ANTICORPO HUMANIZADO CONTRA TNF-α (GOLIMUMABE) E … Piazentin... · universidade de sÃo paulo...
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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica
ANTICORPO HUMANIZADO CONTRA TNF-α (GOLIMUMABE) E SUA
APLICAÇÃO NO TRATAMENTO DE ARTRITE REUMATOIDE, ARTRITE
PSORIÁSICA E ESPONDILITE ANQUILOSANTE.
Jacqueline Piazentin Costa
Trabalho de Conclusão do Curso de
Farmácia-Bioquímica da Faculdade de
Ciências Farmacêuticas da
Universidade de São Paulo.
Orientador:
Prof. Dr. Joilson de Oliveira Martins
São Paulo
2017
SUMÄRIO
Pág.
Lista de Abreviaturas .......................................................................... 1
RESUMO .......................................................................................... 2
1. INTRODUÇÃO 3
2. OBJETIVO 10
3. MATERIAIS E MÉTODOS 10
4. DISCUSSÃO 12
6. CONCLUSÃO 31
7. BIBLIOGRAFIA 32
1
LISTA DE ABREVIATURAS
AR
AP
EA
HLA
ASAS
AINE
MMCD
MTX
TNF-α
GLM
Ig
ACR
SC
IV
IT
DAS28
HAQ-DI
PASI
EULAR
BASDAI
BASFI
TB
Artrite Reumatoide
Artrite Psoriásica
Espondilite Anquilosante
Antígeno Leucocitário Humano
Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrites
Anti-inflamatórios Não Esteroides
Medicamentos Modificadores do Curso da Doença
Metotrexato
Fator de Necrose Tumoral Alfa
Golimumabe
Imunoglobulina humana
American College of Rheumatology
Subcutâneo
Intravenoso
Intenção de tratar
Índice de Atividade da Doença em 28 articulações
Questionário de avaliação de saúde-índice de incapacidade
Índice de área e gravidade da psoríase
European League Against Rheumatism
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index – Índice de Atividade
da Doença da Espondilite Anquilosante de Bath
Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index – Índice Funcional da
Espondilite Anquilosante de Bath
Tuberculose latente
2
RESUMO
COSTA, JP. Anticorpo humanizado contra TNF-α (golimumabe) e sua aplicação no tratamento de artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2017. INTRODUÇÃO: A artrite reumatoide é uma doença inflamatória sistêmica crônica e progressiva caracterizada por uma inflamação sinovial crônica que resulta em danos da cartilagem, erosão óssea progressiva, e declínio funcional. A artrite psoriásica é uma espondiloartropatia que ocorre em pacientes com inflamação crônica da pele e é caracterizada tanto por inflamação sinovial quanto por entesite crônica. Espondilite anquilosante é uma espondiloartropatia caracterizada por entesite e inflamação do esqueleto axial. O bloqueio de TNF-α provou ser eficaz no tratamento dessas doenças. Golimumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano contra o TNF-α cuja administração é subcutânea e mensal. OBJETIVO: O objetivo desse trabalho é revisar a característica terapêutica e farmacoecônomica de golimumabe para o tratamento de pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante. MATERIAIS E MÉTODOS: Foi realizada revisão bibliográfica sobre o tema utilizando as bases científicas PubMed, Google Acadêmico, ISI Web of Science, SciFinder habilitadas pela rede Cisco VPN da Universidade de São Paulo ou de livre acesso aos usuários, para pesquisar referências bibliográficas sobre artrite reumatoide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante, e anticorpos monoclonais de uso terapêutico entre janeiro de 1997 e janeiro de 2017. RESULTADOS: Golimumabe foi desenvolvido como um anticorpo monoclonal totalmente humano que poderia inibir o TNF-α. A administração pode ser tanto subcutânea (SC) como intravenosa (IV). Sua eficácia e segurança foram comprovados primeiramente no ensaio clínico de fase II com pacientes que já faziam tratamento para artrite reumatoide com metotrexato e posteriormente em diversos estudos clínicos de fase III, com diferentes perfis de pacientes. No tratamento de artrite reumatoide, golimumabe demonstrou sua eficácia e segurança através dos estudos: GO-BEFORE (pacientes com AR ativa que nunca foram tratados com MTX ou biológicos); GO-FORWARD (pacientes com AR ativa que já eram tratados com MTX); GO-AFTER (pacientes com AR ativa que já tinham sido tratados com outros anti-TNF); e GO-FURTHER (golimumabe IV em pacientes com AR ativa que já eram tratados com MTX). Para artrite psoriásica, a eficácia foi comprovada no estudo GO-REVEAL, em pacientes com AP ativa; e para espondilite anquilosante, o estudo GO-RAISE demonstrou a eficácia de golimumabe em pacientes com EA ativa. Acompanhamentos de cinco anos nos estudos de fase III comprovaram eficácia e segurança sustentadas no tratamento com golimumabe. Em uma análise de custo-minimização, golimumabe apresentou o menor custo anual de tratamento por paciente em comparação com outros anti-TNF disponíveis no SUS. CONCLUSÃO: O tratamento com golimumabe é comprovadamente eficaz e seguro para artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante com
3
dados em estudos com até cinco anos de acompanhamento. Além disso, golimumabe demostra ser uma tecnologia mais econômica para o SUS em comparação com outros tratamentos com anti-TNF. Palavras-chave: Golimumabe, artrite reumatoide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante.
1. INTRODUÇÃO
As doenças autoimunes são aquelas causadas pela falha nos mecanismos
normais de autotolerância, que resultam em reações contra as células e tecidos do
próprio organismo. São doenças crônicas e debilitantes, representando um
enorme custo médico e econômico. A interação de células T autorreativas com
antígenos próprios levam à liberação de citocinas e inflamações, causando as
chamadas doenças autoimunes específicas de órgãos (ABBAS et al., 2012).
Doenças reumatológicas, como a artrite reumatoide, espondilite anquilosante e
artrite psoriásica, são exemplos de doenças autoimunes específicas de órgãos.
1.1 Artrite Reumatoide
A artrite reumatoide (AR) é a forma mais comum de artrite inflamatória, e tem um
efeito substancial na sociedade em termos de custo, deficiência e perda de
produtividade (LEE e WEINBLATT, 2001). A AR tem um impacto negativo
significativo na capacidade de realizar atividades diárias, incluindo trabalho e
tarefas domésticas, qualidade de vida relacionada à saúde, e aumenta a
mortalidade (SINGH et al., 2016).
A AR é uma doença inflamatória sistêmica crônica e progressiva caracterizada por
uma inflamação sinovial crônica que resulta em danos da cartilagem, erosão
óssea progressiva, e declínio funcional (KAY e RAHMAN, 2009). Envolve desde
as pequenas até as grandes articulações das extremidades, incluindo dedos,
ombros, cotovelos, joelhos e tornozelos (ABBAS et al., 2012). A prevalência de AR
varia de 0,5% a 1,0% e ocorre duas vezes mais em mulheres do que em homens
4
(KAY e RAHMAN, 2009). Em relação ao Brasil, um estudo de 2004 apresentou a
prevalência de 0,46% de pessoas com essa doença, o que representa
aproximadamente um milhão de pessoas (SENNA et al. ,2004) (BRASIL, 2015). A
doença pode ocorrer em qualquer idade, mas é mais comum entre aqueles com
idade entre 40-70 anos, sua incidência aumentando com a idade (LEE e
WEINBLATT, 2001).
A doença se caracteriza pela inflamação das articulações sinoviais, associada à
destruição da cartilagem articular e osso. A resposta imunológica humoral e a
mediada por celular podem contribuir para o desenvolvimento da sinovite (ABBAS
et al., 2012). A destruição articular decorrente da sinovite pode ocorrer
rapidamente e no início da doença: evidência radiográfica está presente em mais
de 70% dos pacientes nos primeiros 2 anos (LEE e WEINBLATT, 2001).
A etiopatogenia da AR ainda não é totalmente conhecida, porém muito se avançou
nos últimos anos (BRASIL. Ministério da saúde, 2015). Como outras doenças
autoimunes, a AR é uma doença complexa em que os fatores genéticos e
ambientais contribuem para a falha da tolerância imunológica para os
autoantígenos (ABBAS et al., 2012). Com o avanço dos estudos, foi identificada a
associação do antígeno leucocitário humano (HLA) como o principal fator genético
de suscetibilidade para AR (BRASIL. Ministério da saúde, 2015). Algumas análises
de marcadores genéticos sugerem que diversos alelos de HLA-DRB1 se
correlacionam com características piores da doença tais como fator reumatoide,
nódulos e erosão (LEE e WEINBLATT, 2001; e BRASIL. Ministério da saúde,
2015). Porém, é importante citar que além da predisposição genética, fatores
ambientais, tais como tabagismo e infecções periodontais, também contribuem
para o surgimento da doença (BRASIL. Ministério da saúde, 2015).
A AR tem um início insidioso e lento, de semanas a meses, em 55% a 65% dos
casos. Os sintomas iniciais podem ser sistêmicos ou articulares. Em algumas
pessoas, a fadiga, o mal-estar, as mãos inchadas e a dor musculoesquelética
5
difusa podem ser os primeiros sintomas inespecíficos, com as articulações sendo
envolvidas mais tarde. A rigidez matinal é um sinal cardinal da AR, que pode
aparecer mesmo antes da dor e pode estar relacionada ao acúmulo de líquido
edemático dentro de tecidos inflamados durante o sono. Uma mudança sutil e
precoce na RA é o desenvolvimento de atrofia muscular em torno das articulações
afetadas. A eficiência muscular e a força diminuem. Como resultado, a fraqueza
se desenvolve e pode ser desproporcional à dor. A depressão e a ansiedade
podem acentuar os sintomas. Uma pequena, mas significativa perda de peso é
comum e reflete os efeitos catabólicos das citocinas. (HARRIS et al, 2013).
O diagnóstico da AR é estabelecido com base em achados clínicos e exames
complementares, nunca com apenas um exame isolado, seja laboratorial, de
imagem ou histopatológico. Sem o tratamento adequado, o curso da doença é
progressivo, determinando deformidades decorrentes da lassidão ou ruptura dos
tendões e das erosões articulares. As manifestações extra-articulares, como os
nódulos reumatoides, vasculite, derrame pleural, dentre outras, correlacionam-se
com pior prognóstico. Além da perda de capacidade funcional, pode haver
também aumento da mortalidade, o que evidencia a gravidade da doença.
(BRASIL. Ministério da saúde, 2015).
1.2 Artrite Psoriásica
A artrite psoriásica (AP) é definida como uma artrite inflamatória única associada à
psoríase cutânea. A prevalência exata de AP é desconhecida e sua estimativa tem
sido difícil, em parte devido à falta de uma classificação amplamente aceita ou
critérios diagnósticos, e em parte devido ao fato de que mesmo os especialistas
podem deixar de fazer o diagnóstico correto. Mesmo assim, as estimativas podem
variar de 0,3% a 1% da população (GLADMAN et al, 2005). No Brasil, um estudo
epidemiológico publicado em 2011 realizado em 28 centros universitários e que
incluía mais de 1.000 pacientes com diagnóstico de espondiloartrite constatou que
a AP é a segunda espondiloartropatia mais frequente, com prevalência de 13,7%
6
em relação às espondiloartrites. Outros dados encontrados foram a predominância
de ocorrência no sexo masculino (59% versus 41) (SAMPAIO-BARROS, 2011).
A etiopatogenia da AP é multifatorial, e as manifestações clínicas cutâneas e
articulares da doença são resultado da interação entre fatores genéticos,
imunológicos e ambientais. Os fatores ambientais, como por exemplo, o estresse
psicológico e infecções, podem funcionar como um “gatilho” para desencadear a
doença em indivíduos predispostos geneticamente. Em relação ao aspecto
imunológico, observam-se alterações tanto humorais quanto celulares,
encontrando-se infiltrado composto por células T ativadas nas papilas dérmicas,
nas enteses e na camada subsinovial, assim como se encontra em concentrações
aumentadas citocinas pró-inflamatórias como o TNF-α e IL-1 (SAMPAIO-
BARROS, 2011; e RUIZ e DE AZEVEDO e SANTOS, 2012).
As manifestações clínicas cardinais da AP são: acometimentos articulares
periférico e axial, entesites, tenossinovites e dactilites. A AP também se
caracteriza por apresentar diversas manifestações extra-articulares típicas, entre
elas os envolvimentos cutâneos (psoríase cutânea), ungueal (onicodistrofia),
ocular (uveíte anterior), cardiovascular (doença valvar aórtica e aterosclerose),
pulmonar (pneumonite intersticial) e renal (amiloidose, nefropatia por depósito de
IgA) (BRASIL. Ministério da saúde, 2014a).
A classificação clássica da AP é dividida em cinco formas clínicas: 1) Oligoartrite
assimétrica (70%); 2) Poliartrite simétrica (15%); 3) Distal (5%); 4) Artrite mutilante
(< 5%); e 5) Espondilite (5%) (SAMPAIO-BARROS, 2011). Ao longo dos anos,
novos critérios classificatórios de AP foram propostos, desde a sua primeira
classificação feita por Moll e Wright em 1973. A classificação mais atual utilizada é
a CASPAR de 2006, em que há uma contagem de pontos para cada item,
considerando-se a presença de artrite imprescindível. São eles: presença de
psoríase (única valendo dois pontos); história prévia de psoríase; história familiar
de psoríase; distrofia ungueal; fator reumatoide (FR) negativo; dactilite e/ ou
7
lesões radiológicas típicas em mãos e pés. Quando a soma desses itens for três
ou maior, considera-se o paciente como portador de AP (RUIZ e DE AZEVEDO e
SANTOS, 2012).
1.3 Espondilite Anquilosante
A espondilite anquilosante (EA) é uma doença complexa, potencialmente
debilitante, insidiosa no início, e que evolui para sacroilite radiológica ao longo de
vários anos. Os pacientes com EA sintomática perdem produtividade devido à
incapacidade de trabalho e ao desemprego, além de terem um uso substancial de
recursos de saúde. (SIEPER et al., 2002). Trata-se de uma doença reumática
inflamatória comum que afeta o esqueleto axial, causando uma característica dor
nas costas devido à inflamação, que pode levar a deficiências estruturais e
funcionais e uma diminuição da qualidade de vida (BRAUN e SIEPER, 2007).
EA é uma doença que afeta jovens, que geralmente apresentam em torno de 26
anos de idade. Os homens são afetados mais frequentemente do que são as
mulheres, com uma relação de aproximadamente 2 a 1. De um modo geral, a
prevalência de EA situa-se entre 0,1% e 1,4%, sendo a maior parte destes dados
provenientes da Europa. Há uma forte correlação entre a prevalência de HLA-B27
(presente em mais de 90% dos pacientes) e a incidência e prevalência desta
doença em uma população específica (BRAUN e SIEPER, 2007; e YU e LORIES
e INMAN, 2013).
Geralmente, o sintoma inicial da EA é a lombalgia, caracterizada por dor noturna
de início insidioso e que melhora com exercícios físicos, mas não com repouso. A
EA também acomete articulações periféricas, causando oligoartrite de grandes
articulações de membro inferiores; e manifestações extraesqueléticas, sendo a
mais comum a uveíte anterior aguda, seguida por insuficiência aórtica, distúrbios
de condução cardíacos, fibrose de lobos pulmonares superiores, compressão
nervosa ou neurite, dentre outras. (BRASIL. Ministério da saúde, 2014b). As
8
alterações estruturais são causadas principalmente pela osteoproliferação e não
pela osteodestruição. As síntesmófitas e a anquilose (progressiva ponte do espaço
articular) são as características mais marcantes desta doença, pois são visíveis
em radiografias convencionais após alguns meses a muitos anos (BRAUN e
SIEPER, 2007; e YU e LORIES e INMAN, 2013).
A EA é geralmente diagnosticada de acordo com os critérios de classificação
modificados de Nova Iorque, que incluem uma combinação de características
clínicas, como movimento limitado da coluna lombar, dor lombar persistente,
expansão torácica limitada e evidência radiográfica de sacroiliite (TSUI, 2014).
Para ser classificado como portador de EA, o paciente deve apresentar, no
mínimo, 1 critério clínico e 1 critério radiográfico. Outro critério de classificação,
que atualmente possui uma maior tendência de utilização é o critério ASAS
(Assessment of SpondyloArthritis International Society), pois permite a inclusão de
pacientes com inflamação, porém ainda sem a destruição óssea, enquanto o
critério modificado de Nova Iorque avalia pacientes em uma fase mais avançada
da doença (BRASIL. Ministério da saúde, 2014b).
1.4 Tratamentos
Uma terapia precoce e agressiva que controle a inflamação pode reduzir
drasticamente ou até mesmo parar a progressão da erosão nas articulações e,
assim, otimizar a capacidade funcional e qualidade de vida de pacientes com
poliartrite inflamatória ou espondiloartropatia (KAY e RAHMAN, 2009). Para a AR,
o tratamento deve ser iniciado o mais breve possível, pois a terapia
medicamentosa intensiva instituída precocemente previne danos estruturais
(erosões), melhorando a capacidade funcional, além de que período inicial da
doença (principalmente os doze primeiros meses que caracterizam a AR inicial),
configura uma janela de oportunidade terapêutica, em outras palavras, é um
momento em que a intervenção farmacológica efetiva são o alívio da dor, da
9
rigidez e da fadiga, e a preservação da postura adequada e das funções física e
psicossocial. (BRASIL. Ministério da saúde, 2015).
Os tratamentos não medicamentosos das três doenças incluem: a educação do
paciente e de seus familiares em relação às doenças; terapia ocupacional;
exercícios físicos regulares (alongamento, educação postural, hidroterapia, etc.);
fisioterapia; apoio psicossocial e cirurgias (BRASIL. Ministério da saúde, 2014a; e
BRASIL. Ministério da saúde, 2014b). Além disso, para a AP, sugere-se também o
controle dos fatores de risco cardiovascular tradicionais, como o abandono do
fumo, a suspensão do uso de álcool e a perda de peso (BRASIL. Ministério da
saúde, 2014a).
Os tratamentos medicamentosos das três doenças incluem o uso de anti-
inflamatórios não esteroides (AINE), glicocorticoides, medicamentos modificadores
do curso da doença (MMCD) – sintéticos (como o metotrexato - MTX) e biológicos
(como os agentes bloqueadores do fator de necrose tumoral alfa [anti-TNF]). Os
MMCD são definidos como fármacos capazes de inibir a progressão das doenças
(BRASIL. Ministério da saúde, 2014a; BRASIL. Ministério da saúde, 2014b; e
BRASIL. Ministério da saúde, 2015).
Progressos significativos na elucidação da fisiopatologia de doenças inflamatórias
crônicas levaram à identificação do fator de necrose tumoral-α (TNF-α) como um
mediador inflamatório pivotal (KAY e RAHMAN, 2009). O TNF-α é um mediador
das respostas inflamatórias agudas para combater infecções, produzido
principalmente por monócitos e macrófagos ativados, é uma citocina pró-
inflamatórias que media a sinovite inflamatória e a degradação da matriz articular.
Entre seus diversos efeitos patológicos, o TNF-α induz a produção de outras
citocinas pró-inflamatórias, estimula as células endoteliais a expressar moléculas
de adesão que atraem leucócitos para as articulações afetadas, aumenta a taxa
de síntese de metaloproteinases por macrófagos sinoviais, fibroblastos,
osteoclastos e condrócitos e inibe a Síntese de proteoglicanos na cartilagem
10
(WEINBLATT, 2003). Em indivíduos saudáveis, o excesso de TNF no sangue é
bloqueado naturalmente, mas em quem tem condições reumáticas, níveis mais
altos de TNF no sangue conduzem a mais inflamação e sintomas persistentes. O
desenvolvimento subsequente de inibidores de TNF-α demonstrou ser um grande
avanço no tratamento de AR, AP, EA e outras doenças inflamatórias crónicas
(KAY e RAHMAN, 2009).
Como uma classe, provou-se que os anticorpos monoclonais antagonistas de
TNF-α controlam os sinais e sintomas da AR e inibem a destruição das
articulações. Além disso, os antagonistas do TNF-α controlam os sinais e sintomas
de AP e EA e melhoram notavelmente a atividade das lesões cutâneas na
psoríase (KAY e RAHMAN, 2009). Entre os Anti-TNF-α, temos o golimumabe, um
anticorpo monoclonal IgG1 totalmente humano que se liga com elevada afinidade
e especificidade ao TNF solúvel e à forma ligada a membrana, com propriedades
farmacológicas que permitem a administração subcutânea mensal (SIMPONI,
2015; e INMAN et al, 2008; e KAVANAUGH, et al. 2009).
2. OBJETIVO(S)
O objetivo desse Trabalho de Conclusão de Curso é revisar as características
terapêuticas e farmacoecônomica de golimumabe para o tratamento de pacientes
com artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante.
3. MATERIAIS E MÉTODOS
Foi realizada revisão bibliográfica utilizando as bases científicas PubMed, Google
Acadêmico, ISI Web of Science, SciFinder habilitadas pela rede Cisco VPN da
Universidade de São Paulo ou de livre acesso aos usuários, para pesquisar
referências bibliográficas disponíveis em texto completo (full text) sobre artrite
11
reumatoide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante, e anticorpos monoclonais
de uso terapêutico entre janeiro de 1997 e janeiro de 2017.
Para contextualização e compreensão do panorama que envolve o tema foram
utilizados textos que contenham comentários ou críticas de especialistas de livre
acesso ou disponíveis na universidade, livros didáticos disponíveis na biblioteca
do campus e sites oficiais do governo.
Foram excluídos quaisquer artigos que estivessem fora dos critérios básicos de
pesquisa e/ou inclusão, textos registrados em outras línguas à exceção do
português, espanhol e inglês, referências em duplicata (tanto em periódico como
em conteúdo e autor). As referências incluídas foram lidas e avaliadas
completamente para que então possam integrar o banco de dados deste trabalho.
Quando pertinente ao desenvolvimento de um tópico, as referências bibliográficas
oriundas de citação foram consultadas, bem como usadas as informações
fornecidas em legislação vigente ou outras fontes de informação fornecidas pelas
agências reguladoras, locais ou mundiais.
No período de pesquisa das bases científicas, encontrou-se aproximadamente 700
artigos com a pesquisa utilizando a palavra golimumab, e dentre esses artigos,
aproximadamente 340 estavam relacionados com artrite reumatoide, 160 estavam
relacionados com artrite psoriásica e 125 estavam relacionados com espondilite
anquilosante. Após a leitura dos títulos da maioria dos artigos encontrados,
aproximadamente 120 artigos foram selecionados para a leitura dos abstracts.
Após a leitura, selecionou-se 58 artigos para serem utilizados na confecção deste
trabalho, sendo usados de fato 44 das referências encontradas.
A metodologia almejou, em suma, encontrar informações relevantes para atingir
os objetivos propostos nesse trabalho, a fim de apresentá-lo como ponto de
partida para futuros trabalhos relacionado à temática discutida.
12
4. DISCUSSÃO
4.1. Caracterização molecular
Golimumabe (GLM) foi desenvolvido como um anticorpo monoclonal totalmente
humano que poderia inibir o TNF-α. Ratos modificados para expressar transgenes
de imunoglobulina G humana (IgG) (HuMab-Mouse®; Medarex, Princeton, NJ)
foram imunizados com TNF-α humano e os clones de hibridoma resultantes
secretores de anticorpos foram rastreados por imunoensaio para cadeias leves e
pesadas humanas que se ligavam ao TNF-α humano. Estes anticorpos, então,
foram isolados e classificados de acordo com a sua capacidade para neutralizar
TNF-α utilizando um ensaio de citotoxicidade. O anticorpo GLM demonstrou
consistentemente alta bioatividade e foi clonado, sequenciado e re-expresso em
células de mieloma transfectadas. As sequências de aminoácidos das regiões
constantes das cadeias pesada e leve de GLM são humanas e são assim
idênticas às regiões constantes correspondentes de infliximabe. No entanto, para
o infliximabe as regiões variáveis de cadeia pesada e leve são derivadas de
murino, enquanto as regiões variáveis correspondentes de GLM são também
humanas (SHEALY et al, 2010; e KAY e RAHMAN, 2009).
A administração de GLM pode ser tanto subcutânea (SC) como intravenosa (IV).
Para administração SC, são fabricadas canetas aplicadoras pré-cheias e auto-
injetoras. Cada caneta contém L-histidina, cloridrato de L-histidina, sorbitol,
polissorbato 80 e água. A formulação de tampão de histidina e a concentração de
GLM foram escolhidas para minimizar o desconforto na injeção, coisa que havia
sido relatada por pacientes administrados com maiores volumes de outros agentes
biológicos dissolvidos em tampão citrato (KAY e RAHMAN, 2009). A posologia
para o tratamento de AR, AP e EA aprovada em bula é uma injeção subcutânea
uma vez ao mês, sempre no mesmo dia de cada mês mensal (SIMPONI, 2015).
13
4.2. Ensaios pré-clínicos, de fase I e de fase II
O mecanismo de ação de GLM envolve a formação de complexos de alta
afinidade e estabilidade com as formas bioativas solúveis e transmembranais de
TNF-α, neutralizando-o completamente e impedindo sua ligação a seus receptores
(SIMPONI, 2015; e KAY e RAHMAN, 2009). Os testes pré-clínicos e de fase I de
GLM não revelaram problemas de segurança significativos. Não houve diferenças
significativas entre os pacientes que receberam placebo e aqueles que receberam
GLM na incidência de infecções, reações de infusão, hematologia, química clínica,
sinais vitais ou medições de electrocardiograma na fase I de testes (ZHOU et al,
2007).
No estudo de fase II realizado com pacientes com AR ativa que já recebiam
tratamento com MTX, os pacientes foram randomizados em 5 grupos de
tratamento por via subcutânea (Placebo, 50 mg de GLM a cada quatro semanas,
50 mg de GLM a cada duas semanas, 100 mg de GLM a cada quatro semanas ou
100 mg de GLM a cada duas semanas) e continuaram recebendo doses estáveis
de MTX (KAY e MATTESON et al, 2008). O estudo tinha o objetivo de avaliar a
eficácia e segurança de GLM e o desfecho primário usado no estudo foi o critério
ACR, muito usado nos ensaios clínicos e que avalia a melhora na contagem de
articulações dolorosas e edemaciadas e em pelo menos 3 dos seguintes critérios:
Avaliação global da doença pelo paciente; Avaliação global da doença pelo
médico; Avaliação da dor por meio de escala; Avaliação física por meio de
questionário sobre incapacidade funcional; e melhora em 1 das 2 provas
inflamatórias de fase aguda (proteína C reativa ou velocidade de
hemossedimentação). As melhoras são indicadas por porcentagem, em que ACR
20, ACR 50 e ACR 70 significam uma melhora em 20%, 50% e 70%,
respectivamente, na contagem de articulações dolorosas e edemaciadas ou nos
parâmetros citados acima (BRASIL. Ministério da saúde, 2015).
14
Os resultados do estudo foram: na semana 16, 61% dos pacientes nos grupos
GLM + MTX combinados e 79% dos pacientes no grupo GLM a 100 mg cada duas
semanas + grupo MTX obtiveram resposta ACR20, em comparação com 37% que
receberam placebo + MTX P = 0,010), atingindo assim o objetivo primário. As
respostas ACR20, ACR50 e ACR70 foram mantidas até à semana 52 para todas
as doses (KAY e MATTESON et al, 2008).
15
Figura 1. Gráficos dos resultados do estudo clínico de fase II mostrando que a eficácia foi mantida
durante 52 semanas nos pacienes com artrite reumatoide ativa, que tiveram tratamento anterior com
metotrexato. Porcentagem de pacientes que atendem aos critérios de melhoria de 20% (ACR20) (A),
50% de melhoria (ACR50) (B) e 70% de melhoria (ACR70) (C) até a semana 52. Copyright © 2008,
American College of Rheumatology.
16
4.3. Ensaios clínicos de fase III
GLM foi avaliado para o tratamento de AR, AP e EA em vários ensaios de fase III:
três ensaios em pacientes com AR tratados com GLM SC, um ensaio em
pacientes com AR tratados com GLM intravenoso, um ensaio em pacientes com
AP tratados com GLM SC, e um ensaio em pacientes com EA tratados com GLM
SC (KAY e RAHMAN, 2009).
O estudo GO-BEFORE (GOlimumab Before Employing methotrexate as the First-
line Option in the treatment of Rheumatoid arthritis of Early onset) avaliou a
segurança e a eficácia de GLM administrado a cada quatro semanas em
monoterapia ou em combinação com MTX em pacientes com AR ativa que não
tinham sido previamente tratados com MTX. Neste ensaio multicêntrico, duplo-
cego, controlado por placebo, 637 pacientes foram randomizados para um dos
quatro grupos de tratamento: Placebo mais MTX (grupo 1), GLM 100 mg mais
placebo (grupo 2), GLM 50 mg mais MTX (grupo 3) ou GLM 100 mg mais MTX
(grupo 4). O desfecho primário do estudo foi a proporção de pacientes que
alcançaram melhora no ACR50 na semana 24 (KAY e RAHMAN, 2009; e EMERY
et al, 2009).
Uma análise de intenção de tratar (IT) da resposta ACR50 na semana 24 não
mostrou diferença significativa entre o grupo combinado (grupos 3 e 4) e o grupo 1
(38,4% e 29,4%, respectivamente, P <0,053), enquanto que em uma análise de IT
modificada post hoc, excluindo-se 3 doentes não tratados, a resposta de ACR50
mostrou diferenças estatisticamente significativas entre o grupo combinado e o
grupo 1 (38,5% versus 29,4%, P <0,049) e entre o grupo 3 (40,5%, P <0,038) mas
não o grupo 4. A combinação de GLM mais MTX demonstrou uma resposta
significativamente melhor comparada com placebo mais MTX na maioria de outros
parâmetros de eficácia, incluindo resposta / remissão de acordo com o Índice de
Atividade da Doença em 28 articulações (DAS28) (EMERY et al, 2009).
17
Embora o desfecho primário não tenha sido alcançado, a análise IT modificada do
desfecho primário e outras medidas de eficácia pré-especificadas demonstraram
que a eficácia de GLM mais MTX é melhor do que a eficácia do MTX sozinho na
redução de sinais e sintomas de AR em pacientes sem tratamento prévia com
MTX. Além disso, demonstrou-se que a eficácia do GLM sozinho é semelhante à
eficácia do MTX sozinho, sem preocupações de segurança inesperadas, uma vez
que os eventos adversos graves ocorreram semelhantemente nos quatro grupos
(7%, 3%, 6% e 6% dos pacientes nos grupos 1, 2, 3 e 4, respectivamente)
(EMERY et al, 2009).
O estudo GO-FORWARD (Golimumab in Active Rheumatoid Arthritis Despite
Methotrexate Therapy) examinou a eficácia e segurança do GLM em pacientes
com AR ativa já tratados anteriormente com MTX. Este ensaio multicêntrico,
duplo-cego, controlado por placebo, reuniu 444 pacientes aleatoriamente em
quatro grupos de tratamento: placebo mais MTX (grupo 1), GLM 100 mg mais
placebo (grupo 2), GLM 50 mg mais MTX (grupo 3) ou GLM 100 mg mais MTX
(grupo 4). As injeções foram administradas subcutaneamente a cada quatro
semanas. Os pacientes podiam entrar numa fuga precoce se não conseguissem
uma melhoria de pelo menos 20% nas contagens das articulações inchadas e
sensíveis na semana 16. Os desfechos primários do estudo foram a proporção de
pacientes que alcançaram ACR20 ou mais na semana 14 e a melhora basal na
pontuação do questionário de avaliação de saúde-índice de incapacidade (HAQ-
DI) na semana 24 (KAY e RAHMAN, 2009; e KEYSTONE et al.,2008).
Os dois desfechos primários foram alcançados. Os grupos de 50 mg de GLM +
MTX e 100 mg de GLM + MTX foram comparáveis em eficácia e alcançaram
significância estatística para todos os parâmetros secundários na 24 semana
incluindo ACR50, ACR70, e resposta e remissão de DAS28. Os resultados deste
ensaio confirmam a eficácia do GLM em pacientes com AR ativa tratados
anteriormente com MTX que foi observada no ensaio clínico de fase II; e
18
demonstram que 50 mg de GLM ou 100 mg de GLM administrados a cada quatro
semanas em combinação com MTX reduz significativamente sinais e sintomas e
melhora a função física em pacientes com AR (KAY e RAHMAN, 2009; e
KEYSTONE et al.,2008).
O estudo GO-AFTER (GOlimulab After Former anti-tumour necrosis factor α
Therapy Evaluated in Rheumatoid arthritis) foi realizado para avaliar a eficácia e a
segurança de GLM em pacientes com AR ativa que utilizaram outros antagonistas
de TNF-α em tratamentos anteriores. Neste estudo prospectivo multicêntrico,
duplo-cego, controlado por placebo, 461 pacientes foram distribuídos
aleatoriamente em três grupos de tratamento (injeções subcutâneas de 4 em 4
semanas de: placebo; 50 mg de GLM; ou 100 mg de GLM) e podiam entrar numa
fuga precoce se não atingissem pelo menos 20% de melhoria nas contagens das
articulações inchadas e sensíveis na semana 16. Foi permitido o tratamento
concomitante de MMCD com MTX, sulfasalazina e hidroxicloroquina
(isoladamente ou em combinação), mas não era obrigatório (KAY e RAHMAN,
2009; e SMOLEN et al, 2009).
.
Todos os pacientes tinham sido tratados previamente com pelo menos um inibidor
de TNF-α: 115 pacientes (24,9%) haviam sido tratados com dois inibidores de
TNF-α e 43 pacientes (9,3%) haviam recebido previamente todos os três inibidores
de TNF-α comercialmente disponíveis (adalimumabe, etarnecepte e infliximabe).
Os pacientes interromperam o tratamento com antagonistas do TNF-α por falta de
eficácia (58,4%), intolerância (16,5%) ou "outras razões" (39,7%), que em geral
envolviam questões financeiras. O desfecho primário do estudo foi a porcentagem
de paciente com melhoria de 20% ou mais no critério ACR na semana 14 (ACR20)
(KAY e RAHMAN, 2009; e SMOLEN et al, 2009).
Entre os pacientes com AR ativa que receberam terapêutica anti-TNF-α anterior e
descontinuaram por qualquer motivo, GLM reduziu significativamente os sinais e
sintomas da AR e melhorou a função física na semana 24, como avaliado pela
19
ACR20, ACR50 e melhoria nos escores de HAQ. Entre os pacientes que
descontinuaram a terapêutica com antagonistas do TNF-α por falta de eficácia,
35,7% e 42,7% nos grupos GLM 50 mg e 100 mg, respectivamente, obtiveram
uma resposta ACR20 na semana 14 comparativamente com 17,7% no placebo
grupo (KAY e RAHMAN, 2009;e SMOLEN et al, 2009).
Figura 2. Proporção de paciente com uma melhoria de 20% ou mais nos critérios do ACR para a
avaliação da artrite reumatoide (ACR20) do estudo GO-AFTER.
O estudo GO-FURTHER avaliou a eficácia de GLM intravenoso em pacientes com
AR ativa que já eram tratados com MTX. Nesse estudo randomizado,
multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, 592 pacientes foram
distribuídos para receber em dois grupos de tratamento numa proporção de 2:1
(infusões intravenosas de GLM 2 mg/kg ou placebo nas semanas 0, 4 e depois a
cada 8 semanas; em ambos os tratamentos os pacientes continuaram recebendo
MTX). Os pacientes do grupo placebo com uma melhoria de <10% nas contagens
combinadas de articulações inchadas / sensíveis na semana 16 podiam escapar
antecipadamente para GLM intravenoso 2 mg / kg. O desfecho primário do estudo
foi a resposta de ACR20 na semana 14 (WEINBLATT et al., 2012).
20
Na semana 14, uma proporção significativamente maior de pacientes no
tratamento com GLM + MTX obtiveram resposta ACR20 do que pacientes do
grupo placebo + MTX (59% vs 25%, respectivamente). Além disso, em relação a
resposta definida pelos critéiros EULAR, observou-se uma porcentagem maior na
pontuação boa/moderada da atividade da doença (81% Vs 40%) e também maior
melhora mediana nas pontuações de HAQ (0,500 vs 0,125). Essas melhorias em
relação ao placebo + MTX foram observadas já na semana 2. Proporções
semelhantes de pacientes que receberam GLM + MTX e placebo + MTX,
respectivamente, relataram eventos adversos até a semana 16 (47% e 44%) e a
semana 24 (53% e 49%). O estudo concluiu que a adição de GLM intravenoso
melhorou rapidamente e significativamente os sinais e sintomas em pacientes com
AR ativa com MTX em andamento (WEINBLATT et al., 2012).
O estudo GO-REVEAL (Golimumab - A Randomized Evaluation of Safety and
Efficacy in Subjects with Psoriatic Arthritis Using a Human Anti-TNF Monoclonal
Antibody) foi desenhado para avaliar a eficácia e segurança de GLM na redução
dos sinais e sintomas da AP ativa e as doenças associadas da pele e das unhas.
Neste estudo multicêntrico, randomizado, controlado por placebo, 405 pacientes
receberam injeções subcutâneas de placebo, GLM 50 mg ou GLM 100 mg de 4
em 4 semanas até a semana 20. O desfecho primário foi a proporção de pacientes
que obtiveram uma resposta ACR20 na semana 14 estratificada pelo uso de MTX,
que foi permitido, mas não era obrigatório. Os parâmetros adicionais avaliados
incluíram os escores do índice de área e gravidade da psoríase (PASI - Psoriasis
Area and Severity Index), a melhoria da entesite e da dactilite e a resolução do
envolvimento das unhas (KAY e RAHMAN, 2009; e KAVANAUGH, et al. 2009).
O PASI é um índice usado para avaliar atividade da doença em psoríase. É usado
em AP para avaliar os elementos cutâneos da doença. O escore PASI é derivado
tanto da superfície de pele envolvida quanto da gravidade do envolvimento
presente. Para calcular um escore PASI, o corpo é dividido em quatro 4 regiões:
cabeça e pescoço, membros superiores, tronco, e as extremidades inferiores,
21
cada uma representando uma porcentagem da área total de pele do corpo. Cada
uma dessas áreas é marcada individualmente e, em seguida, os 4 valores são
combinados para a pontuação total PASI. Está hoje bem estabelecido que uma
melhora de 75% em PASI (PASI 75) é um desfecho clinicamente significativo para
os estudos clínicos. (LANGLEY e ELLIS, 2004; e MEASE, 2011).
Na semana 14, 48% dos pacientes que receberam GLM, 51% dos pacientes que
receberam GLM 50 mg e 45% dos pacientes que receberam GLM 100 mg tiveram
uma resposta ACR20 (o objetivo primário), em comparação com apenas 9% dos
pacientes que receberam placebo. Entre os 74% dos pacientes em que pelo
menos 3% da área de superfície corporal estava afetada pela psoríase no início do
estudo, 40% dos que pertenciam ao grupo com 50 mg de GLM e 58% dos
pacientes com o grupo GLM 100 mg tinham pelo menos 75% de melhora em
PASI, em comparação com 3% dos pacientes tratados com placebo. Melhoria
significativa foi observada para outros principais pontos finais secundários, como o
HAQ e o NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index), a avaliação global da doença
ungueal psoriária (KAY e RAHMAN, 2009; e KAVANAUGH, et al. 2009).
22
Figura 3. Gráficos com resultados do estudo GO-REVEAL, mostrando as proporções de pacientes que
obtiveram uma melhoria de pelo menos 50% de acordo com os critérios PAIS (resposta PASI50) (A),
resposta PASI75 (B) e resposta PASI90 (C) até a semana 24.
23
O estudo GO-RAISE (Golimumab - A Randomized Study in Ankylosing Spondylitis
Subjects of a Novel Anti-TNF mAB Injection (SC) Given Every Four Weeks) foi
realizado para avaliar a eficácia de GLM no tratamento dos sinais e sintomas da
EA ativa. Neste estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por
placebo, 356 pacientes com EA definitiva com base nos critérios de Nova Iorque
modificados, um índice de atividade de EA (BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis
Disease Actvity Index) ≥ 4 e um escore de dor nas costas de ≥ 4 foram
aleatoriamente distribuídos para a receber injeções de SC de placebo ou GLM 50
ou 100 mg de quatro em quatro semanas. O desfecho primário foi a proporção de
pacientes com melhora de pelo menos 20% nos critérios de avaliação ASAS na
semana 14 (KAY e RAHMAN, 2009; e INMAN et al, 2008).
O objetivo primário do estudo foi alcançado (59,4% e 60,0% GLM 50 mg e 100
mg, respectivamente, versus 21,8% de placebo). O benefício clínico foi observado
logo após quatro semanas de tratamento com GLM, e a eficácia foi mantida até a
semana 24. Além disso, outros desfechos secundários foram alcançados na
semana 14. Estes incluíram ASAS40 (melhora de 40% nos critérios de avaliação
ASAS), remissão parcial nos critérios de ASAS, e o BASFI (Bath Ankylosing
Spondylitis Functional Index). Os dados deste estudo foram utilizados para avaliar
uma nova medida de qualidade de vida relacionada à saúde para pacientes com
EA: a relação entre funcionalidade, medida pelo BASFI, e melhorias no sono,
conforme medido pelo Jenkins Sleep Evaluation Questionnaire (JSEQ). O
tratamento com GLM resultou em melhorias significativas tanto em BASFI como
no JSEQ na semana 14 em comparação com o placebo. Além disso, houve uma
correlação positiva entre a mudança basal no BASFI e a alteração basal no JSEQ
na semana 14 para pacientes tratados com GLM que não foram observados no
grupo tratado com placebo. (KAY e RAHMAN, 2009; e INMAN et al, 2008).
24
Figura 4. Gráficos com resultados do estudo GO-RAISE. A, Proporção de pacientes que obtiveram
uma melhora de 20% nos critérios ASAS até a semana 24. B, Índice médio de atividade da doença de
espondilite anquilosante nos critérios BASDAI até a semana 24. C, Índice médio de funcionalidade de
espondilite anquilosante nos critérios (BASFI) até a semana 24.
4.4. Estudos clínico de fase III após 5 anos
25
Após 5 anos de acompanhamento, foram publicadas continuações dos estudos de
fase III de GLM. Nos resultados de 5 anos do estudo GO-BEFORE, um total de
422 pacientes completaram o tratamento com GLM até a semana 256. Na semana
256, 72,8%, 54,6% e 38,0% de todos os pacientes da população ITT completa
(n=637) tiveram uma resposta ACR20/50/70, respectivamente; 84,1% tinham uma
resposta DAS28 boa ou moderada; E 72,7% tiveram uma melhora clinicamente
significativa na função física. A progressão radiográfica foi mínima em todos os
grupos de tratamento até à semana 256. As concentrações séricas de GLM foram
aproximadamente proporcionais à dose e mantidas até à semana 256. Os
anticorpos contra GLM ocorreram em 9,6% dos pacientes até à semana 256
(EMERY et al.,2016).
Figura 5. Gráficos com resultados do estudo GO-BEFORE após 5 anos de acompanhamento. As
proporções de pacientes com A) ACR20 resposta até a semana 256ou B) ACR50 resposta até a
semana 256.
26
Nos resultados de 5 anos do estudo GO-FOWARD, um total de 444 pacientes
foram randomizados, e 313 receberam GLM até a semana 252; 301 pacientes
concluíram o acompanhamento de segurança até a Semana 268. As infecções
foram o tipo mais comum de AE; não foram observados sinais de segurança
inesperados. Na Semana 256, respostas de ACR20/50/70 foram alcançadas por
63,1%, 40,8% e 24,1%, respectivamente, de todos os pacientes randomizados.
Aproximadamente 78% de todos os pacientes alcançaram uma resposta de
DAS28 boa ou moderada. (KEYSTONE et al., 2016)
No estudo GO-AFTER após 5 anos de acompanhamento, 459 dos 461 pacientes
randomizados receberam o agente do estudo, dos quais 304 foram também
tratados com MTX e incluídos nas análises de eficácia. Durante a semana 256, as
proporções de pacientes tratados com MTX e que atingiram respostas de ACR
foram 37,6% a 47,0% para ACR20, 21,4% a 35,0% para ACR50 e 7,8% a 17,0%
para ACR70 entre grupos randomizados (SMOLEN et al., 2015).
No estudo GO-REVEAL após 5 anos de acompanhamento, 126/405 (31%) dos
pacientes randomizados descontinuaram o tratamento até a semana 252. GLM foi
eficaz na manutenção da melhora clínica até o ano 5 (ACR20: 62,8 a 69,9%,
DAS28: 75,2 a 84,9% em relação aos pacientes randomizados; e PASI75: 60,8 a
72,2% entre os pacientes randomizados com envolvimento ≥ 3% da área de
superfície corpórea) e na inibição da progressão radiográfica entre os pacientes
com dados radiográficos. Embora o MTX concomitante não tenha afetado os
resultados de ACR20 e PASI75, ele aparentou reduzir a progressão radiográfica.
O estudo, portanto, comprovou a eficácia e a segurança de GLM durante os 5
anos de tratamento (KAVANAUGH et al., 2014)
E finalmente, nos resultados de 5 anos do estudo GO-RAISE, observou-se na
semana 256 que as taxas de resposta nos critérios de ASAS em relação a uma
melhora de 20% (ASAS20) e ASAS40 foram de 66,0% (235/356) e 57,0%
27
(203/356), respectivamente; e a resposta de uma melhora de 50% em BASDAI foi
de 55,9% (199/356). As taxas de resposta observadas entre os 255 (72%)
pacientes que continuaram com GLM até a semana 252 foram consistentes. Entre
os pacientes que aumentaram a dosagem de GLM de 50 para 100 mg, 60,6%
(20/33) e 44,7% (17/38) alcançaram respostas de ASAS20/ASAS40,
respectivamente, após ≥ 2 doses consecutivas de 100 mg de GLM. Em conclusão,
a melhora clínica observada em pacientes tratados com GLM até à semana 24
foram sustentados até a semana 256 (5 anos). (DEODHAR et al, 2015).
Figura 6. Gráficos com resultados do estudo GO-RAISE após 5 anos de acompanhamento. As
proporções de pacientes em resposta ASAS20 (A), resposta ASAS40 (B) e / ou remissão parcial ASAS
(C) até à semana 256 com base em análises de ITT. O período de estudo controlado por placebo
terminou na semana 24, mas os participantes do estudo e os pesquisadores permaneceram cegos à
dose de GLM (50 mg ou 100 mg) até a semana 100. Durante a extensão de longo prazo, que começou
com a injeção de GLM na semana 104, o investigador poderia aumentar ou diminuir a dose de GLM.
28
4.6. Outros estudos
O estudo GO-MORE foi um estudo aberto, multinacional, prospectivo em
pacientes com AR ativa que tinha como objetivos: parte 1 - avaliar a eficácia e a
segurança de GLM SC como terapêutica complementar em pacientes com AR
ativa que estavam recebendo uma variedade de MMCDs concomitantes em
configurações típicas da prática clínica; e parte 2 - avaliar se uma estratégia de
tratamento com GLM IV + SC poderia aumentar a eficácia do regime SC inicial em
pacientes que obtiveram resposta mas não remissão na parte 1 do estudo
(COMBE, 2014).
Foram avaliados 3366 pacientes. No mês 6, 82,1% obtiveram respostas EULAR
boas/moderadas e 23,9% atingiram remissão. Quando as respostas de EULAR
foram analisadas pelo número de MMCDs que falharam anteriormente; ou pela
dose concomitante de MTX, tipo de MMCD ou corticosteroide, não foram
observadas diferenças estatisticamente significativas. Os pacientes da Parte 2 do
estudo (N = 490) que receberam IV + SC ou apenas GLM SC obtiveram taxas de
remissão semelhantes (~25%). Portanto, a terapia complementar com GLM SC
mensal resultou em resposta EULAR boa/moderada na maioria dos pacientes;
com 25% dos pacientes alcançando remissão após 6 meses de tratamento com
GLM, mas um regime IV + SC não proporcionou nenhuma eficácia adicional sobre
o regime subcutâneo (COMBE, 2014).
O estudo GO-SAVE foi um estudo multicêntrico realizado em pacientes com AR (n
= 433) que tiveram respostas inadequadas a etanercepte + MTX ou adalimumabe
+ MTX, e que tinha como objetivos: 1) Avaliar a eficácia e a segurança de GLM SC
+ MTX em pacientes com AR ativa que foram tratados anteriormente com
etanercepte + MTX ou adalimumabe + MTX; e 2) Avaliar se o GLM IV poderia
resgatar pacientes que não respondessem ao GLM SC. Os pacientes continuaram
o MTX e receberam GLM SC 50mg a cada 4 semanas até a semana 12. Os
pacientes que responderam na semana 16 continuaram com o GLM SC até a
29
semana 52 (Grupo 1); os pacientes não-respondedores foram randomizados para
GLM SC 50mg (Grupo 2-SC) ou IV 2 mg / kg (Grupo 2-IV). O desfecho primário foi
a avaliação de ACR20 na semana 14 (HUFFSTUTTER, 2017).
Na semana 14, 34,9% dos pacientes atingiram ACR20. Na semana 52, 62,7% dos
pacientes do Grupo 1 (n=75) obtiveram ACR20. Nos grupos 2-SC (n = 91) e 2-IV
(n=184), 13,2% e 9,2% obtiveram resposta ACR20 na semana 52 em relação à
semana 16, sem diferença significativa entre os grupos randomizados; 42,9% e
47,8% obtiveram resposta ao DAS28-ESR em relação à semana 0. Em conclusão,
GLM SC + MTX suprimiu significativamente a atividade da doença em pacientes
com AR que tiveram anteriormente resposta inadequada a etanercepte e / ou
adalimumabe + MTX. Os pacientes randomizados para os Grupos 2-SC e 2- IV
apresentaram taxas de resposta mais baixas que o Grupo 1, sem diferença entre o
modo de administração SC ou IV (HUFFSTUTTER, 2017).
4.7 Segurança
Como uma classe, os Anti-TNF-α estão associados a um risco aumentado de
desenvolver infecções oportunistas e linfomas, embora o aumento da incidência
de linfoma observado em pacientes com AR tratados com estes fármacos possa
não ser superior ao que ocorre na população total de pacientes com AR
(ASKLING, 2005; e KAY e RAHMAN, 2009). A reativação da tuberculose latente
(TB) pode ocorrer em pacientes tratados com inibidores de TNF-α. Portanto, o
rastreio rotineiro da TB e o tratamento da TB, se presente, é recomendado antes
de iniciar o tratamento com qualquer agente nesta classe terapêutica (KAY e
RAHMAN, 2009).
No estudo GLM fase II, os eventos adversos mais comuns relatados foram
náuseas, cefaleia, eritema no local da injeção e agravamento da atividade da
doença da AR. Não ocorreram casos de TB ou linfoma e a taxa global de infecção
30
em pacientes tratados com GLM foi comparável à do grupo placebo. O tratamento
com GLM também foi bem tolerado pelos pacientes inscritos em todos os ensaios
de fase III de SC GLM e os relatos de eventos adversos foram consistentes entre
as populações de estudo de AR, EA e AP. Eventos adversos graves foram
relatados em 2,3% a 9,7% dos pacientes entre todos os braços de tratamento, e
infecções graves foram relatadas em 0,7% a 5,6% dos pacientes (KAY e
RAHMAN, 2009).
Em um estudo publicado em 2016, o perfil de segurança a longo prazo do
tratamento com GLM após 5 anos para AR, AP e EA foi avaliado, levando-se em
conta os dados obtidos dos acompanhamentos dos cinco estudos clínicos de fase
III. Em todos os ensaios, 639 pacientes receberam placebo e 2228 receberam
apenas SC GLM 50 mg (n = 671), 50 mg e 100 mg (n = 765) ou 100 mg apenas (n
= 792). As médias dos seguimentos para avaliação da segurança foram de 28,5 e
203,2 semanas para placebo e GLM, respectivamente. Os resultados obtidos das
análises foram que o perfil de segurança de SC GOL até o ano 5 permaneceu
consistente com os resultados relatados anteriormente e com outros antagonistas
de TNF. Incidências numericamente mais altas de TB, infecções oportunistas e
linfomas foram observadas mais com a dosagem de100 mg do que com a
dosagem de 50 mg (KAY et.al, 2016)
4.7. Farmacoeconomia
Em diversos estudos de meta-análise, a eficácia e segurança de GLM foram
comparadas com as de outros agentes anti-TNF, como o adalimumabe, o
eternecpte e o infliximabe. Em geral, esses estudos mostraram que a eficácia de
todos os anti-TNF são significantemente melhores quando comparáveis aos
placebos, porém não são observadas diferenças significativas entre os
tratamentos biológicos. (BRASIL. Ministério da Saúde, 2016a; e BRASIL.
Ministério da Saúde, 2016b; e MACHADO et al., 2013). Dessa forma, nos
relatórios de recomendação da Comissão Nacional de Incorporação de
31
tecnologias no SUS (CONITEC) publicados para as incorporações de AP e EA no
Sistema Único de Saúde (SUS), foi realizada uma avaliação econômica utilizando
uma análise de custo-minimização que comparou o custo do tratamento de GLM
por paciente com adalimumabe, infliximabe e etarnecepte para cada ano de
tratamento. O custo considerado para a análise foi o custo direto de aquisição dos
biológicos (BRASIL. Ministério da Saúde, 2016a; e BRASIL. Ministério da Saúde,
2016b).
Para a análise de custo-minimização, assumiu-se um paciente com peso médio de
70kg e um esquema de administração correspondente a 48 semanas de
tratamento (1 ano-calendário). Foi então calculado o número de aplicações
necessárias de cada medicamento por ano de tratamento, indicados na tabela
abaixo (tabela1) (BRASIL. Ministério da Saúde, 2016b):
Tabela 1. Número de aplicações necessárias por paciente para cada ano de tratamento, ajustados
pelo peso do paciente médico de 70 kg.
Para o cálculo do custo anual, foram utilizados os preços de aquisição negociados
pelo Ministério da Saúde dos anti-TNF, e para GLM foi utilizado o preço de
aquisição para o tratamento da AR no SUS (Tabela 2). Dessa forma, o custo anual
do tratamento por paciente foi calculado para o primeiro ano de tratamento e para
os anos seguinte, e o resultado foi apresentado nos gráficos a seguir.
32
Tabela 2. Preço unitário de aquisição dos medicamentos biológicos pelo Ministério da Saúde.
Figura 7. Custo anual do tratamento por paciente para cada um dos medicamentos biológicos (1º ano
de tratamento).
33
Figura 8. Custo anual do tratamento por paciente para cada um dos medicamentos biológicos (anos
seguintes de tratamento).
Os resultados mostraram que, em comparação aos outros anti-TNF disponíveis no
SUS, GLM apresenta o menor custo anual de tratamento por paciente, tanto no
primeiro ano quanto nos anos seguintes (BRASIL. Ministério da Saúde, 2016b).
Esse estudo econômico foi fundamental para a recomendação favorável da
CONITEC para a incorporação do GLM no SUS para os tratamentos de EA e AP.
5. CONCLUSÕES
O tratamento com GLM é eficaz para diferentes perfis de pacientes com AR
(incluindo aqueles que não têm experiência com MTX, aqueles que respondem
inadequadamente ao MTX e aqueles previamente tratados com um inibidor de
TNF), EA e AP, comprovado em ensaios clínicos de fase III que incluíram medidas
tradicionais da atividade da doença e declínio funcional. A segurança e
tolerabilidade do GLM são comparáveis às de outros inibidores de TNF-α. Com a
administração de SC a cada quatro semanas, o GLM pode controlar eficazmente a
atividade da doença com uma dosagem menos frequente do que os outros
antagonistas de TNF-α SC comercialmente disponíveis. Pelos acompanhamentos
34
dos estudos clínicos de fase III por cinco anos, GLM demostrou uma melhora
sustentada dos sinais e sintomas das doenças durante os 5 anos de tratamento.
GLM recebeu aprovação do FDA dos Estados Unidos e da Agência Europeia de
Medicamentos em 2009 para o tratamento de AR moderada a severa, AP ativa e
EA ativa (SHEALY et al, 2010). No Brasil, GLM foi aprovado e incorporado ao SUS
para o tratamento da AR em 2012, e hoje pertence à Janssen-Cilag Farmacêutica
Ltda (BRASIL. Ministério da Saúde, 2012). Em 2016, foram aprovadas as
incorporações de GLM ao SUS para o tratamento de AP e EA (BRASIL. Ministério
da Saúde, 2016c; e BRASIL. Ministério da Saúde, 2016d). Assim que o Protocolo
Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de AP e EA forem atualizados e
publicados, GLM poderá ser dispensado pelo SUS para todas as indicações
aprovadas pela ANVISA, se tornando mais uma opção de tratamento viável e
acessível para essas três doenças reumatológicas,
35
6. BIBLIOGRAFIA
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