Godi{te 46. broj 6 (2005) 135

DESPOTOVIÕ DRAGANA, student biohemije, Hemijski fakultet, Univerziteta u Beogradu

ANTIGÇIVIØNI LEKOVI

Veõina antigçiviønih infekcija se ne moÿeleøiti konvencionalnim antibakterijskim leko-vima. Zbog toga se ulaÿe veliki napor u ciçu izo-lovaña i sintetisaña antigçiviønih lekova.Ovaj ølanak sadrÿi korisne informacije o karak-teristikama, mehanizmu dejstva i terapeutskojprimeni nekih antigçiviønih lekova koji delujuna sistemske i lokalne gçiviøne infekcije.

Veõina patogenih gçivica je potpuno rezisten-tna na delovañe antibakterijskih lekova. Poznat jevrlo mali broj lekova koji mogu efikasno delovatina patogene gçivice, ali su oni vrlo toksiøni. Po-stoji velika potreba za novim antigçiviønim leko-vima koji bi bili efikasniji protiv sistemskihgçiviønih infekcija.

Antigçiviøni lekovi se mogu podeliti naone koji se upotrebçavaju za terapiju:

• sistemskih gçiviønih infekcija - amfote-ricin B, flucitozin, antigçiviøni derivati imi-dazola (mikonazol, ketokonazol), griseofulvin...

• gçiviønih infekcija lokalizovanih na ko-ÿi i sluznicama – nistatin, tolnaftat, klotrima-zol i mikonazol, natamicin, kandicidin, halopro-gin, masne kiseline (naroøito undecilenska kise-lina)...

ANTIFUNGITIVI KOJI DELUJU NA SISTEMSKE GÇIVIØNE INFEKCIJE

1) AMFOTERICIN B

Amfotericin B je amfoterni polienski ma-krolid dobijen iz Streptomyces nodosus (polienskizato åto sadrÿi mnogo dvostrukih veza, a makrolidzato åto sadrÿi veliki laktonski prsten sa 12 iliviåe atoma). Ovaj antibiotik je nerastvoran u vodi,pa se za intravensku terapijsku primenu koriste po-sebni koloidalni preparati.

Amfotericin B u relativno niskim koncen-tracijama inhibira rast sledeõih patogenih gçivi-ca: Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans,Coccidioides immitis, Candida albicans, Blastomycesdermatitidis. Deluje na taj naøin åto se øvrsto vezujeza membranu gçiviøne õelije i, u prisustvu ergoste-rola, remeti propustçivost i transportne karak-teristike membrane. Õelija zbog toga gubi bitnemakromolekule i jone, usled øega dolazi do ñenogireverzibilnog oåteõeña. Bakterije nisu osetçi-ve na amfotericin B zbog toga åto ñivoa membra-na ne sadrÿi ergosterol koji je bitan za vezivañeovog antifungitiva za membranu.

Amfotericin B se slabo resorbuje iz gastro-intestinalnog trakta. Posle oralne primene ovajantibiotik deluje samo na patogene gçivice koje se

nalaze u crevima. Intravenska primena (0.6mg/kg/dan) daje dovoçno visoku koncentraciju u krvi kojadeluje protiv gçivica. Viåe od 90% amfotericinaB se vezuje za proteine plazme, pa se on vrlo teåkootklaña hemodijalizom. Raspodela amfotericinaje vrlo ravnomerna po perifernim organima i tki-vima, ali vrlo malo prelazi u likvor (2-3%), pa jekod gçiviønog meningitisa neophodna intratekal-na iñekcija. Najboçi naøin primene ovog leka jeintravenska infuzija.

Amfotericin B je vrlo toksiøan lek. Tera-pijske doze ovog leka skoro redovno prouzrokujuoåteõeñe bubrega i jetre uz prateõu anemiju. Mogu-õa je pojava staña sliønog åoku sa hipotenzijom, po-remeõajima ravnoteÿe elektrolita, uz raznovrsneneuroloåke poremeõaje.

136 Hemijski pregled

2) FLUCITOZIN Flucitozin (5-fluoroci-tozin) je sintetski antimi-kotik koji se primeñujeoralno. On posebno efika-sno deluje protiv vrstaCandida, Cryptococcus i To-rulopsis, a osetçivi su pre-ma ñemu i neki sojeviAspergillusa.U õelijama gçivica fluci-tozin se pretvara u fluoro-uracil koji deluje kao anti-metabolit inhibirajuõi en-

zim timidilat sintetazu, øime se zaustavça i sinte-za DNK. Posle oralne primene flucitozin se do-bro resorbuje i brzo raspodeçuje u svim tkivima iteønostima, ukçuøujuõi i cerebrospinalnu teø-nost. Oko 90% leka se izluøuje u mokraõi u nepro-meñenom obliku. Poluvreme eliminacije je 3-6 sa-ti. U sluøaju insuficijencije bubrega ono se produ-ÿuje na 200 sati. Flucitozin se primeñuje oralno udnevnoj dozi od 50-150mg.

Neÿeçeni efekti su blagi i prolaznog karak-tera. Primenom uracila se moÿe smañiti hemato-pojetska toksiønost flucitozina, a da se pri tom nemeña znaøajno antigçiviøna aktivnost leka.

3) DERIVATI IMIDAZOLA Antimikotiøko dejstvo ovih lekova obuhvata

praktiøno sve gçivice koje su patogene za øoveka.Ovaj efekat je rezultat promena u propustçivostiõelijske membrane, do kojih dolazi usled ometañasinteze ergosterola, glavnog sterola u õelijamagçivica. Najvaÿniji derivati imidazola sa antig-çiviønim dejstvom su ketokonazol, mikonazol iklotrimazol.

KETOKONAZOLAktivan je posle oralnog unoåeña i dobro se

podnosi, zbog øega je podesan za hroniøno leøeñesistemskih gçiviønih infekcija. U akutnim in-fekcijama je mañe efikasan zbog sporog nastupañaefekta leøeña. Ponekad je koristan u leøeñu der-matomikoza koje ne reaguju na griseofulvin.Monilijaza i kriptokokne infekcije (osim menin-gitisa) takoæe dobro reaguju na ketokonazol. Ugçiviønim infekcijama urinarnog trakta je odmale koristi jer je ñegova koncentracija umokraõi vrlo mala.

Za rastvarañe ovog antimikotika potrebna jekisela sredina, pa lekovi koji smañuju kiselostÿeludaønog soka znatno smañuju resorpciju ketoko-nazola. Glavni neÿeçeni efekti ketokonezola su

povraõañe, osip na koÿi i poviåeñe serumskihtransaminaza. Blokira sintezu adrenalnih steroi-da i androgena.

FLUKONAZOL

Flukonazol je bis-triazolski derivat koji seiz gastrointestinalnog trakta resorbuje boçenego ketokonazol. Posle oralne primene flukona-zola koncentracije leka u krvi su skoro iste kao iposle ñegove intravenske primene. Flukonazol seravnomerno rasporeæuje u telesnim teønostima itkivima. Koncentracija leka u likvoru dostiÿe50-80% od one koja se nalazi u serumu. Flukonazolse izluøuje sa mokraõom. Bioloåko poluvreme le-ka iznosi oko 30min, ali se moÿe znaøajno produÿ-iti kod bolesnika sa insuficijencijom bubrega.

Neÿeçeni efekti su povraõañe, dijareja, osipna koÿi, ponekad poremeõaj funkcije jetre.

MIKONAZOL

Ovaj lek je veõ duÿe vreme u upotrebi u obliku2%-tne kreme za terapiju dermatofitoza i vaginal-ne kandidijaze. Mikonazol se moÿe primeniti i in-travenski (30mg/kg/dan) u terapiji sistemskih mi-koza. U terapiji meningitisa izazvanog nekom odovih gçivica mikonazol se mora ubrizgati intra-tekalno. Najvaÿniji neÿeçeni efekti su povraõa-

Godi{te 46. broj 6 (2005) 137

ñe, anemija, trombocitoza i reakcije preosetçi-vosti.

GRISEOFULVIN Griseofulvin je antibiotik izolovan iz

Penicillium griseofulvum. Griseofulvin inhi-bira rast dermatofita, ukçuøujuõi Epidermophy-ton, Microsporum i Trichophyton. Griseofulvin ne-ma nikakvog dejstva na bakterije. Mehanizam de-lovaña nije potpuno utvræen, ali griseofulvinverovatno ometa funkciju mikrotubula i sintezunukleinskih kiselina. Inhibitorni efektigriseofulvina se mogu delimiøno antagonizovatipurinima. Resorbovani lek ima afinitet za obole-lu koÿu i tamo se deponuje vezan za keratin. Kera-tin sa vezanim griseofulvinom je barijera za daçeåireñe mikoza, pre svega u noktima i u kosi. Pos-le odbacivaña inficiranih slojeva keratina,stvaraju se novi koji nisu inficirani.

Griseofulvin je vrlo malo prisutan u telesnimteønostima.On se koristi u terapiji dermatomi-koza koÿe, kose i noktiju. Osim glavoboçe i blagedijareje, griseofulvin retko prouzrokuje ozbiçni-je neÿeçene efekte. Griseofulvin je teratogen ikancerogen kod eksperimentalnih ÿivotiña.

ANTIFUNGITIVI KOJI DELUJU NA GÇIVIØNE INFEKCIJE LOKALIZOVANE NA KOŸI I SLUZNICAMA

1) KLOTRIMAZOL I HLORMIDAZOL

Ovo su antigçiviøne supstance koje se kori-ste iskçuøivo lokalno, jer su suviåe toksiøne zaparenteralnu primenu. Oba ova leka se odlikujuåirokim spektrom antigçiviønog delovaña i do-brim prodirañem u keratinski sloj epiderma. Lo-kalna podnoåçivost ovih lekova je dobra, a opa-snost od razvoja rezistentnih sojeva je mala.

2) NISTATIN

Nistatin je antibiotik koji pripada grupi po-lienskih makrolida. Aktivan je protiv velikogbroja saprofitnih i patogenih gçivica, a naroøitosnaÿno deluje na gçivicu Monilia albicans (Candida).Antimikotiøki efekat je rezultat vezivaña nista-tina za ergosterol koji je prisutan samo u õelijskojmembrani gçivica. Vezivañem nistatina za mem-branu meña se ñena propustçivost, pa dolazi do gu-bitka kalijuma i vaÿnih metabolita iz õelije, åtoprouzrokuje smrt i autolizu õelije. Nistatin se neresorbuje u digestivnom traktu i praktiøno je ne-toksiøan. Podesan je za lokalno leøeñe monilijazeu usnoj åupçini i vagini.

3) TOLNAFTAT

Tolnaftat je lek sa antigçiviønim delovañemi nameñen je iskçuøivo za lokalnu primenu u tera-piji dermatofitoza. Candida je rezistentna na ovajlek, ali su mnogi drugi dermatofiti osetçivi.

4) NATAMICIN

Natamicin je polienski antigçiviøni antibi-otik sa dejstvom protiv viåe vrsta patogenih gçi-vica. Ovaj antibiotik se koristi lokalno u ofta-mologiji za terapiju keratitisa øiji su izazivaøi

138 Hemijski pregled

Fusarium, Cephalosporium itd. Natamicin se takoæemoÿe koristiti lokalno za terapiju oralne i vagi-nalne kandidijaze.

5) HALOPROGIN

Haloprogin je lek za lokalnu primenu. On delu-je protiv mnogih dermatofita, a posebno protiv

Tinea corporis. Za praktiønu primenu je priprem-çen kao 1% mast i rastvor. Oko 10-20% od lokalnoprimeñene koliøine leka se resorbuje. Ponekadprouzrokuje lokalni nadraÿaj.

Abstract

ANTIFUNGAL DRUGS

Dragana Despotoviõ, Biochemistry student, Faculty ofChemistry, University of Belgrade

Most fungal infections cannot be treated with conventi-onal antibacterial drugs. That’s why a lot of effort has beenmade in isolating and synthesizing antifungal drugs. Thispaper presents characteristics, mechanism of action and te-rapeutic use of some antifungal drugs that deal with syste-mic and local fungal infections.

LITERATURA

1. Varagiõ V, Miloåeviõ M, Farmakologija, Beograd1998

2. www.lijekovi.net3. www.microbiology.net

pypy

TAMARA CVJETIÕANIN, student biohemije, Hemijski fakultet, Univerzitet u Beogradu (e-mail: cvjetica¼eunet.yu)

HIGIJENSKA HIPOTEZA

Poboçåañe uslova ÿivota izgleda da sa so-bom nosi rizik od poveõane sklonosti ka alergija-ma: oboçeña kao åto su alergijska astma, atopiø-ni dermatitis i polenska groznica su se znaøajnoproåirila u proteklih 40 godina. Prema higijen-skoj hipotezi glavni uzrok poveõane pojave alergijakod danaåñe populacije proistiøe iz smañene iz-loÿenosti uobiøajenim infekcijama u ranom de-tiñstvu, åto se deåava kod porodica sa mañimbrojem ølanova i poboçåanih higijenskih uslova. Uovom radu opisana su dva modela koja nude objaåñe-ñe za higijensku hipotezu: model imune devijacije imodel kontra regulacije.

Samo u Americi je od 1980 do 1994 broj obole-lih od astme porastao za 75%. Iako ovi poremeõajiimaju nezanemarçivu naslednu komponentu ovakvabrzina rasprotiraña ukazuje da bi uzroke trebalotraÿiti i u øovekovoj ÿivotnoj sredini: promene uzagaæenosti vazduha, izloÿenost alergenima u kuõii uopåte promene ÿivotnog standarda. Uloga zaga-æenosti vazduha je stavçena u drugi plan jer se sma-tra da se u ovom periodu kvalitet vazduha poboç-

åao, a i ispitivaña rasprostrañenosti astme ubivåoj Istoønoj Nemaøkoj (mala rasprostrañenosti velika zagaæenost) i Zapadnoj Nemaøkoj (obrnuto)idu u prilog tome. Daçe, iako je izloÿenost kuõnimalergenima poveõana kod populacije niÿeg socio-ekonomskog statusa i nemarnijih çudi joå nijepronaæena jasna korelacija izmeæu intenziteta iz-loÿenosti takvim alergenima i razvoja alergijskihoboçeña.

Hipoteza koja je privukla najviåe intereso-vaña je proistekla iz obrnute zavisnosti izmeæurizika od polenske groznice i veliøine porodice.Ova hipoteza tvrdi da je glavni uzrok poveõane po-jave alergija kod danaåñe populacije smañivañeizloÿenosti uobiøajenim infekcijama u ranom de-tiñstvu, åto se deåava kod porodica sa mañim bro-jem ølanova i poboçåanih higijenskih uslova. Dveteorije nude objaåñeñe za ovu tzv. higijensku hipo-tezu: model imune devijacije i model kontra regula-cije.

Model imune devijacije se zasniva na dobro poz-natoj øiñenici da interferon γ (IFN-γ) koji luøeTH1 õelije imunog sistema suzbija diferencijaciju