑤ 重要な臨床情報の受精胚ドナーへの開示

ゲノム解析や臨床利用の結果を含め、ES 細胞の使用により得られた情報について、ドナーに直接提供されないことの説明と同意を得ることが ES樹立指針で定められている。したがって、製造販売の過程においてドナーの健康状態に影響しうる情報が得られたとしても、これらの情報はドナーに開示しないものとして扱う。

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⑥ 樹立細胞株のスクリーニング

樹立された細胞株については、主要な感染性因子の検査結果の情報をシードストック管理者が有している。また、全ゲノム/エクソーム解析がシードストック作製者により行われている場合は、最終製品の安全性に関わると明確に危惧される遺伝的要因について検討することも可能である。これらの情報は、受精胚ドナーのスクリーニングに関わる情報とともに、ヒトES細胞加工製品の製造販売業者が製品製造に適した細胞株を選択する際に有用である。 最終製品の製造に適するかどうかの観点から、ヒト ES細胞加工製品の製造販売業者が更な

るスクリーニングを実施する必要がある場合もある。

【参考文献・関連指針】 • 「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」(文部科学省・厚生労働省・経済産業省，平成 13年 3

月 29日制定，平成 26年 11月 25日改正)

2.1.1.3 配偶子の採取・体外受精胚の作製及び保存・運搬

① 採取者及び採取医療機関等の適格性

日本では ES 樹立指針の定めにより、ヒト ES 細胞樹立を目的に受精胚を作製することはなく、これらを検討する必要はない。採取医療機関等の適格性は ES樹立指針の確認手続きのなかで担保されている。海外において樹立された細胞株については、ES 樹立指針に準拠していることを確認する。

② 受精胚の作製方法の妥当性

日本国内で樹立された場合は、受精胚の作製は生殖補助医療として行われており、作製方法は妥当であると考えてよい。 海外で樹立された細胞株については受精胚の作製が生殖医療の一環であったことを確認す

る。生殖医療の一環として実施されていたならば、受精胚の作製方法の選択や手続きは適正に行われていると考えてよい。 受精胚作製の方法は治療の説明文書として提供者に提示されているもので通常は十分であ

り、可能な場合は入手する。 可能であれば、受精胚作製や凍結に用いた培養液等の試薬についての情報を入手する。

③ 受精胚ドナーに対する説明及び同意

ES 細胞株の樹立、並びに再生医療等製品の製造販売も含めたその医療利用に関する説明にもとづくドナーからの同意の受領が、ES 樹立指針に定められた手続きにしたがって行われたものであることを確認する。 海外で作製された細胞株については、「ヒト ES細胞の分配及び使用に関する指針」（ES分配

使用指針）（平成 26年 11月 25日告示・施行）（平成 27年 2月 20日訂正）の手続きに従い輸入が可能であり、その医療利用に際しては、ES 樹立指針に準じた手続きによって同意が得られていると見なされる細胞株であることを確認する。

④ 受精胚ドナーの個人情報の保護

ES 樹立指針の定めにより受精胚ドナーの個人情報は生殖医療を実施した医療機関において管理され、適格性判断に必要な情報以外は樹立機関には移転しない。個人情報の取り扱いの適

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切性は確認手続きの中で担保されている。製造販売業者が受精胚ドナーの個人情報を扱うことはない。

⑤ 受精胚ドナーの安全性確保のための試験検査

配偶子の採取は生殖補助医療の一環として行われており、受精胚ドナーの安全性は適切に担保されていると考えてよい。

⑥ 受精胚等の保存方法及び取り違え防止策

採取された配偶子、もしくは作製された体外受精胚が一定期間保存されていた場合には、保存条件や保存期間及び保存条件の妥当性（保存に用いた培養液等の試薬についての情報の有無とその妥当性及び温度管理条件の妥当性など）について確認すること。また、取り違えを避けるための手段や手順等については、平成 21 年 2 月 20 日付け雇児母発第 0220001 号通知厚生労働省雇用均等・児童家庭局母子保健課長通知「不妊治療における安全管理の徹底について」等を参考にし、製造販売業者はその内容の妥当性について可能な範囲で確認すること。

⑦ 受精胚等の運搬方法

採取された配偶子、もしくは作製された体外受精胚が運搬されていた場合には、運搬容器、運搬手順(温度管理等を含む)、及びこれらの妥当性について確認すること。 【参考文献・関連指針】 • 「細胞・組織加工品の研究・開発におけるヒト細胞・組織の搬送に関するガイドライン 2012」（経済産

業省） • Points to consider in the development of seed stocks of pluripotent stem cells for clinical

applications: International Stem Cell Banking Initiative (ISCBI). Regen Med. 2015;10(2 Suppl):1-44. doi: 10.2217/rme.14.93.

⑧ 記録の作成及び保管方法

製造販売業者は、ES細胞の樹立者において①～⑦に関する事項が記録されており、適切に保管されていることを確認すること。

⑨ 同意の撤回

ES樹立指針において、ドナーが受精胚の提供に同意後少なくとも 30日間は医療機関に保管し、同意の撤回期間をおくことが定められている。また、胚が樹立機関に移送された後は同意の撤回を不可とすることが可能である。製造に用いる ES細胞について、同意の撤回の可／不可、期間や内容についての説明と同意の内容をシードストック作製者に確認すること。

2.1.2 ヒト iPS細胞のドナー並びにドナー由来組織

ヒト iPS 細胞のドナーは基本的にボランティアであることが考えられドナーの年齢、性別、HLA型等の遺伝的特徴、病歴、健康状態、問診、その他からドナーとしての適格性がシードストック作製者により総合的に判断されていると考えられるが、不足している情報について樹立された細胞株の検査等を行うことで補完されていることを、製造販売業者はヒト iPS細胞を受け入れ時に確認し、必要に応じて適切な検査を行うこと。 ドナーの選択基準に関して、重篤な遺伝性疾患の発症が認められる場合や、問診結果をもと

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に必要に応じた検査が実施され次項に挙げる感染症に陽性を示した場合など、具体的な除外基準について、製造販売者はシードストック作製者に確認し、その妥当性を検討すること。 ヒト iPS細胞加工製品の製造販売業者は、ヒト iPS細胞の使用における晩発性疾患の把握の

必要性及び患者に健康被害が生じた場合に備え、可能であれば、それに適したトレーサビリティーが確保された細胞を使用することが望ましい。

2.1.2.1 適格性

[感染症について] 製造販売業者は、「ヒト（同種）iPS（様）細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針」（平成 24年 9月 7日薬食発 0907第 5号別添）において、ドナーの適格性判断として問診及び検査により感染症の否定が求められている。ヒト iPS細胞加工製品の品質管理のために確認すべき情報として、以下の項目のうち必要な項目についてシードストック作製者に確認すること。

問診及び検査(血清学的試験や核酸増幅法等)により否定されていること ・ B 型肝炎(HBV) ・ C 型肝炎(HCV) ・ ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症 ・ 成人 T 細胞白血病(HTLV) ・ パルボウイルス B19 感染症

検査により否定されていること（最終製品の特性、適用部位、対象患者等から考えて、必要に応じて確認する） ・ サイトメガロウイルス感染 ・ EB ウイルス感染 ・ ウエストナイルウイルス感染

既往歴の聴取・問診等、輸血・移植医療を受けた経験の有無等により判断されていること ・ 梅毒トレポネーマ、クラミジア、淋菌、結核菌等の細菌による感染症 ・ 敗血症及びその疑い ・ 悪性腫瘍 ・ 重篤な代謝及び内分泌疾患 ・ 膠原病及び血液疾患 ・ 肝疾患 ・ 伝達性海綿状脳症及びその疑い並びにその他の認知症 ・ 特定の遺伝性疾患や家族歴 ・ 輸血・移植医療を受けた経験

マイコプラズマの存在を否定するための試験が、実施されているかを確認すること。

ドナーの晩発性疾患が製品に及ぼしうる影響の評価に関しては、最終製品の確定していないシードストックの段階では、疾患ごとにその重要性について考慮する必要がある。ある一つの疾患に関する分析においても、最終製品としてのヒト iPS細胞加工製品の用途により評価は可変である。

9

晩発性の遺伝性疾患の把握のためのドナーからの報告システムがシードストック作製者により整備されていることが望ましい。また、晩発性の遺伝性疾患のうち、目的とする最終製品を構成する分化細胞において特に重要と考えられるものについては、その原因遺伝子の有無をシードストックの段階で評価することが有用である場合も考えられる。ただし、その有用性及び必要性については、最終製品としてのヒト iPS細胞加工製品の用途及び及び特性をもとに考察すること。

最終製品の品質・有効性・安全性との関連が明らかな遺伝子要因がある場合には、ドナーまたは樹立された細胞株における当該遺伝子要因の変異に関する情報が入手可能であることが望ましい。

これらは、ヒト iPS細胞加工製品の品質に影響しうる感染症又は遺伝性疾患が新規に発見された場合や検査法の進歩に応じ随時検討する必要がある。

2.1.2.2 iPS細胞作製及び保存・運搬

「ヒト（同種）iPS（様）細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針」（平成 24年 9月 7日薬食発 0907第 5号別添）の以下の項目について可能な範囲で入手すること。

① 採取者及び採取医療機関等の適格性

② iPS細胞の作製方法の妥当性

③ iPS細胞作製に対する説明及び同意（再生医療等製品の製造販売も含めたその医療利用に関する説明を含む）

④ iPS細胞のドナーの個人情報の保護（匿名化の方法を含む）

⑤ iPS細胞のドナーの安全性確保のための試験検査

⑥ iPS細胞等の保存方法及び取り違え防止策

⑦ iPS細胞等の運搬方法

採取された体細胞、もしくは作製された iPS細胞が運搬されていた場合には、運搬容器、運搬手順(温度管理等を含む)、及びこれらの妥当性について確認すること。

⑧ 記録の作成及び保管方法

製造販売業者は、iPS 細胞の作製者において①～⑦に関する事項が記録されており、適切に保管されていることを確認すること。

iPS 細胞由来分化細胞を原材料とした場合は、当該細胞について可能な限り、上記に関する情報を収集すること。

⑨同意の撤回

製造販売業者は、提供を受けた体細胞、もしくは作製された iPS細胞、関連するデータの提供の撤回の期間や方法等について iPS細胞の作製者に確認すること。

2.1.3 体外受精胚、既存の ES細胞及び iPS細胞以外の作製関連物質

ES 細胞及び iPS 細胞の品質及び安全性の適格性を確認するために、樹立時並びにシードストック作製時に使用された作製関連物質が明らかになっていることを確認すること。

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2.1.3.1 ES/iPS細胞の作製において使用された原材料及び作製関連物質の確認

① 培地、添加成分(血清、成長因子及び抗生物質等)、細胞の処理に用いる試薬等のすべての成分等について、下記について記録されていること、及び必要な時にその情報にアクセス可能であることを確認すること。情報が開示されていない場合には、その理由と妥当性を確認するとともに、原薬等登録原簿（MF）の登録について確認すること。

ア 使用した培地、添加成分(血清、成長因子及び抗生物質等)、培養用基質及び細胞の処理に用いる試薬等のすべての成分並びにロット番号、製造日、調製及び管理方法。

イ 特に、血清、酵素、加水分解物、又はその他の生細胞等、細胞作製時に使用したヒト又は動物由来原料等の使用の有無。

ウ 特に、抗生物質の使用の有無。使用された記録がある場合には、可能な範囲で使用の内容を確認すること。

エ 特に、成長因子の使用の有無。使用された記録がある場合には、可能な範囲で使用の内容を確認すること。 成長因子が適切な活性を有していることを確認する方法と、適切な活性を有している成長因子が使用されていることを確認できる資料（ロットの試験成績書等）。

オ 最終製品が含有する可能性のある生物由来成分や操作のために用いられた導入遺伝子、その他の残存する可能性のある成分等の使用の有無。

カ ヒト又は動物由来原料等の場合、その起源 キ これらの製造業者又は供給業者並びにその連絡先 ク 各種試験結果（例えばウイルス試験、マイコプラズマ否定試験、エンドトキシン試験の結

果等） ケ 品質保証に関する情報

② 培地成分については、以下の点に留意して確認する。

ア 培地に使用する成分及び水については、可能な範囲で再生医療等製品原料に相当する基準で品質管理されているものが使用されていること。

イ 使用された培地の無菌性に係る試験結果、並びに性能試験結果についての記録があること。

③ 異種血清及び異種もしくは同種の血清に由来する成分の使用の有無、並びに使用状況についての記録があること。 なお、血清等が使用されている場合には、以下の点を考慮し、血清等からの細菌、真菌、ウ

イルス及び異常プリオン等の混入・伝播を防止するとともに、最終製品であるヒト ES細胞加工製品又はヒト iPS細胞加工製品から可能な限り除去するよう処理方法等を検討すること。

ア 使用された血清等の由来の記載があること。 イ 使用された反芻動物由来血清の原産国が、牛海綿状脳症非発生地域もしくは国際獣疫事務

局において牛海綿状脳症の病原体の伝搬のリスクが無視できることと認定された国であり、使用された血清が認定日以降に採取されたものであること。

ウ 使用された血清等のウイルスやマイコプラズマに関する適切な否定試験により感染が否定されたものを使用していること。

エ 細菌、真菌及びウイルス等に対する適切な不活化処理及び除去処理についての記録があること。

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④ ES細胞及び iPS細胞作製時にフィーダー細胞の使用の有無について確認すること。 フィーダー細胞が使用されている場合には、そのフィーダー細胞について細菌、真菌、ウイルスが否定されている試験結果の記録があること。 異常プリオン等の混入・伝播を防止する策の有無についての記録があること。 使用時の分裂能不活化方法及び細胞密度等の記録があること。 動物細胞組織を原料とするフィーダー細胞の場合は、

ア 採取した施設 イ 採取した年月日 ウ ドナー動物の受入れ並びに試験検査及び飼育管理の状況 エ 採取した組織 オ 採取する作業の過程 カ ロット番号 キ フィーダー細胞の作製工程 ク フィーダー細胞の使用時の分裂能不活化方法及び細胞密度等の条件 ケ アからクに掲げるもののほか、品質及び安全性の確保に関し必要な事項（例えばフィーダ

ー細胞の特性解析試験、純度試験、安定性、核型分析及び造腫瘍性試験の成績等）

ただし、医薬品等の材料の由来となるものであって、使用実績があり、特性解析されたセルバンクを出発基材とした細胞培養により生産されるものを除く。なお、ここで言う「使用実績」とは、薬事上の製造販売承認を受けた医薬品等における使用や、「再生医療等の安全性の確保等に関する法律」（平成２５年法律第８５号）の下での再生医療等での使用の実績を指す。 ヒト細胞組織を原料とするフィーダー細胞の場合は、ヒト細胞組織原料基準が遵守されてい

ること。 【参考文献・関連指針】 • 「生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品／生物起源由来医薬品）製造用細胞基材の由来、調製及び

特性解析」平成 12年 7月 14日医薬審第 873号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知） • 「異種移植の実施に伴う公衆衛生上の感染症問題に関する指針」平成 14 年 7 月 9 日医政研発第

0709001号厚生労働省医政局研究開発振興課長通知） • 「「異種移植の実施に伴う公衆衛生上の感染症問題に関する指針」に基づく 3T3J2株及び 3T3NIH株を

フィーダー細胞として利用する上皮系の再生医療への指針」（平成 16年 7月 2日医政研発第 0702001号厚生労働省医政局研究開発振興課長通知）

2.1.3.2 細胞に遺伝子工学的改変が加えられている場合

細胞に遺伝子工学的改変が加えられている場合は、次に掲げる事項に関する詳細を確認すること。

12

① 目的遺伝子の構造、由来、入手方法、クローニング方法並びにセルバンクの調製方法、管理方法及び更新方法等に関する情報

② 導入遺伝子及び遺伝子工学的改変の性質 ③ 目的遺伝子産物の構造、生物活性及び性質 ④ 遺伝子導入構成体を作製するため及び遺伝子工学的改変に必要なすべての原材料、性質及

び手順(遺伝子導入法並びに遺伝子導入用ベクターの由来、性質及び入手方法等) ⑤ 遺伝子導入構成体の構造や特性 ⑥ ベクターや遺伝子導入構成体を作製するための細胞やウイルスのバンク化及びバンクの

管理方法

上記の記述にかかわらず、細胞に導入される遺伝子が、化学的にも、機能的にもシードストックの一部を構成せず、作製工程中の試薬として使用される場合は、使用の目的に適う品質及び安全性が確保されていることが明らかになっていればよい。

シードストック中の細胞でベクターの機能関連遺伝子がサイレンシング又は除去されているかどうかに関しては、以下の 2点について検査されているか、検査されている場合には検査方法とその性能を確認する。

１）挿入外来遺伝子の除去又はサイレンシング ２）外来遺伝子がゲノムに取り込まれない方法で導入された細胞においても、当該外来遺伝子

が継代初期（例えば 10継代まで）までに検出されなくなること

【参考文献・関連指針】 • 「遺伝子治療用医薬品の品質及び安全性の確保に関する指針について」平成 7 年 11 月 15 日薬発第

1062 号厚生省薬務局長通知（遺伝子治療用医薬品指針） • 「遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律」 (平成 15 年法律第

97 号)

2.2 シードストック作製工程の確認

ヒト ES/iPS 細胞のシードストックの作製管理及び品質管理における以下の項目について確認し、その妥当性を確認すること。

2.2.1 作製方法

再生医療等製品の承認申請においては、出発原料となる細胞の採取から最終製品の製造までの一連の製造管理及び品質管理の内容を明らかにすることが求められるので、製造販売業者は、シードストックの作製までの一連の記録が作成・保管されていることを確認すること。製造販売業者がシードストックを出発原料として製品を製造する場合、シードストックの作製までは作製者が MF 登録してもよいが、MF 登録の協力が得られない場合、製造販売業者が全工程について薬事戦略相談資料、申請資料等を作成することとなる。

2.2.1.1 ヒト ES細胞株並びに iPS細胞株の樹立についての確認

それぞれ樹立の方法が、下記指針等の行政通知・法令に準拠していることを確認すること。

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遺伝的背景についてはドナースクリーニング時の問診等をもとに判断する。樹立の方法、用いられた資材などについて可能な範囲で情報を入手し、その妥当性を検討すること。

細胞の履歴を参照すること。

【参考文献・関連指針】 • 「ヒトＥＳ細胞の樹立に関する指針」文部科学省厚生労働省告示第 2号平成 26年 11月 25日：樹立に

関する記載。 • ヒト（自己）iPS（様）細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針（平成 24年 9月 7日 薬

食発 0907第 4号別添）：樹立に関する記載。 • ヒト（同種）iPS（様）細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針（平成 24年 9月 7日 薬

食発 0907第 5号別添）：樹立に関する記載。 • ヒト ES細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針（平成 24年 9月 7日 薬食発 0907第

6号別添）：樹立に関する記載。

2.2.1.2 ロット構成の有無とロットの規定

ヒト ES/iPS 細胞のシードストックがロットを構成する場合には、ロットの内容がどう規定されているかを確認すること。

2.2.1.3 シードストック作製工程中の取り違え及びクロスコンタミネーション防止対策についての確認

ヒト iPS細胞においては同一人物由来の複数のクローンが製造されうる。これらはドナーの識別に用いられる STR 試験などでは区別できないことから、ヒト iPS 細胞のシードストック製造にあたっては、製造工程中の取り違え及びクロスコンタミネーションの防止が重要である。製造販売業者は、シードストックの製造施設における取り違え及びクロスコンタミネーションの防止方法について確認すること。

2.2.2 シードストックの保存・貯蔵・輸送についての確認

① プライマリー容器・包装の選択

【凍結保存容器：チューブ、アンプル】

シードストックの凍結方法を確認する。緩慢冷却法あるいはガラス化法の注意事項と推奨事項の記載を確認すること。

② 凍結保存からのリカバリー評価

シードストックの細胞の解凍方法及び解凍された際の生存率が記載されていることを確認すること。また、解凍後の細胞が、製造販売業者が目的とする分化能又は多分化能を維持していることが確認されていること。

③ 保存条件

温度が恒常的になるよう管理された細胞保存用の液化窒素タンクなどにおいて、気相で保存されていることを確認すること。

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④ 輸送

シードストックの原産国及び国内における原料調達、調製、貯蔵、テストなどに関する規制を確認するとともに、凍結剤融解時の危機対応に関して専門的搬送業者によるサービス保証制度の有無を確認すること。 ガラス化法を用いて凍結されている場合には液体窒素で搬送されることを確認する。緩慢凍

結法を用いて凍結されている場合には、液体窒素あるいはドライアイスで搬送されることを確認する。ドライシッパーを使用した輸送が望ましい。 データロガーやインジケーターで輸送時における温度の記録があることが望ましい。

【参考文献・関連指針】 • 「原薬ＧＭＰのガイドライン」ICH-Q7(原薬 GMP)：包装材料、包装作業、保管、出荷に関する記載 • 「品質リスクマネジメントに関するガイドライン」ICH-Q9(品質リスクマネジメント)：保管、物流、配

送に関する記載 • ヒト（自己）体性幹細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針（平成 24年 9月 7日 薬食

発 0907第 2号別添）：保管、運搬容器、運搬手順の妥当性に関する記載。 • ヒト（同種）体性幹細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針（平成 24年 9月 7日 薬食

発 0907第 3号別添）：保管、運搬容器、運搬手順の妥当性に関する記載。 • ヒト（自己）iPS（様）細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針（平成 24年 9月 7日 薬

食発 0907第 4号別添）：保管、運搬容器、運搬手順の妥当性に関する記載。 • ヒト（同種）iPS（様）細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針（平成 24年 9月 7日 薬

食発 0907第 5号別添）：保管、運搬容器、運搬手順の妥当性に関する記載。 • ヒト ES細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針（平成 24年 9月 7日 薬食発 0907第

6号別添）：保管、運搬容器、運搬手順の妥当性に関する記載。 • 「細胞・組織加工品の研究・開発におけるヒト細胞・組織の搬送に関するガイドライン２０１２」（経済

産業省）：温度管理、搬送容器、搬送工程管理、受け渡し確認、トレーニングに関する記載。 • 「Commission Guidelines on Good Distribution Practice (GDP) of Medicinal Products for Human

Use 」 INFORMATION FROM EUROPEAN UNION INSTITUTIONS, BODIES, OFFICES AND AGENCIES. EUROPEAN COMMISSION (Text with EEA relevance) (2013/C 343/01)：国外の搬送ガイドライン

• 「Raw Material Control Strategies for Bioprocess」：2009年 15th WCBP CMC Strategy Forum • Points to consider in the development of seed stocks of pluripotent stem cells for clinical

applications: International Stem Cell Banking Initiative (ISCBI). Regen Med. 2015;10(2 Suppl):1-44. doi: 10.2217/rme.14.93.

2.2.3 記録及び保管方法についての確認

① ドナー細胞の記録

ヒト ES細胞の作製時の受精胚ドナー及びヒト iPS細胞のドナー細胞のドナーについて、匿名化が体外受精胚提供機関又は iPS細胞のドナー細胞の採取機関において正しくなされていることが確認できること。なお、匿名化は、晩発性疾患の把握の必要性及び患者に健康被害が生じた場合に備え、ドナーとの連結が可能であることが望ましい。また、以下の特性事項が確認できることが望ましい。

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細胞が由来した組織又は器官 ドナーの人種及び出生地や生育した地域、年齢、性別 ドナーの一般的な健康状態

ドナーの健康診断結果や病歴に関する情報があれば、ドナーについて行われた病原体に関する試験結果。

iPS細胞の樹立に使用されたドナー細胞の培養歴 その培養期間は、細胞数倍加レベル（PDL）、特定可能な希釈倍率で行われた継代数、又は培養日数のいずれかの値で示されていることが望ましい。

② 作業従事者の記録

一連のシードストック作製の作業に従事する作業者のトレーニング並びに健康状態の管理記録が確認できることが望ましい。

③ ヒト ES/iPS細胞の培養履歴

樹立機関、樹立後の培養期間、特定の希釈倍率で行われた継代数、使用した培養条件などの記載があることを確認すること。

④ 記録の保管の方法、場所、期間 上記①～③の記録の作成者、記録の保管の責任者、保管方法、保管場所、保管期間について

確認すること。 【参考文献・関連指針】 • Points to consider in the development of seed stocks of pluripotent stem cells for clinical

applications: International Stem Cell Banking Initiative (ISCBI). Regen Med. 2015;10(2 Suppl):1-44. doi: 10.2217/rme.14.93.

3 シードストックのヒト ES/iPS細胞の特性の確認

3.1 シードストック特性評価

3.1.1 特性指標についての確認

3.1.1.1 表面抗原の評価

シードストックとして保存された細胞の表面抗原が解析されているならば、その結果を確認すること。現段階において絶対的な分子が同定されていないことから、必須のものではなく、参考値として参照するのが望ましい。 未分化状態のヒト ES/iPS細胞のマーカーとしては TRA1-60,TRA1-81, SSEA4などが用い

られる。解析にはフローサイトメトリーが用いられる場合が多い。また、アルカリフォスファターゼ（ALP）陽性コロニー試験もよく用いられる。ただし、陽性率と細胞分化との関連性は明確でないため、最終製品としてのヒト細胞加工製品の品質との関連性も現時点では明確ではない。

3.1.1.2 遺伝子発現の評価

未分化状態のヒト ES/iPS 細胞において特異的発現を示す遺伝子として

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NANOG,OCT4,LIN28などがある。これら遺伝子の発現蛋白の陽性率はフローサイトメトリーによる解析で測定される場合が多い。集団としての評価には qRT-PCR等が用いられる。いずれも表面抗原の評価と同様に、最終製品としてのヒト細胞加工製品の品質との関連は現時点では明確ではない。ただし、未分化細胞の増殖工程のモニタリングに使用しうる。また各種の分化マーカー遺伝子の発現に大きな変動がないことも有用な指標になり得る。

iPS 細胞においては、リプログラミング因子（ベクター遺伝子配列）が物理的に除去されている、又は機能的にサイレンシングを受けていることが望ましい。したがって、以下の 2点について検査されているか、検査されている場合には検査方法とその性能を確認する。

１）ゲノムに挿入されたリプログラミング因子の除去又はサイレンシング ２）リプログラミング因子がゲノムに取り込まれない方法で樹立された iPS 細胞においても、

リプログラミング因子が継代初期（例えば 10継代まで）までに検出されなくなること

3.1.1.3 分化能

ES/iPS 細胞は、細胞株やクローンごとに特定の細胞種への分化効率や分化誘導後の細胞の品質特性が異なりうることが知られており、実際の ES/iPS 細胞製品の製造に先立ち目的に適したものであることを確認することが望ましい。したがって、製造販売業者は、製造に用いるES/iPS 細胞の細胞株を選択する際に、目的とする分化細胞への分化能について、可能な範囲で確認すること。 3.1.1.4 細胞形態

シードストック作製者により、ES/iPS細胞の位相差画像が保存されていることが望ましい。また、解凍前後で、細胞形態に大きく変化がないことが確認されていることを確認すること。 【参考文献・関連指針】 • 「生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品／生物起源由来医薬品）製造用細胞基剤の由来、 調製及び

特性解析」ICH-Q5D： 形態学的特徴、形態的解析についての記載 • Consensus guidance for banking and supply of human embryonic stem cell lines for research

purposes. International Stem Cell Banking Initiative. Stem Cell Rev. 2009;5:301–314. doi: 10.1007/s12015-009-9085-x.

• Points to consider in the development of seed stocks of pluripotent stem cells for clinical applications: International Stem Cell Banking Initiative (ISCBI). Regen Med. 2015;10(2 Suppl):1-44. doi: 10.2217/rme.14.93.

3.1.2 多能性の検出の確認

3.1.2.1 多能性の考え方

シードストックの細胞が、三胚葉組織へ分化することが示されているデータの有無を確認すること。

3.1.2.2 多能性試験

ヒト ES／iPS 細胞の三胚葉系への分化能を確認する試験は、ヒト ES／iPS 細胞株の作製工

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程において通常一回は行われているので、試験の有無と試験の種類（実験動物を用いた方法かin vitroの方法かなど）及びその結果について確認すること。最終製品によっては必ずしもシードストックにおいて、三胚葉性分化能が示されている必要はない。分化能試験は必要に応じてセルバンクの構築時に実施してもよい。なお、免疫不全動物などを用いた造腫瘍性試験は、ヒト ES／iPS細胞加工製品の場合は概ね、最終製品の品質検査又は非臨床安全性評価を目的に行われるものであり、シードストックについて実施されている必要は必ずしもない。 【造腫瘍性試験】 免疫不全動物などを用いたヒト多能性幹細胞の造腫瘍性試験を、シードストック又はセルバンクの品質管理

を目的として行う場合もありうる。その場合の造腫瘍性試験の測定項目としては、1) 腫瘍形成頻度、2) 腫瘍出現時間、3) 腫瘍サイズ、4) 腫瘍形成に必要な最低細胞数、5) 形成腫瘍の病理学的評価、が挙げられる。シードストック又はセルバンクの品質管理上の品質特性の一つとして造腫瘍性を検査する場合は、世界保健機関（WHO）の生物薬品標準化専門委員会第 61次報告（Technical Report Series No. 978（WHO TRS 978）平成 25年）の Annex 3を参考にすること。未分化細胞の培養工程のいずれかの段階（例えばWCBからの解凍直後と分化誘導開始時など）において、造腫瘍性試験を行い上記のような指標にしたがい評価したときに、標準的な結果から大きく逸脱した場合に、培養工程に何らかの問題があったと判断できる。

【参考文献・関連指針】 • Consensus guidance for banking and supply of human embryonic stem cell lines for research

purposes. International Stem Cell Banking Initiative. Stem Cell Rev. 2009;5:301–314. doi: 10.1007/s12015-009-9085-x.

• Points to consider in the development of seed stocks of pluripotent stem cells for clinical applications: International Stem Cell Banking Initiative (ISCBI). Regen Med. 2015;10(2 Suppl):1-44. doi: 10.2217/rme.14.93.

3.1.3 シードストックの品質管理についての確認 最終製品の品質を担保するためにシードストックの品質管理に関する情報を確認すること

は重要である。製造販売業者は、例えば以下の様な項目についての情報をシードストックの作製者に確認するとともに、必要に応じて製造工程のいずれかの段階で、適切な試験検査を行うこと。

3.1.3.1 同一性試験

クロスコンタミネーションの否定のため、それぞれの解析方法ごとに検出感度が明らかにされていることが望ましい。しかし、多能性幹細胞は培養過程においてはゲノムの微小変異が起こりうるため、適当な識別法がない場合も考えられる。したがって、作業工程中の取り違え及びクロスコンタミネーション防止対策があり、その方法が明らかとなっていることを確認すること。 通常、STR（short tandem repeat）遺伝子型解析/HLAタイピング解析により確認される。

単一試料に由来する複数のクローンなど、これらの解析で識別が困難な場合は、ゲノムの微小変異の検出など他の適当な方法により識別が可能である場合もある。

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3.1.3.2 生存率及び増殖測定についての確認

① 生存率及び増殖測定

ヒト ES/iPS 細胞の作製機関におけるシードストックの細胞の融解後の生存率の最低値を確認すること。 各細胞ラインで凍結方法や培養条件が異なるため、それらを明記した上で、解凍後の細胞が

増殖するために必要な細胞生存率についての記載があることを確認すること。 増殖能については、倍加時間が測定されていることを確認すること。

3.1.3.3 微生物試験等についての確認

① ウイルス学的試験

ウィンドウ期を勘案したうえでのウイルス検査が不可能、あるいはドナー情報が連結不可能匿名化されているなどの理由で、ドナーの感染症に関する情報が十分に得られていない場合には、シードストックで、特に B型肝炎(HBV)、C型肝炎(HCV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、成人 T細胞白血病(HTLV)、パルボウイルス B19感染症について、検査により否定されていることを確認すること。一方、たとえドナーの感染症に関する情報が十分であったとしても、そのシードストックの細胞にウイルスが存在しないことを保証するものではなく、ヒトES/iPS 細胞株樹立やシードストック作製に関連するウイルスの混入のリスクについて確認するべきである。製造販売業者がシードストックを受け取った際に、さらに異なる条件や試薬を適用してセルバンクを作製する場合には新たに検査が必要となるかもしれない。現状ではすべての既知のウイルスの所定の検出方法は確立されていないため、あくまで現状で検出しうるウイルスについてのみの結果であることを認識しておくべきである。

② マイコプラズマ否定試験

培養法、Vero 細胞を用いた DNA 染色法、核酸増幅法等により、マイコプラズマによる汚染が否定されていることを確認する。

③ 無菌試験

細菌や真菌についての否定試験が日本薬局方、米国薬局方（USP）、欧州薬局方（EP）で定められるいずれかの方法で行われていることを確認する。

④ エンドトキシン試験

日本薬局方、USP、EPで定められるゲル化法、比濁法、比色法といった試験が実施されていることを確認する。 【参考文献・関連指針】 • 「ヒト又は動物細胞株を用いて製造されるバイオテクノロジー応用医薬品のウイルス安全性評価」

ICH-Q5A • 「生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品／生物起源由来医薬品）製造用細胞基剤の由来、調製及び

特性解析」ICH-Q5D • 「薬局方テキストを ICH地域において相互利用するための評価及び勧告」ICH-Q4B • 生物由来原料基準（平成 26年 9月 26日厚生労働省告示第 375号）

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3.1.3.4 遺伝的安定性についての確認

シードストックの遺伝的安定性に関する検査の有無及び検査方法とその性能を確認する。 ヒトにおける多くのがんは、増殖に強く関与する遺伝子変異が蓄積して生じる。したがって、

培養細胞において、遺伝子の変異の蓄積は、発がんのリスクを上昇させる可能性があると言われている。細胞加工物の原材料として使用するヒト ES/iPS 細胞については、培養期間及び継代回数を制限し、できるだけゲノム不安定性によるリスクを低減することが望ましい。また培養方法やその変更の影響に対するリスク評価を行うべきである。 ゲノム不安定性を評価する遺伝子安定性試験法の例としては、G バンド核型解析、FISH

（fluorescence in situ hybridization）、アレイ CGH（comparative genomic hybridization）、SNP（single nucleotide polymorphism）アレイ、次世代シークエンサー等による解析が挙げられる。これら手法により、一定の継代数もしくは分裂数ごとに、シードストックのゲノム安定性が保たれていることを示すのは、有用であると考えられる。ゲノムの僅かな領域の欠失や複製に関しては、これらの生物学的な重要性は、今後、明確にされるべきであり、このような僅かな遺伝子変化はドナー集団で起こりうる。ES/iPS 細胞作製においては、あらかじめ一定の基準を設けるなどして、これより大きな逸脱が認められた場合に異常と判定しているか、などの情報を確認すること。また、ES/iPS 細胞の培養工程の各段階におけるこれらの解析と検出される変異の程度について、情報があれば確認すること。

In vitroで観察される核型異常細胞やその他の遺伝子変異を持つ細胞が細胞加工製品の安全性に与える影響に関しては、世界的にもまだ結論は出ていない。したがって、上述の情報はシードストックの特性を知る上では有用であるが、現状においては、あくまでも参考情報であり、製造販売業者の最終製品としてのヒト ES/iPS 細胞加工製品の品質管理に直接結びつくわけではない。ただし、特定の遺伝子変異・遺伝子異常がヒト ES/iPS 細胞加工製品の安全性と関連性があることが科学的に明らかとなった場合には、シードストックの段階でそのような変異・異常に関しての情報が得られれば、最終製品の安全性向上が期待される。 【参考文献・関連指針】 • 「原薬ＧＭＰのガイドライン」ICH-Q7(原薬 GMP)：包装材料、包装作業、保管、出荷に関する記載。 • 「品質リスクマネジメントに関するガイドライン」ICH-Q9(品質リスクマネジメント)：保管、物流、配

送に関する記載。 • ヒト（自己）体性幹細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針（平成 24年 9月 7日 薬食

発 0907第 2号別添）：保管、運搬容器、運搬手順の妥当性に関する記載。 • ヒト（同種）体性幹細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針（平成 24年 9月 7日 薬食

発 0907第 3号別添）：保管、運搬容器、運搬手順の妥当性に関する記載。 • ヒト（自己）iPS（様）細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針（平成 24年 9月 7日 薬

食発 0907第 4号別添）：保管、運搬容器、運搬手順の妥当性に関する記載。 • ヒト（同種）iPS（様）細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針（平成 24年 9月 7日 薬

食発 0907第 5号別添）：保管、運搬容器、運搬手順の妥当性に関する記載。 • ヒト ES細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針（平成 24年 9月 7日 薬食発 0907第

6号別添）：樹立に関する記載。 • 「細胞・組織加工品の研究・開発におけるヒト細胞・組織の搬送に関するガイドライン２０１２」（経済

産業省）：温度管理、搬送容器、搬送工程管理、受け渡し確認、トレーニングについての記載。 • 特定認定再生医療等委員会におけるヒト多能性幹細胞を用いる再生医療等提供計画の造腫瘍性評価の審

査のポイント（平成 28年６月 13日 医政研発 0613第３号別添）

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• Points to consider in the development of seed stocks of pluripotent stem cells for clinical applications: International Stem Cell Banking Initiative (ISCBI). Regen Med. 2015;10(2 Suppl):1-44. doi: 10.2217/rme.14.93.

• Screening ethnically diverse human embryonic stem cells identifies a chromosome 20 minimal amplicon conferring growth advantage. International Stem Cell Initiative. Nat Biotechnol. 2011 Nov 27;29(12):1132-44. doi: 10.1038/nbt.2051.