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Antimicrobianos y ECMO un
desafío clínico y
farmacológico
QF Marcela Palavecino C.
Farmacéutico Clínico
Centro de Paciente Crítico
Clínica las Condes
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Objetivos
Describir las alteraciones farmacológicas de
los antimicrobianos comúnmente utilizados en
ECMO
Revisar la evidencia disponible del
comportamiento Farmacocinético de drogas
en ECMO
Formular recomendaciones para establecer
las mejores estrategias de dosificación
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Alteraciones PK del Paciente Crítico en ECMO
Dzierba et al. Crit Care (2017) 21:66
Cheng et al, J Thorac Dis (2018) ; 10(Suppl 5):S629-S641
Tukacs, AACN Advanced Critical Care (2018) Volume 29, Number 3, pp 246-258
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¿Circuito de ECMO culpable?
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Efectos del Circuito
Prediciendo el grado de secuestro
Adsorción
Destrucción
• Propiedades de la droga
− Lipofilicidad
− Unión a Proteinas Plasmáticas
Dzierba et al. Crit Care (2017) 21:66
Shah G.A. et al. Crit Care Clin (2017): 33; 897- 920
Cheng et al, J Thorac Dis (2018) ; 10(Suppl 5): S629-S641
Drogas Hidrofílicas Drogas Lipofílicas
Log P Bajo Alto
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Efectos del Circuito
• ECMO
- Extensión área de surperficie
- Componentes plásticos (PVC)
- Tipo y edad del circuito
- Tipo de Oxigenador
- Solución de cebado
Adsorción
Destrucción
Dzierba et al. Crit Care (2017) 21:66
Shekar et al. J Crit Care (2012):27;741e9–741e18
Shah G.A. et al. Crit Care Clin (2017): 33; 897- 920
Cheng et al, J Thorac Dis (2018) ; 10(Suppl 5): S629-S641
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Efectos del Circuito
Secuestro Altas dosis Toxicidad
Adsorción
Destrucción
Saturación
Liberación
Recirculación Dzierba et al. Crit Care (2017) 21:66
Shekar et al. J Crit Care (2012):27;741e9–741e18
Shah G.A. et al. Crit Care Clin (2017): 33; 897- 920
Cheng et al, J Thorac Dis (2018) ; 10(Suppl 5): S629-S641
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Aumento del Vd: Mecanismos
Crit Care Med 2009 Vol. 37, Nº 3
ATM Hidrofílicos(Bajo Vd ; Cl renal)
-lactámicos,
Aminoglicósidos
Glicopéptidos, Linezolid
Aumenta
Aumenta
ATM Lipofílicos (Alto Vd ; Cl hepático)
Tigeciclina
Anfotericina
Inalterado
Leve AumentoVdECMO
VdUCI
Cheng et al, J Thorac Dis (2018) ; 10(Suppl 5): S629-S641
SECUESTRO
CAMBIOS
FISIOPATOLÓ-
GICOS
HEMO-
DILUCIÓN
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EVIDENCIA y
RECOMENDACIONES
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Vancomicina: Estudios Ex-vivo
1. Dagan et al. Ther Drug Monit. 1993;15:263–6
2. Wildschut et al. Intensive Care Med. 2010;36:2109–16
3. Lemaitre et al. Critical Care (2015) 19:40
36% menos en un circuito nuevo; sólo 11% menos en uno
de 5 días 1
Disminución hasta 46% circuitos neonatales y pediátricos 2
Concentración se
mantuvo estable las
48 hrs del protocolo
experimental 3
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Vancomicina: Reportes
1. Shekar et al. Critical Care (2014) 18:632
2. Park SJ et al.(2015) PLoS ONE 10(11): e0141016
3. Donadello et al. Critical Care (2014) 18:632
Pacientes críticos adultos con y sin ECMO 1,3
• Similar Vd y CL comparado con pacientes control
NP en pacientes críticos adultos con y sin ECMO 2
• Valle no alcanzado en (95,0%) del grupo ECMO y
(66,7%) del grupo control (p = 0,013)
• Frecuencia de administración y dosis total/día aumentó
significativamente en el grupo ECMO
(p = 0,002 y 0.014)
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Linezolid: Serie de Casos
Tres pacientes, 600 mg c/12 hrs. EV para S. aureus con
CIM 1,2,4 mg/dl
Pareciera no ser afectado por el ECMO
El logro del objetivo puede no alcanzarse con la dosificación estándar cuando la CIM es mayor a 1 mg / L
De Rosa et al. International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 590– 597
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Aminoglicósidos
Dosis
30-35 mg / kg / 24 h
5-7 mg / kg / 24 h
5-7 mg / kg / 24 h
Ha, M. A., & Sieg, A. C. (2017) Pharmacotherapy, 37(2), 221–235
E. Gélisse et al. Intensive Care Med (2016) 42:946–948
Jean Louis Vincent. Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine 2014
Afectados por hemodilución
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Curr Opin Crit Care. (2012) Oct;18(5):460-71
Vincent JL. Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine (2014)
Ha, M. A., & Sieg, A. C. (2017) Pharmacotherapy, 37(2), 221–235
ATB Vd (L/kg) UPP (%)
PIPERACILINA
/
TAZOBACTAM
0.18 30
CEFEPIME0.23 16
CEFTAZIDIMA0.1-0.5 21
CEFTRIAXONA 0.15 95
Mayor probabilidad de secuestro
( 20 – 30 %)
Dosis
Carga
Dosis
Mantención
9 g 4.5 g / 6 h
3 g 2 g / 8 h
2 g 2 g / 8 h
- 2 g / d
Aumento Vd
β Lactámicos
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Carbapenémicos
ATB Vd (L/kg) UPP (%) Log P
IMIPENEM 0,23 20 0.2
MEROPENEM 0,25 2 0.6
ERTAPENEM 0,11 95 0.3
Shekar et al. J Antimicrob Chemother 2013;68(3):726-7
Welsch et al: Imipenem concentrations with ECMO.Transpl Infect Dis 2015: 0:1–3
Ha, M. A., & Sieg, A. C. (2017) Pharmacotherapy, 37(2), 221–235
Vincent JL. Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine 2014
MAYOR PROBABILIDAD DE SECUESTRO
Inestabilidad + Aumento Vd:
Dosis de carga + Dosis de mantención > y más frecuentes
Dosis
Carga
Dosis
Mantención
1 g 500 mg
1 g / 6-8 h
2-4 g 2 g / 4-6-8 h
2 g 2 g / 24 h
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Antifúngicos
ATF Vd (L/kg) UPP (%) Log P
Dosis
Estándar…
ANIDULAFUNGINA 0.7 99 1.8
CASPOFUNGINA ** 0.1 97 2.8
FLUCONAZOL 0,6 12 0.56
ANFOTERICINA **
LIPOSOMAL
0,2-1,6 > 90
ND
ANFOTERICINA B
CONVENCIONAL
2-2,3 90 0.8
Mehta et al. Intensive Care Med (2007) 33:1018–1024
Spriet et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 63, 767–770
Jean Louis Vincent. Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine (2014)
Aguilar et al. Critical Care (2016) 20:325
Ha, M. A., & Sieg, A. C. (2017) Pharmacotherapy, 37(2), 221–235
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Voriconazol
Simulación Ex vivo: a 24 h dramático secuestro
( ≥ 70% ! ) 2
Reporte de casos 1 pediátrico (n=1) y adultos (n=2)
• Todos tuvieron niveles disminuidos necesitando aumento de dosis o cambio de terapia
1. Brüggemann et al. The Drug Monit 2008;30:643-6
2. Mehta et al. Intensive Care Med (2007) 33:1018–1024
• Mayores dosis de Voriconazol EV exponen al paciente a la toxicidad del sulfobutileterciclodextrina
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Recomendaciones
• Vancomicina: Dosis estándar de paciente crítico
Beneficio administración más frecuente o continua…?
• Linezolid: Ajuste en relación a la CIM para SAMR
• Aminoglicósidos: afectados por hemodilución, dosis altas
• β Lactámicos: afectados por hemodilución, administrar dosis
de carga y dosis de mantención mayores, más frecuentes y en
infusiones prolongadas
• Voriconazol: Aumentar dosis de carga + monitorización
terapéutica
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Antimicrobianos no afectados
Azitromicina
Daptomicina
Tigeciclina
Fluorquinolonas
Oseltamivir
Ganciclovir
Antifúngicos (excepto Voriconazol)
Polimixina B y E (Colistin) sin datos disponibles
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Puntos Clave
Los ATM en ECMO se alteran por factores del circuito,
de la droga, y del paciente
El Secuestro de drogas, el Aumento del Vd, y la
Hemodilución son las principales alteraciones
farmacológicas en ECMO
Evidencia limitada: modelos animales, in vitro, ex vivo,
casos/series que excluyen alteraciones fisiológicas,
metabolismo o eliminación. Falta de prácticas
estandarizadas
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Puntos Clave
Ensayos infantiles: aumento de Vd y disminución del Cl
Adultos no mostró diferencias
Hasta no disponer de pautas sólidas, una comprensión
avanzada de la compleja interacción entre paciente crítico +
soporte extracorpóreo + alteraciones farmacológicas, es
fundamental para la dosificación en pacientes en ECMO
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No olvidar!
Drogas lipofílicas y/o con alta UPP, tienen mayor
probabilidad de secuestro en el circuito
Considerar mayores dosis de mantención
Drogas hidrofílicas (bajo Vd) son afectadas por
aumento del Vd
Administrar dosis de carga!!
Para ATM con estrecho margen terapéutico
Utilizar monitorización terapéutica de drogas (MTD)