Anticolinesterazice (Inhibitori de colinesteraza) Sunt reprezentate de medicamente de inhibă acetilcolinesteraza şi colinesterazele serice. Determină acumularea acetilcolinei endogene augmentând efectele stimulării structurilor colinergice şi potenţează efectele acetilcolinei după administrare exogenă. Efectele lor sunt evidente pe ţesuturile cu receptori colinergici. Au atât efecte M-colinomimetice şi N-colinomimetice. Administrate îndelungat determină toleranţă la efectele muscarinice. La doze mari au efecte paralizante pe sinapsele colinergice. Se clasifică în funcţie de viteza de inactivare a colinesterazelor în: a. inhibitori reversibili (minute, ore); b. inhibitori ireversibili (zile, săptămâni; de fapt este necesară biosinteza de novo a enzimei). În funcţie de structura chimică sunt: a. derivaţi de amoniu (sau bisamoniu) cuaternar; b. esteri carbamici ce conţin şi grupări de amoniu cuaternar; c. esteri ai acidului fosforic (compuşi organofosforici). Mecanism de acţiune Ambele tipuri de colinesteraze au centrul activ constituit din 2 arii (centri, subcentri) :

- centrul anionic (locul) - centrul esterazic Centrul anionic leagă azotul cuaternar al acetilcolinei, iar centrul esterazic gruparea acetat. Legarea de centrul anionic este reversibilă. Legarea de centrul esterazic este covalentă. Diverşii inhibitori ai colinesterazelor se leagă de unul sau de ambii centri: a. Edrofoniul se ataşează reversibil de centrul anionic. Are efecte de scurtă durată. b. Neostigmina şi ceilalţi esteri carbamici având în structură şi grupări de amoniu cuaternar se

leagă atât de centrul anionic cât şi de cel esterazic. Idem fizostigmina. c. Esterii fosforici se leagă de centrul esterazic. d. Esterii fosforici cu grupări de amoniu cuaternar (ecotiofat) se leagă de ambii centri. Inhibitori reversibili Edrofoniu (Tensilon®) - acţiune rapidă, durată scurtă (10 minute) - predilecţie pentru placa motorie - acţiune proprie de stimulare a receptorilor N de la acest nivel - utilizat în : - decurarizare (curarizante antidepolarizante) - scop diagnostic pentru testarea blocajului mixt - scop diagnostic pentru diferenţierea crizei colinergice de criza miastenică în miastenia gravis - în scop diagnostic şi terapia miasteniei gravis - (aritmii supraventriculare)

Inhibitori reversibili cu structură carbamică. - acţiune de durată de câteva ore

2

- utilizări terapeutice în: - glaucom cronic simplu (mai rar şi cu prudenţă în glaucomul acut) - hipotonii şi atonii intestinale funcţionale (fără obstacol) - hipotonii ale vezicii urinare - decurarizare (după curarizante antidepolarizante) - miastenia gravis - deficienţe cognitive (demenţe) - derivaţii de amoniu cuaternar au efecte periferice (nu pătrund în SNC) - efectele adverse: muscarinice (hipersecreţii pe glande exocrine, bronhospasm,

hiperperistaltism), mai rar nicotinice; - la supradozare efectele muscarinice antagonizate de atropină. În schimb sunt ineficace reactivatorii colinesterazelor (oxime); - pe lângă medicamentele ce inhibă colinesterazele, există şi insecticide (carbaril) din grupa carbamaţilor. Efecte. În general efecte mai pronunţate pe receptorii muscarinici şi pe receptorii N din joncţiunea neuro-musculară.

Ambenoniu (MytelaseR) se utilizează în tratamentul miasteniei gravis. Galantamina (NivalinR) alcaloid din Galanthus woronowii şi G. nivalis. Utilizată: - decurarizare - miastenia gravis - (glaucom) - distrofii musculare, sechele după poliomielită - enuresis nocturn - boala Alzheimer

Fizostigmina . Alcaloid din Physostigma venenosum. Primul anticolinesterazic utilizat. Penetrează în sistemul nervos central. Efecte importante pe ochi şi SNC. Efecte cardiovasculare variabile. Efecte mai reduse pe musculatura striată. Se utilizează în:

- glaucom cronic (local) (0,25 � 0,5 � 1%); - intoxicaţii (supradozări) cu M-colinolitice (atropină dar şi antidepresine triciclice); - (eventual: - boala Alzheimer - scleroză laterală amiotrofică - sindromul ticurilor (Gilles de la Tomette) Indice terapeutic relativ mic. Neostigmina (Prostigmina, Neoezerina, Miostin® cpr. 0,015 g şi f. 0,5 mg)

Carbamat, derivat de amoniu cuaternar. Absorbţie orală redusă, nu pătrunde în s.n.c. şi în ochi. Efecte mai exprimate pe placa motorie, pe tractul digestiv şi aparatul urinar.

Indicaţii terapeutice - atonii şi hipotonii intestinale (ileus paralitic) (contraindicaţii: obstrucţii, fenomene inflamatorii) - atonii şi hipotonii vezicale (postoperatorii, portpartum) - decurarizare (curarizante antidepolarizante) (contraindicaţii acidoză gazoasă � aritmii cardiace) - miastenia gravis (efectele muscarinice pot fi antagonizate prin atropină)

3

Piridostigmina (Mestinon®) - acţiune mai slabă, dar de durată mai lungă - se indică în: - miastenia gravis - decurarizare - (atonii şi hipoatonii intestinale) - profilaxia intoxicaţiei cu organofosforice Distigmina Similar cu neostigmina şi piridostigmina. Demecariu (bromură) (Humorsol � sol. 0,125 %, 0,25 % (colire)) - acţiune preferenţială pe acetilcolinesterază - se recomandă local în oftalmologie - acţiune de lungă durată - creşte permeabilitatea capilară cu creşterea tranzitorie a presiunii intraoculare Indicaţii: - glaucom cronic simplu (cu unghi deschis) - esotropie acomodativă (strabism covergent) Contraindicaţii - inflamaţii acute uveale Efecte adverse - creşterea presiunii intraoculare - chisturi iriene - îngroşarea corneei - opacităţi în cristalin

Hexafluoreniu (Milaxen®) inhibă specific colinesterazele. Tacrina (Cognex®) � utilizată în tratamentul bolii Alzheimer Hepatotoxică (creşte ALAT şi bilirubinemia) Ameliorare tranzitorie Inhibitori ireversibili Reprezentaţi de esteri organici ai acidului fosforic. Inhibă pe lângă colinesteraze şi alte esteraze. Majoritatea sunt liposolubili şi volatili. Toxicitatea deosebit de exprimată. Concepuţi ca:

- substanţe toxice de luptă (�gaze� de luptă) - insecticide - (câteva dintre ele, mai puţin toxice, utilizate local în oftalmologie) Reprezentanţi

Sarin, Soman, Tabun (�gaze� de luptă) Fention (Fenthion), Paration, Malation (insecticide) Paration şi malation � tioesteri, necesită activare la paraoxon şi malaoxon (la insecte).

4

Paration toxic pentru insecte şi mamifere. Malationul mai puţin toxic, poate fi detoxificat relativ eficient la păsări şi mamifere. Diiozopropilfluofosfat (Izofluorofat, Fluostigmina, Diflos, Floropryl®, sol.0,025 %)

- local, de lungă durată, în glaucom Ecotiofat (Phospholin) - deosebit de toxic - hidrosolubil - se leagă de centrii esterazic şi anionic; nu este reactivabil prin oxime - se aplică local în tratamentul glaucomului Cronic: - efect de lungă durată - poate produce chisturi iriene - contraindicat în procese inflamatorii ale polului anterior al ochiului Intoxicaţia acută cu organofosforice. - forme clinice variate: supraacută, acută cronică - accidentală (agricultură, ocupaţii casnice) - se manifestă prin:

-excitaţie colinergică: bradicardie, bronhospasm, hipersecreţie bronşică, hipersudoraţie, exagerarea secreţiilor digestive, hipermotilitate digestivă, mioză punctiformă,

- stimulare colinergică iniţială(fasciculaţii şi contracţii musculare), urmată de paralizia musculaturii striate;

- stimulare pe sistemul nervos central; frecvent convulsii, urmate de depresie marcată şi comă;

la om moartea se produce de obicei prin insuficienţă respiratorie. Statele industrializate dar şi alte ţări cu potenţial militar stochează şi în prezent compuşi organofosforici ca mijloace de

luptă, deşi sunt interzise prin Convenţia de la Geneva. Depozitele mondiale actuale ar fi de peste 200.000 de tone. Au fost testaţi pe animale şi voluntari, dar nici una din marile puteri nu le-au folosit vre-odată în război. În schimb Irakul a lansat aceste gaze toxice asupra trupelor iraniene în războiul din anii 80, iar în 1988 au fost zeci de mii de victime după folosirea lor de aceiaşi irakieni asupra propriei populaţii kurde. În scop terorist, la Matsumoto, în Japonia, după folosirea sarinului a murit o singură persoană, în schimb un atac terorist repetat în metroul din Tokio a dus la decesul câtorva zeci de persoane şi la afectarea a altor 5.500 de subiecţi expuşi. Dintre aceştia 640 au fost spitalizaţi şi au avut colinesteraza srică scăzută. Compuşii organofosforici sunt însă folosiţi şi în agricultură şi horticultură ca şi insecticide. Disponibilitatea lor facilă face ca anual să se înregistreze peste 3 milioane de expuneri şi cu decese între 200.000 şi 300.000 de subiecţi. Un mare număr dintre aceştia sunt suicidari. Pătrunderea lor în organism are loc pe cale inhalatorie, cutanată, orală şi chiar intravenoasă (ultimele două căi fiind întâlnite în situaţii de suicid). De fapt, intenţiile suicidale duc la cele mai multe intoxicaţii acute cu OP. Intoxicaţia cu organofosforice are o evoluţie dependentă de substanţă, doză, calea de pătrundere în organism. Aspectele clinice variază de la forme fulminante la modificări cronice, de luni de zile.

În limitarea riscurilor expunerii la organofosforice ca şi a tratamentului intoxicaţiilor cu aceste substanţe se pot delimita mai multe etape.

a. distrugerea depozitelor (demilitarizare); b. folosirea echipamentului de protecţie; c. decontaminara pacienţilor, a echipamentului, a materialelor expuse şi a terenului; d. prevenirea intoxicaţiei; e. tratamentul intoxicaţiei acute.

A. Distrugerea depozitelor Acesta este un aspect militar şi are loc pe scară largă. Se recurge la incinerare la temperaturi înalte, la tratamentul cu

substanţe caustice (preparate de clorură de var) şi la apa supercritică.

5

. B. Folosirea echipamentului de protecţie La ora actuală se folosesc materiale de protecţie în care stratul de spumă poliuretanică este încorporată în mai multe

straturi textile de poliesteri. Poliuretanii sunt absorbanţi buni pentru organofosforice şi conferă o protecţie sigură a individului faţă de mediul contaminat.

C. Decontaminarea Decontaminarea materialelor şi a solvenţilor utilizaţi pentru decontaminare se bazează pe distrugerea oxidativă prin

mijloacele indicate la punctul a. O alternativă la aceste modalităţi constă în folosirea unor echipamente care conţin enzime hidrolitice faţă de organofosforice. Se folosesc hidrolaze ale OP de origine microbiană, precum şi colinesteraze izolate de la mamifere.

Decontaminarea pacienţilor Decontaminarea depinde de calea de administrare. după expunere externă pacienţii sunt îndepărtaţi

din mediul contaminat. După expunere cutanată se îndepărtează veşmintele şi se izolează în materiale sigure. Tegumentele se spală cu apă cu săpun, repetat şi energic iar limpezirea se face cu apă călduţă. pH-ul alcalin şi temperatura ridicată favorizează hidroliza compuşilor OP care sunt de fapt în cvasitotalitatea lor esteri. O decontaminare parţială poate compromite tratamentul. Se acordă atenţie specială pliurilor de la nivelul urechilor, denivelărilor cutanate de la nivelul urechilor, ombilicului, organelor genitale, narinelor. Se îndepărtează resturile subungheale. La nivelul ochiului se spală continuu cu apă ca atare timp de 10 -15 minute. Se îndepărtează lentilele de contact care se tratează cu apă cu săpun.

După pătrunderea pe cale digestivă se apelează la spălătura gastrică, cu protecţia căilor aeriene prin sondaj traheo-bronşic. Lavajul gastric este deosebit de eficace în primele 30 de minute după ingerare dar poate fi utilizat chiar şi după 4 ore de la expunere, întrucât pesticidele OP pot rămâne în intestin timp îndelungat mai ales la pacienţii cu circulaţie sanguină afectată. În literatura de specialitate se acceptă efectuarea spălăturii gastrice la toţi pacienţii admişi în spital în stare gravă. Pentru a reduce absorbţia OP se poate recurge şi la cărbune activat cu condiţia integrităţii mucoasei gastro-intestinale.

Un alt procedeu pentru decontaminare digestivă constă în lavajul intestinal la cei cu intoxicaţie severă cu deprimare marcată a sistemului nervos central şi cu activitate redusă a colinesterazei. Un procedeu similar este irigaţia continuă a intestinului cu o soluţie de polietilenglicol. Irigarea intestinală este prezumptiv utilă la compuşii care nu se absorb pe cărbune activat. Irigaţia intestinală completă este contraindicată în caz de obstrucţii intestinale, perforaţii intestinale, hemoragie digestivă, vărsături incoercibile, instabilitate hemodinamică. Este obligatorie protecţia căilor aeriene prin sondă traheo-.bronşică.

D. Tratamentul intoxicaţiei cu OP În evoluţia intoxicaţiei cu OP se disting 3 faze: - faza acută care poate dura câteva zile - sindromul intermediar care apare după aproximativ 72 de ore - neurotoxicitate tardivă cu simptomatologie persistentă luni de zile Imediat după contaminarea cu OP se face tratament cu medicamente antidot şi tratament de

susţinere. Rezultatele tratamentului sunt cu atât mai favorabile cu cât este iniţiat mai rapid. TRATAMENTUL SPECIFIC 1. Antidotul esenţial este atropina. Medicamentul blochează efectele muscarinice periferice şi

centrale exagerate prin surplusul de acetilcolină. Doza de atropină ca şi durata administrării depind de gravitatea intoxicaţiei. Iniţial la adult se injectează i.v. 2 � 4 mg atropină. La interval de 5 � 10 minute se repetă dozele. Manifestările de insuficienţă respiratorie severă necesită administrarea rapidă de 5 � 10 mg

6

atropină. După incărcarea iniţială cu atropină se recomandă perfuzia i.v. cu 0,02 � 0,08 mg/kg/oră. În această modalitate evoluţia este mai bună. După expunerea masivă la OP durata terapiei este de câteva zile. În general, atropina se administrează până la apariţia unor uşoare semne de atropinizare. Medicamentul constituie tratamentul de bază al intoxicaţiei cu eficacitate incontestabilă. Se impune prudenţă în rarele situaţii în care simptomatologia nicotinică a intoxicaţiei cu OP se manifestă prin tahicardie.

Alte M colinolitice sunt mult mai rar utilizate în intoxicaţia cu OP (glicopirolat, benactizină, metil-atropină).

2. Reactivatori de colinesterază. Oximele sunt compuşi nucleofili capabili să dislocuie molecula compuşilor OP de pe centrul

esterazic al enzimei. Efectul se menţine atâta timp cât colinesterazele nu prezintă fenomenul de îmbătrânire. Acesta constă în îndepărtarea radicalilor alchil sau aril de pe grupările hidroxilice ale compuşilor OP. Aceasta înseamnă că oximele se administrează cât mai repede după intoxicarea cu OP. Spre deosebire de atropină, nu există un consens general asupra eficacităţii oximelor în intoxicaţia cu OP. Aceasta deoarece oximele pot ele însele inhiba colinesterazele. Fiind derivaţi cuaternari de amoniu nu pătrund în SNC.

Pralidoxima sub formă de clorură sau de mesilat este oxima cel mai mult întrebuinţată. Întrucât supravieţuirea la pacienţii intoxicaţi cu OP şi trataţi cu pralidoximă a fost nesemnificativ influenţată, OMS a recomandat doze mai mari. Iniţial se administrează o doză de încărcare de cel puţin 30 mg_/kg urmată de perfuzia cu 8 mg / kg / oră. Obidoxima (Toxoginin®- f.0,25 mg/ml) are proprietăţi asemănătoare pralidoximei. Au fost

observate uneori efecte hepatotoxice. Doza iniţială este de 0,25 g şi poate fi repetată în funcţie de gravitatea intoxicaţiei.

3. Anticonvulsivante. Convulsiile apar frecvent în intoxicaţia cu organofosforice. Apar atât prin

stimulare colinergică centrală cât şi datorită hipoxiei. Diazepamul este practic singurul anticonvulsivant utilizat pe scară largă. Efectele diazepamului sunt potenţate de atropină.

Tratament de susţinere. Se corectează dezechilibrul hidroelectrolitic produs ca urmare a

secreţiilor exocrine exagerate. Se poate încerca alcalinizarea cu bicarbonat de sodiu. La nevoie se susţine mecanic ventilaţia. Este recomandabilă intubarea traheobronşică mai ales la pacienţii care prezintă vărsături şi la cei care se procedează la decontaminarea prin spălătură gastrică.

E. Prevenirea intoxicaţiei cu organofosforice Administrarea anticolinesterazicelor reversibile, anterior expunerii la compuşi organofosforici

creşte supravieţuirea, dacă pacienţii sunt trataţi în continuare cu atropină şi oxime. În cursul primului război din Golful Persic, personalul militar american a primit preventiv timp de mai multe zile piridostigmină.