antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

ANTIBATTERICI

Variazioni strutturali


Antibatterici

Classificazione Classificazione in FAMIGLIE •  famiglie di molecole che presentano caratteristiche simili (es. penicilline,

cefalosporine etc.) Classificazione secondo lo SPETTRO D'AZIONE •  ampio: attività verso batteri Gram+ e Gram-

•  medio: attività ad es. verso batteri Gram+ e verso taluni Gram- •  ristretto: attività ad es. solamente verso batteri Gram+ o solo verso Gram-

Classificazione secondo il TIPO D'AZIONE •  batteriostatica: l'antibiotico blocca la riproduzione dei batteri •  battericida: l'antibiotico determina la morte dei batteri. Si definisce battericida l'antibiotico il quale dopo 24 h di contatto "in vitro” determina una sopravvivenza uguale o inferiore allo 0.01%


Antibatterici

Inibizione della sintesi della parete batterica •  nella prima fase di sintesi: Fosfomicina •  nella seconda fase: Vancomicina •  a livello terminale: Penicilline, Cefalosporine Inibizione delle funzioni della membrana batterica •  Polipeptidi (Capreomicina, Viomicina) •  Lipopeptidi (Daptomicina) Inibizione della sintesi proteica •  Subunità 30S dei ribosomi (aminoglicosidi, tetracicline) •  Subunità 50S dei ribosomi (cloramfenicolo, macrolidi…) Inibizione della sintesi e della funzione del DNA/RNA •  Inibizione della sintesi dei precursori (Sulfamidici, Trimetoprima) •  Inibizione della replicazione del DNA ( Chinoloni) •  Inibitori della RNA-polimerasi (Ansamicine, Metronidazolo)

Classificazione in base al bersaglio molecolare/meccanismo d’azione

Classificazione


Antibiotico Metaboliti microbici secondari di basso peso molecolare o sostanze la cui sintesi è ispirata ad essi, capaci di inibire, a basse concentrazioni, la crescita di altri microrganismi

Antimicrobico Sostanza attiva di origine naturale o sintetica che distrugge i batteri, ne sopprime la crescita o la capacità di riprodursi negli animali o negli esseri umani, a esclusione di antivirali e farmaci antiparassitari

Antibatterici

Terminologia


Antibatterici

Capacità di risultare tossici esclusivamente nei confronti dei microrganismi e non nei confronti delle cellule eucariotiche

Gli antibiotici debbono la loro tossicità selettiva:

•  Assenza nelle cellule eucariotiche del bersaglio dell'azione degli antibiotici (es. parete cellulare)

•  Diversa affinità del farmaco per strutture simili funzionalmente, ma non strutturalmente (es ribosomi)

•  Diversa capacità di penetrazione del farmaco nelle cellule eucariotiche e procariotiche (es. tetracicline)

Tossicità selettiva


Antibatterici

Tossicità selettiva Gli antibatterici non possiedono attività nei confronti dei virus per l'assenza in quest'ultimi di bersagli specifici che possono indirizzare un'azione specificatamente tossica. Non si cura un raffreddore con gli antibiotici!


Antibatterici

Mercato

Nuovi antibatterici approvati negli USA, negli ultimi 30 anni

Vendite di antibatterici

Comunemente utilizzato il termine "antibiotico", in luogo di "chemioterapico antibatterico".

Catalogazione basata sul loro meccanismo d'azione (es.: inibizione della sintesi proteica) e, all'interno dello stesso meccanismo d'azione, in base alla loro struttura chimica (es.: inibizione della sintesi proteica - Macrolidi, Tetracicline, Aminoglicosidi, ........). •  Scelta della adeguata terapia antibatterica dopo aver identificato l’agente

infettante •  Nella pratica: intervento iniziale empirico, tenendo presente le tipologie

locali di infezione e chemioresistenza, oltre alla tipologia dei tessuti interessati.

•  Profilassi antibatterica ristretta (interventi chirurgici, pazienti ad elevato rischio di endocarditi, sofferenti di febbri reumatiche, splenoctomizzati o comunque immunocompromessi).


Antibatterici

Antibatterici


Antibatterici

Batteri


Antibatterici

Batteri A: Batterio Gram positivo. Spesso strato di peptidoglicano contenente acidi teicoici e lipoteicoici. B: Batterio Gram negativo. Sottile strato strato di peptidoglicano e membrana esterna con lipopolisaccaride, fosfolipidi e proteine. Lo spazio periplasmatico e la membrana esterna contengono proteine di trasporto. La membrana esterna ha alcuni punti di adesione con la membrana citoplasmatica ed è legata al peptidoglicano mediante lipoproteine


Antibatterici

PARETE BATTERICA: uno dei target più sfruttati anche perchè grazie alle differenze sostanziali con le membrane delle cellule eucariote permette una buona selettività

capsulacitoplasma

materiale nucleico

cell wall

membrana plasmatica

ribosomi

flagello

!Cellule procariote Cellule eucariote

membrana cellulare membrana cellulare

cell wall, indispensabile per la sopravvivenza

cellulare per la regolazione osmotica

---

materiale genetico senza nucleo definito nucleo ben definito

cellula “semplice” organelli (mitocondri...)

biochimica diversa (sintesi di vitamine) biochimica diversa (vitamine assunte dall’esterno)

Batteri


Antibatterici

capsula citoplasma

materiale nucleico

cell wall

membrana plasmatica

ribosomi

flagello

SULFAMIDICI

POLIMIXINE

PENICILLINECEFALOSPORINECICLOSERINE

CLORAMFENICOLOSTREPTOMICINETETRACICLINE

RIFAMICINE

!

Batteri


Antibatterici

Target selettivi


Antibatterici

Resistenza Resistenza intrinseca Presente prima e indipendente dall’assunzione del farmaco Resistenza acquisita Compare in seguito all’esposizione della colonia al farmaco Fattori di resistenza (R) Plasmide caratterizzato dalla presenza di uno o più geni che conferiscono resistenza


Antibatterici

Batteri: identificati per la prima volta nel 1670 (dopo l’invenzione del microscopio). Padre della chemioterapia: Paul Ehrlich. Studiò istologia, immunochimica (studi per i quali ha ottenuto il Nobel). Nel 1904 postula il “Principio della Chemioterapia”: un agente chimico può interferire direttamente con la proliferazione di microorganismi a concentrazioni che siano tollerate dall’organismo ospite. Idea del “proiettile magico” con tossicità selettiva 1910: SALVARSAN, primo farmaco antimicrobico di sintesi attivo verso poche infezioni batteriche quali la sifilide e la malattia del sonno provocata dal tripanosoma. Usato sino allo sviluppo della penicillina, nel 1945.

Antibatterici

H2N

HO As As

NH2

OH 2 HCl

!

1934: PROFLAVINA (aminoacridina), attiva contro infezioni batteriche utilizzato durante la seconda guerra mondiale. Attivo contro il DNA batterico. N NH2H2N !


Antibatterici

Target selettivi


SULFAMIDICI

(Solfonamidi)


R1HN SO

NHR2O


Antibatterici

Solo nei batteri

Nei batteri e nell’uomo

•  Fondamentale per la sintesi delle basi azotate (Timina ma anche purine) e quindi del DNA

•  Fondamentale per la produzione di nuove cellule •  Importante via metabolica in sistemi in marcata proliferazione

Acido Folico


Antibatterici

Solo nei batteri

Nei batteri e nell’uomo

Acido Folico

Sulfamidici Trimetroprim


Antibatterici

•  Composti di origine sintetica contenenti nella propria struttura una porzione p-aminobenzensolfonamidica.

•  Analogia strutturale con l’acido p-aminobenzoico (PABA) •  inibitori competitivi dell’enzima diidropteroato sintetasi, che catalizza la

formazione dell’acido diidropteroico nel ciclo biosintetico dei folati (l’affinità dell’enzima per i sulfamidici è 10.000 volte più grande di quella per l’acido p-aminobenzoico).

Sulfamidici

•  Prontosil – colorante rosso •  Attivita antibatterica in vivo (1935) •  Inattivo in vitro •  Metabolizzato a sulfonamide •  Funge da profarmaco •  Sulfanilamide – primo antibatterico attivo su un vasto range d’infezioni

H2N

NH2

NN S

O

NH2

O

Prontosil

Metabolism

Sulfanilamide

H2N SO

NH2

O


Antibatterici

Sulfamidici Viene inaugurata l’era moderna degli antiinfettivi

Anni ’30, Bayer: esame le proprietà antibattariche di una serie di coloranti al fine di trovare efficaci antibatterici Premio Nobel per la Medicina nel 1939 per la scoperta delle sulfonamidi


Antibatterici

Active site" Active site"

Ionic bond"

H-Bond"van der Waals"interactions"

O"C"

O"H" 2" N" S"

O"

O"N"R"H" 2" N"

•  Diidropteroato sintetasi - enzima batterico •  Non presente nelle cellule umane •  Importante nella biosintesi del cofattore tetraidrofolato •  Cofattore fondamentale per pirimidina e la biosintesi del DNA •  Fondamentale per la crescita e divisione cellulare

•  Inibitori competitivi •  Agenti batteriostatici •  Non ideale per i pazienti con sistema immunitario indebolito •  Imita il substrato enzimatico - acido para-aminobenzoico •  Lega il sito attivo e blocca l'accesso a PABA •  Inibizione reversibile •  Ceppi resistenti producono più PABA

Sulfamidici


Antibatterici

Active site" Active site"

O"C"

O"H" 2" N" S"

O"

O"N"R"H" 2" N"

Sulfamidici

I sulfamidici inibiscono la sintesi dell’acido diidrofolico nei batteri per competizione con il PABA alla 7,8-diidropteroato sintasi (DHPS) Si possono anche formare falsi metaboliti Tossicità selettiva: i batteri sensibili non sono in grado di assumere da fonti esterne l’acido folico


Antibatterici

Sulfamidici

HN

N NH

N

O

H2N

NH

COOH

HN

N NH

N

O

H2N

O P O P OH

O O

OH OH12

34 5

6

78

2-Amino-6-idrossimetil-7,8-diidro-3H-pteridin-4-one

acido diidropteroico

HN

N NH

N

O

H2N

NH

NH COOH

COOHO

acido diidrofolico


Antibatterici

Sulfamidici

HN

N NH

HN

O

H2N

NH

NH COOH

COOHO

acido tetraidrofolico

HN

N NH

N

O

H2N

CHO

acido folinico

L’acido folinico funziona da trasportatore di unità monocarboniose (1C) e pertanto partecipa a molte reazioni in diversi settori metabolici, fra cui la sintesi delle basi puriniche (C2 e C8) e pirimidiniche (sintesi della timina catalizzata dalla timidilato sintetasi). L’inibizione quindi della sintesi degli acidi folici impedisce la sintesi degli acidi nucleici batterici e quindi la loro replicazione.

I sulfamidici inibiscono solo gli organismi in fase di crescita e la loro azione batteriostatica è preceduta da una fase di latenza che può essere spiegata dai folati e dal PABA accumulati nella cellula. Il periodo di latenza continua fino a quando la riserva di acido folico non è esaurita.

Gli inibitori della diidropteroato sintetasi (sulfamidici e sulfoni) non esercitano effetto antifolico nell'uomo, in quanto nell’uomo tale enzima è assente.


Antibatterici

Sulfamidici Le solfonamidi sono chemioterapici batteriostatici nei confronti della maggior parte dei microrganismi gram(+) e verso molti gram(-). I microrganismi che non utilizzano la via biosintetica dell'acido diidrofolico (enterococchi, lactobacilli) presentano una naturale resistenza ai sulfamidici.

Il forte carattere elettron-attrattore del gruppo SO2 accresce l’acidità degli atomi di idrogeno legati all’azoto, rendendo così il gruppo funzionale leggermente acido (pKa = 10.4; pKa del gruppo carbossilico del PABA ≈ 6.5). La sostituzione di uno dei protoni del gruppo NH2 con un anello eterociclico elettron-attrattore aumenta l’acidità del protone residuo, portando il pKa fino a valori simili a quelli del PABA. Ciò potenzia l’attività antibatterica ed incrementa la solubilità in acqua di tali sostanze a pH fisiologico. Molte solfonamidi sono state quindi sintetizzate legando l'azoto solfonamidico (N1) a diversi etererocicli a cinque o sei termini.

H2N

SNHR

O O


Antibatterici

Sulfamidici: SAR

H2N

SNHR

O O•  Influenza la pKa (bassa per

maggiore affinità, alta per penetrazione cellulare)

•  Massimo di efficacia per un pKa di compromesso: 5.5-7.0

•  Influenza il LogP (farmacocinetica)

•  L’anello non deve essere sostituito •  -NH2 e -SO2 devono essere in para •  -NH2 libero (o gruppi labili)

•  La disostituzione annulla l’attività •  La forma attiva è la forma anionica


Antibatterici

Applicazioni terapeutiche •  Batteriostatici a spettro ampio •  Infezioni urinarie, gastrointestinali, respiratorie non complicate

Resistenza •  Molto comune attraverso diversi meccanismi: •  Sovra-produzione di PABA •  Diminuzione della affinità della DHPS •  Inattivazione del farmaco •  Diminuzione della permeabilità cellulare

Farmacocinetica •  Buon assorbimento po •  Buona distribuzione tissutale

Effetti distribuzione tissutale-collaterali •  Farmaci sicuri •  Reazioni di ipersensibilità (sindrome di Stevens–Johnson)

Sulfamidici


Antibatterici

Sulfamidici

Sulfanilammide

Sulfametizolo

Sulfametossazolo

Sulfadiazina

Sulfafurazolo Sulfisossazolo

Trattamento delle infezioni del tratto urinario Trattamento delle infezioni intestinali Trattamento delle infezioni delle mucose Preparazione di lavande oculari


Antibatterici

Sulfamidici •  L’attività antimicrobica delle diverse solfonamidi differisce di poco •  Variano notevolmente le proprietà farmacocinetiche •  Classificati in base al loro tempo di escrezione in sulfamidici ad azione breve (corta o

media) ed azione protratta (lunga o ultra-lunga) •  Quelli ad azione breve, considerato che l’escrezione avviene principalmente per via renale

attraverso filtrazione glomerulare, sono escreti con le urine in elevata concentrazione e vengono utilizzati quindi nelle infezioni delle vie urinarie

•  La solubilità nelle urine di alcuni sulfamidici (e di loro metaboliti: acetilderivati) ad azione breve (sulfapiridina e sulfadiazina) è piuttosto scarsa, dando luogo a fenomeni di cristalluria; preferibile somministrare una miscela di sulfamidici, evitando saturazione e conseguente precipitazione

•  Soppiantate da sulfamidici ad azione breve maggiormente solubili (sulfadimidina e sulfafurazolo)

•  Sulfametossazolo (azione media), sulfadimetossina, sulfametossipiridazina e sulfametossidiazina (azione lunga) e sulfadossina o sulfametopirazina (azione ultra-lunga) non raggiungono nelle urine elevate concentrazioni e raramente producono cristalluria; in compenso il loro uso è maggiormente associato a reazioni da ipersensibilità (compreso l’eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson).

•  La maggior parte dei sulfamidici N1-sostituiti viene ben assorbita dopo somministrazione orale, ma è possibile la somministrazione parenterale sotto forma di sali sodici solubili (a livello dell’azoto amidico), che presenta però l’inconveniente che i sali solubili sono altamente alcalini e provocano irritazione.


Antibatterici

Sulfamidici e profarmaci

HN SO

NHR2O

MeO

H2N SO

NHR2O

- CH3CO2H

Enzyme

•  Gruppo ammidico: diminuisce la polarità della solfonamide •  Gruppo ammidico: non può ionizzare •  Gruppo alchilico aumenta il carattere idrofobico •  Attraversamento della parete intestinale più facile •  Metabolizzato ad ammina primaria da enzimi (ad esempio peptidasi) in vivo •  Ammina primaria ionizza e può formare interazioni ioniche o agire come un forte

HBD

•  R2 è variabile: diversi anelli aromatici e eteroaromatici •  Influisce legame alle proteine plasmatiche •  Determina i livelli ematici e la durata d’azione del farmaco •  Influisce sulla solubilità •  Influenza la farmacocinetica piuttosto che la farmacodinamica


Antibatterici

Sulfamidici HN S

O

HNO

S

NCMeO

H2N SO

HNO

S

N

Sulfatiazolo Insoluble metabolite Renal toxicity (precipitation)

N-Acetylation

•  Metabolizzati con N-acetilazione, che aumenta il carattere idrofobico •  Conseguente ridotta solubilità in acqua •  Può portare ad effetti collaterali tossici: cristalluria

H2N SO

HNO

N

N

Sulfadiazina

•  Tiazolo sostituito con un anello pirimidinico •  Anello pirimidinico è più elettron-attrattore •  Il protone della solfonamide è più acido e ionizzabile •  Sulfadiazina e suo metabolita: più solubili in acqua,

ridotta tossicità •  Sulfadiazina d'argento: uso locale per prevenire

infezioni delle ustioni

H2N SO

HNO

N

NH2N S

O

NO

N

NpKa 6.48

86% Ionized


Antibatterici

+O

O

H3C

C2H5OOC

O

OH

H3C

C2H5OOC

N

OH

H

H

N

O

H3C

N3OC

N

O

H3C

NOC

Trasposizione di Curtius

N

O

H3C

C2H5OOC

O2N SO2Cl

N O

CH3H2N SO2NH

N

O

H3C

H2N

Sulfametossazolo

Δ


Antibatterici

N

N

H2N

O

H

H

C2H5O

O

H

H

NH2

NH

H2N

O2N SO2Cl

O2N SO2NH

N

N

H2N SO2NH

N

N

Sulfadiazina

+ oppure


Antibatterici

Sulfamidici

H2N SO

HNO

NN

MeO OMe

N

N

ClNH2

NH2H3C

Pirimetamina

•  Nuova generazione di solfonamidi •  Antibatterico “long lasting” •  Una somministrazione settimanale •  Sulfadossina + pirimetamina = Fanisdar •  Usato per il trattamento della malaria

Sulfadossina

Succinil sulfatiazolo

HN

OO2C

SO

HNO

S

N

•  Agisce come un profarmaco del sulfatiazolo •  Ionizzato nelle condizioni alcaline

dell'intestino •  Troppo polare per attraversare la parete

intestinale •  Concentrato nell'intestino •  Lentamente idrolizzato dagli enzimi intestinali •  Usato contro le infezioni intestinali


Antibatterici

Blocca la produzione di acido folico legando e inibendo reversibilmente la diidrofolato reduttasi (DHFR)

Lega selettivamente la DHFR batterica (non quella dei mammiferi)

Trimetoprim

USO Da solo: Trattamento delle infezioni non complicate del tratto urinario (da E. coli e altri G-) In associazione con sulfametossazolo (Co-trimoxazole, Bactrim): prima scelta per la polmonite da Pneumocystis jiroveci, indicato per la toxoplasmosi e la nocardiosi; per le esacerbazioni acute della bronchite cronica e le infezioni delle vie urinarie

La scoperta di nuovi antibiotici, a largo spettro e meno tossici, ha segnato una battuta d’arresto nell’impiego dei sulfamidici ed attualmente essi trovano maggiore uso nelle associazioni con trimetoprim, con la quale manifestano sinergismo d’azione. Anche trimetoprim inibisce la sintesi dei folati, agendo però in una tappa succesiva della biosintesi, in particolare a livello dell’enzima diidrofolato reduttasi, che catalizza la trasformazione dell’acido diidrofolico in tetraidrofolico.


Antibatterici

Trimetoprim

+CH3ONa

O

H3CO

H3CO

OCH3

H

N

H2N

H3CO

H3CO

OCH3

N

N

NH2

N

H3CO

H3CO

OCH3

OCH3

H

NH2

N

NH

H

H


Antibatterici

Altre associazioni

H2N

HO O

NH2

OO

OH

OH

NH2

O

O

HO

HO

HO

H2N

O

OH

HO

NH2

H2N SO2NH

S

N

Neomicina Sulfatiazolo

•  Profilassi di ferite e abrasioni •  Cura di infezioni cutanee e mucose


Antibatterici

Altre associazioni •  Effetto antiinfiammatorio, antibatterico

ed immunodepressivo •  Usata negli stati infiammatori, in

particolare quelli della mucosa intestinale (colite ulcerosa)

•  Somministrazione per via orale •  Assorbimento parziale nell'intestino

tenue, con successiva escrezione dalle vie biliari tramite il circolo enteroepatico. Nel lume del colon, la sulfasalazina viene scissa in due metaboliti principali: sulfapiridina e acido 5-aminosalicilico

Si ritiene che l'effetto principale del farmaco sia l'azione antiinfiammatoria dell'acido 5-aminosalicilico formatosi localmente. E` stato evidenziato un effetto immunodepressivo il cui meccanismo si basa sulla inibizione del metabolismo dei linfociti e granulociti, nonché di vari sistemi enzimatici da parte dei tre componenti (sulfasalazina, sulfapiridina, acido 5-aminosalicilico). Effetti collaterali: nausea, anoressia, sofferenza gastrica, emicrania, oligospermia.

N

N

N OH

COOH

HN S

O

O

Sulfasalazina


Antibatterici

Altre associazioni

Sulfamazone N N

OCH3HN SO2NHN

N

CH

O

H3C CH3

SO3Na

Prodotto di sintesi che comprende: •  nucleo pirazolico dell’antipirina e •  nucleo sulfamidico della sulfametossipiridazina

•  Azione antipiretica, antiflogistica e antibatterica •  Attività antibatterica paragonabile a quella svolta dai sulfamidici a basso dosaggio

e lenta eliminazione •  Indicato nella cura delle malattie respiratorie acute: faringotonsilliti e

tracheobronchiti batteriche primitive o complicanti l'influenza o le altre malattie virali delle prime vie respiratorie

•  Ben assorbito sia per via orale che per via rettale; le concentrazioni ematiche terapeuticamente efficaci si mantengono per lungo tempo

•  Controindicazioni tipiche dei sulfamidici (raccomandati periodici controlli della funzionalita' epatica, renale e della crasi ematica).


Antibatterici

Solfoni

N

NH2N

NH2

S

NHR1

OO

• Si pensa inibiscano la diidropteroato sintasi • Usati nel trattamento della lebbra


Antibatterici

Target selettivi


ANTIBATTERICI CHINOLONICI



Antibatterici

Chinoloni

Chemioterapici battericidi che agiscono, come la novobiocina, inibendo la DNA-girasi e/o la topoisomerasi IV. La DNA-girasi batterica è una DNA-topoisomerasi di tipo II che catalizza il superavvolgimento negativo del DNA procariotico. La DNA-girasi è formata da due proteine (A and B) e la specie attiva è rappresentata da un eterotetramero (A2B2). La topoisomerasi IV è un altro enzima di tipo II riscontrabile nei batteri, ma a differenza della girasi è incapace di catalizzare il superavvolgimento: il ruolo di tale enzima sembra essere quello di liberare i cromosomi nello stadio finale della replicazione del DNA.


Antibatterici

DNA Topoisomerasi DNA topoisomerases are the magicians of the DNA world

•  Enzimi essenziali nella modificazione della topologia del DNA in modo che questo possa esprimere le sue funzioni.

•  Nelle cellule il DNA è super-avvolto •  Il grado di super-avvolgimento è quantificato dal numero di legame Lk (numero di

volte che un filamento di DNA si avvolge attorno all’altro in maniera destrogira) Topoisomeri: •  Due molecole di DNA che differiscono tra loro soltanto per una variazione del numero

di legame Lk •  Le topoisomerasi catalizzano la conversione tra topoisomeri

Reazioni di transesterificazione

•  Rottura legame fosfodiestereo •  Formazione legame fosforo-tirosinico •  Un’opposta reazione di

transesterificazione determina la riformazione del legame fosfodiestereo

Due classi: DNA topoisomerasi di Tipo I (TOPO1) DNA topoisomerasi di Tipo II (TOPO2)


Antibatterici

Topoisomerasi I •  Rompono una sola catena del DNA, la ruotano attorno a

quella integra e riuniscono le estremità interrotte, modificando il numero di legame Lk con incrementi di 1

•  Il processo termodinamicamente favorevole

Meccanismo delle TOPO1

Reazioni catalizzate dalle TOPO1


Antibatterici

Topoisomerasi II (ATP dipendenti)

Meccanismo delle TOPO2 Reazioni catalizzate dalle TOPO2

•  Rompono entrambe le catene di DNA e modificano Lk con incremento di 2

•  Il processo è termodinamicamente sfavorito: necessita di energia, prodotta attraverso l'idrolisi di una molecola di ATP


Antibatterici

Topoisomerasi

Chinoloni

Selettività

NR

O

OH

O

R'

X

Enzimi fondamentali per la crescita cellulare ma potenzialmente dannosi


Antibatterici

Topoisomerasi

DNA-girasi batterica: •  DNA-topoisomerasi di tipo II che

ca ta l i z za i l supe ravvo lg imen to negativo del DNA procariotico.

•  Formata da due proteine (A and B) •  La specie attiva è rappresentata da un

eterotetramero (A2B2) Topoisomerasi IV: •  Altro enzima di tipo II riscontrabile nei

batteri •  A differenza della girasi è incapace di

catalizzare il superavvolgimento •  Ruolo potrebbe essere quello di liberare

i cromosomi nello stadio finale della replicazione del DNA

DNA Girasi

Chinolone

Complesso ternario

Blocco della replicazione Blocco della trascrizione


Antibatterici

Topoisomerasi

R7: Consente ottimizzazione Favoriti: anelli eterociclici azotati con sostituenti basici (piperazina)

Essenziali per l’attività

R1: Piccoli gruppi alchilici Sostituente migliore è il ciclopropile; buona attività i derivati fenilici alogenati (ma più tossici)

R2: attività ottimale: -H

R6 -F: Fluorochinoloni Aumenta inibizione della girasi e penetrazione cellulare

R5: -H o –NH2, -CH3, -OH

X: Controlla spettro ed efficacia in vivo CH-F(Cl): buona attività ma fototossicità CH-OCH3: buona attività con minori effetti tossici

X N

R6

R7R1

O

OH

O

R2

R5


Antibatterici

Chinoloni: SAR

NR1

O

OEt

O

R

X

O

OEt

O

RNH

Metodo Bayer Metodo Gould-Jacobs

NR1

O

OEt

O

R

EtO

Chiusura base-catalizzata di 2-(2-alobenzoil-amminoacrilati)

Chiusura acido-catalizzata di anilinometilen-malonati


Antibatterici

Chinoloni

•  Non fluorurati •  Attivi solo contro gli enterobacilli G- •  Rapidamente escreti nelle urine •  Non più utilizzati

N N

O

OH

O

CH3

H3C

Acido Nalidixico (1965-1998) •  Capostipite •  Genotossico cancerogeno •  Elevato legame con le proteine plasmatiche •  Usato per il trattamento infezioni urinarie •  Basse concentrazioni plasmatiche, non presenta effetto

sistemico


Antibatterici

Chinoloni: I generazione

N X

O

OH

O

CH3

O

O

X= CH; Acido Oxolinico X = N; Cinoxacina

•  Poco più potenti del capostipite ed uno spettro d’azione leggermente più ampio

•  Rapidamente eliminati


Antibatterici

Acido Nalidissico

+ C2H5O

OC2H5

OC2H5

C2H5OOC COOC2H5

C2H5O

C2H5OOC COOC2H5

N NH

C2H5OOC COOC2H5

H3C

N NH2H3C

N NH

COOC2H5

O

H3C N N

COOC2H5

O

H3C

N N

COOH

O

H3C

Δ

Acido Piromidico •  Attivo verso i G(-) •  Non presenta effetto sistemico


Antibatterici

Chinoloni: I generazione

Acido Pipemidico

•  Terapia delle infezioni del tratto urinario •  Ampliamento dello spettro con attività anche verso G(+)

N

N N

O

N

COOH

N N

O

COOH

N

N N

O

N

COOH

N

N N

O

N

COOH

HNN X

O

OH

O

CH3

O

O

•  Fluorurati •  Maggiore attività nei confronti degli enterobatteri; attivi verso P. aeruginosa,

stafilococchi, micoplasmi, clamidie ed alcuni streptococchi •  L'anello piperazinico in posizione 7 sembra conferire l’attività contro lo

Pseudomonas aeruginosa •  La contemporanea presenza dell'atomo di fluoro in posizione 6 sembra

conferire un allargamento dello spettro e una farmacocinetica più idonea per l’uso sistemico.

N

O

OH

O

CH3

N

F

HN

Norfloxacina (1986) •  Capostipite •  Spettro comparabile a quello degli antibatterici naturali •  Utile anche nelle infezioni enteriche •  Non attiva verso gli anaerobi e non danneggia la flora

intestinale •  Elevata escrezione biliare (adatta per sepsi biliari)


Antibatterici

Chinoloni: II generazione


Antibatterici

Norfloxacina

N

O

OH

O

CH3

N

F

HN

Pefloxacina


Antibatterici

Chinoloni: II generazione

CH3-N

•  Profilo simile a quelli della norfloxacina, ma con una maggiore attività contro i Gram-positivi quali lo Staphylococcus aureus

•  Ampia distribuzione del farmaco nei tessuti •  Adatta alla cura delle infezioni del tratto

respiratorio, al trattamento delle meningiti, delle endocarditi e delle mediastiniti

Ciprofloxacina (1991) •  Fluorochinolone più usato •  Ben assorbito per via orale •  Basso legame con le proteine plasmatiche •  Indicato per il trattamento delle infezioni complicate del

tratto urinario, infezioni delle vie respiratorie, delle ossa, endocarditi, otiti, osteoartriti

N

O

OH

O

N

F

HN


Antibatterici

Ciprofloxacina


Antibatterici

Ciprofloxacina

HN

COOC2H5

O

Cl

F

ClOC2H5

COOC2H5

O

Cl

F

Cl

COOC2H5

O

Cl

F

Cl

COOC2H5

O

Cl

F

ClCOOC2H5

Cl

O

Cl

F

Cl

C2H5O

OC2H5

OC2H5

N

COOC2H5

O

Cl

F

N

COOC2H5

O

N

HN

F

N

COOH

O

N

HN

F

C2H5OOC COOC2H5

NaH, Δ


Antibatterici

Chinoloni: III generazione

Levofloxacina (1996) •  Racemo: Ofloxacina (ER=10-20) •  S(-) •  L'etile in posizione N1 della chinolina è bloccato

tramite la formazione un ciclo, l’ossazina

•  Attività nei confronti degli streptococchi e anaerobi; aumenta la potenza verso Pneumococchi

Grepafloxacina (1997-1999)

N

O

OH

O

CH3

N

F

NH3CO H

Temafloxacina (Gen 1992-Giu 1992) •  Ritirato a causa della tossicità renale e fenomeni

emolitici

N

O

OH

O

N

F

HN

H3C

CH3

N

O

OH

O

N

F

HN

H3C

F

F

•  Ritirato a causa della tossicità cardiovascolare


Antibatterici

Ofloxacina

10% KOH, r.t.

i: CH3COCH2Cl, K2CO3, KI, acetone, reflux

ii: a) Diethyl ethoxymethylenemalonate, 135 – 140 °C, b) ethyl polyphosphate, 135 – 140 °C

H2, Raney Nickel

HCl conc, CH3COOH, reflux

N-methylPiperazine, dimethylsulfoxide, 100 – 110 °C

i

ii


Antibatterici

Levofloxacina (a)


Antibatterici

Levofloxacina (b)


Antibatterici

Levofloxacina (c)


Antibatterici

Chinoloni: IV generazione

Gemifloxacina

•  Aumentata potenza verso Streptococchi, Pneumococchi e anaerobi

Trovafloxacina

Moxifloxacina (1999)

N

O

OH

O

N

F

F

F

H

HH2N

N N

O

OH

O

N

F

NOH3C

NH2

N

O

OH

O

N

F

NHOH3C

•  Particolarmente indicata nel trattamento di bronchiti acute e polmoniti causate da ceppi sensibili

•  FDA ne ha limitato l’uso a causa di possibili fenomeni di grave tossicità epatica

•  2009: FDA ne ha limitato l’uso a causa di possibili fenomeni di grave tossicità epatica


Antibatterici

Chinoloni

•  Assorbimento: ottimo per via orale (70% ciprofloxacina, 95% levofloxacina) •  Cmax: raggiunta dopo 1-3 h •  Eliminazione: renale (generalmente non modificati) •  Distribuzione: buona per la 2° - 4° generazione (macrofagi alveolari, mucosa

bronchiale)

•  Danni epatici (in particolare con Trovafloxacina e Moxifloxacina) •  Nausea, vomito, dolori addominali, diarrea •  Dolore osteoarticolare, tendiniti: non somministrati in bambini e in gravidanza •  Effetti SNC (azione pro-convulsivante, ansia, depressione, allucinazioni, tremori,

insonnia, deficit cognitivi, …) •  Fotosensibilità e fototossicità (aumenta se il sostituente in 1 o in 8 è alogenato) •  Cardiotossicità (Sindrome del QT lungo); effetto associato ad alcuni chinoloni

(Grepafloxacina è stata ritirata dal commercio per questa tossicità) •  Anemia emolitica (Associata solo a Temafloxacina)

•  Ridotta funzionalità renale •  Epilessia o disturbi psichiatrici •  Donne in gravidanza e bambini

Associazioni da evitare: •  Teofillina, warfarina (inibizione della clearance) •  Cationi polivalenti (assunzione di antiacidi, tonici e prodotti caseari diminuisce

la solubilità e l’efficacia del chinolone) •  FANS (effetto proconvulsivante. Interazione farmacodinamica: effetto sinergico

nell’inibizione del legame del GABA)


Antibatterici

Chinoloni (limitazioni e interazioni)

•  Sistemi di efflusso cellulare: diminuzione della concentrazione intracellulare di farmaco

•  Mutazioni della topoisomerasi: diminuzione dell’affinità target/farmaco •  Proteine Qnr (quinolone resistance): proteggono la DNA girasi dall’azione del

farmaco

Resistenza


Antibatterici

Target selettivi


Antibatterici

Novobiocina

•  Antibiotico cumarinico (fondamentale anche il gruppo carbamoilico) •  Scoperta nel 1950 (da Streptomyces) e commercializzata nel 1960 •  Inibisce la girasi interagendo con un sito (GyrB) diverso da quello dei

chinoloni: azione sinergica •  Modesta attività verso i G- (bassa permeabilità cellulare), tossicità per le

cellule dell’ospite e scarsa solubilità in acqua •  Farmaco non più usato


Antibatterici

Target selettivi


ANSAMICINE



Antibatterici

Ansamicine

rifamicina B

Rifamicine •  Solo la rifamicina B è stata isolata

come sostanza cristallina pura •  In soluzioni acquose ossigenate

tende a trasformarsi in altri prodotti che presentano una maggiore attività antibatterica (rifamicina O e S)

•  Streptomyces mediterranei

NH

OOHOH

O

O

OCH2COOHO

OH

HO

O

O

O

NH

OOOH

O

O

OO

OH

HO

O

O

ONH

OOOH

O

OO

OH

HO

O

O

O

O O

Orifamicina O rifamicina S


Antibatterici

Ansamicine

rifamicina B

•  Agenti attivi verso i micobatteri (cfr. antitubercolari), i gram(+) e i gram(-) (in minor entità)

•  Inibizione della RNA polimerasi D N A d i p e n d e n t e t r a m i t e formazione di legami π-π tra il sistema naftalenico e gli anelli aromatici degli aminoacidi della DDRP

•  Gli atomi di ossigeno C1 e C8 possono inoltre chelare lo zinco dell’enzima, contribuendo ai legami con l’enzima in addizione ai forti legami idrogeno che si instaurano con gli ossigeni C21 e C23

123

456

7 89

10

111213

14

15

16

17

181920

21222324

25

26

27

28

29

NH

OOHOH

O

O

OCH2COOHO

OH

HO

O

O

O


Antibatterici

Ansamicine

rifamicina SV

•  elevata attività antibatterica in vitro •  Parzialmente ed irregolarmente

assorbita dal tratto gastrointestinale •  Dopo somministrazione per via

parenterale viene rapidamente eliminata attraverso la bile

•  Sebbene fortemente attiva in vitro contro il M. tubercolosis, le dosi richieste in vivo sono troppo elevate

•  Sale sodico (per via parenterale): trattamento di infezioni da G(+) soprattutto delle vie biliari, o per applicazione topica nei processi infettivi da M. tuberculosis e infezioni da piogeni (congiuntiviti, cheratiti, infezioni acute e croniche dell'orecchio esterno medio

NH

OOHOH

O

O

OHO

OH

HO

O

O

O

Altre rifamicine antitubercolari: vedi antimicobatterici


Antibatterici

Target selettivi


Antibatterici

Ribosomi

(S = Svedberg, unità di misura del coefficiente di sedimentazione)


Antibatterici

AMFENICOLI


Antibatterici

•  Famiglia di antibiotici batteriostatici •  Battericidi su Haemophilus influenzae,

meningococco e pneumococco •  Capostipite: cloramfenicolo •  Attività: legame alla subunità ribosomiale 50S,

inibendo l’azione dell’enzima peptidiltransferasi e quindi la sintesi proteica batterica

Amfenicoli

•  Isolato nel 1947 da culture di Streptomyces venezuelae •  Attualmente viene prodotto per sintesi totale •  Esistono quattro diasteroisomeri •  1R,2R{(-)-treo-1-p-nitrofenil-2-dicloroacetamido -1,3-propandiolo} risulta attivo •  Spettro di attività che include batteri Gram(+) e Gram(-) •  Principale uso terapeutico per le febbri tifoidi, per le meningiti da Haemophilus •  Gravi e talvolta fatali effetti depressivi sul midollo osseo •  Elevata tossicità, uso MOLTO ridotto •  Somministrato oralmente (generalmente sotto forma di palmitato) •  Diffonde nel liquido cerebrospinale anche quando le meningi non sono

infiammate •  Somministrato per via endovenosa sotto forma di succinato sodico


Antibatterici

Cloramfenicolo

N

NNN

O2N

O

CH3 CH3

O2N

O2N

O

NH2

O2N

O

Br

CH2CH2, AlCl3, HCl HNO3, H2SO4 VO5

Br2, CH3COOH Esametilentetramina

reazione di Delepine HCl

Esametilentetramina = urotropina

O2N

O

NHCOCH3

O2N

O

NHCOCH3

OH

(HCOH)n *


Antibatterici

O2N

O

NHCOCH3

OH

* Al(iPrO)3, iPrOH

O2N

OH

NHCOCH3

OH

(+/-) treo (+/-) eritro

* *

O2N

OH

NHCOCH3

OH

(+/-) treo

Cristallizzazione

O2N

OH

NH2

OH

(-) treo

O2N

OH

NHCOCHCl2

OH

(-) treo

H3CCH3

OS

O

OHO

1 2345

6

7

89

10*

*

H+ Cl2CHCOOCH3

Cloramfenicolo


Antibatterici

Riduzione Meerwein–Ponndorf–Verley


Antibatterici

•  Derivato semisintetico del cloramfenicolo •  Nitrogruppo rimpiazzato da un raggruppamento

metilsolfonico •  Perdita di attività in vitro •  Meno tossico del cloramfenicolo •  Casi di anemia aplastica meno frequenti •  Depressione midollare reversibile •  Non metabolizzato dal fegato •  (Il CAF viene pressoché completamente

metabolizzato dal fegato) •  Eliminato con le urine pressoché inalterato.

Tiamfenicolo

HNCl

OSOO

OH OH

Cl

HNCl

OSOO

OH OH

Cl

HNCl

O

OH OH

Cl

N+–O

O


Antibatterici

TETRACICLINE


Antibatterici

Tetracicline •  Antibiotici antibatterici prodotti da alcuni

ceppi di Streptomyces spp. •  Comune s t ru t t u ra t e t rac i c l i ca :

naftacene (o tetracene) •  Proprietà antimicrobiche molto simili •  Clortetraciclina: prima tetraciclina

entrata nella pratica clinica (Aureomicina)

•  Ossitetraciclina •  Tetraciclina (prodotto di riduzione della

clortetraciclina)

OH O OH

OH N

O

OHR2

R3 R1

NH2

O

OH O OH

OH N

O

OHH3CCl H

NH2

OClortetraciclina

OH O OH

OH N

O

OHH3CH OH

NH2

OOssitetraciclina

OH O OH

OH N

O

OHH3CH H

NH2

OTetraciclina


Antibatterici

•  Generalmente batteriostatiche alle concentrazioni raggiungibili nell’organismo umano

•  Interferiscono con la sintesi proteica batterica, legandosi alla subunità 30S ribosomiale.

•  Clortetraciclina: ampio spettro di attività •  Somministrazione per os (gli altri antibiotici dell’epoca – anni ’40-’50 – no) •  Ossitetraciclina e tetraciclina: proprietà molto simili alla clortetraciclina ma

con migliore assorbimento •  ossitetraciclina provoca in minor entità la pigmentazione dei denti •  Fototossicità

TETRACICLINE più recenti

Tetracicline

OH O OH

N

O

OHH OH

NH2

OMetaciclina

OH O OH

H N

O

OHH3CH OH

NH2

ODoxiciclina

OH O OH

H N

O

OHHN H

NH2

OMinociclina


Antibatterici

OH O OH

H N

O

OHHN H

NH2

O

Minociclina

OH O OH

H N

O

OHH3CH OH

NH2

O

Doxiciclina

OH O OH

N

O

OHH OH

NH2

O

Metaciclina

Tetracicline •  Tempo di emivita maggiore di quella della tetraciclina •  Doxiciclina: può essere somministrata una sola volta al

giorno •  Doxiciclina e minociclina: possono essere somministrate in

dosi inferiori rispetto alle tetracicline precedenti perché, essendo più liposolubili, penetrano bene nei tessuti

•  Non presentano fenomeni di accumulo nei pazienti con danno renale

•  Entrambe più attive in vitro della tetraciclina verso molti tipi di batteri

•  Minociclina: attiva anche verso alcuni ceppi divenuti resistenti alle altre tetracicline, inclusi ceppi di stafilococco

•  Minociclina: uso limitato dai suoi effetti collaterali a livello vestibolare

•  Uso indiscriminato (anche negli alimenti per animali): insorgenza di fenomeni di resistenza, dovuta alla capacità dei batteri di evitare l’accumulo dell’antibiotico nella cellula (- trasporto attivo + efflusso)


Antibatterici

•  Se necessaria la via parenterale: somministrazione endovenosa •  Distribuzione: nella maggior parte dei tessuti e dei fluidi corporei •  Concentrazione a livello del fluido cerebro-spinale non tale da produrre effetto

terapeutico •  Spettro d’azione ampio: clamidie, micoplasmi, rickettsie, spirochete, molti batteri

patogeni Gram(+) e Gram(-) sia aerobi che anaerobi e alcuni protozoi •  Non sono farmaci di prima scelta nelle infezioni da Stafilococchi o in quelle delle

prime vie aeree (faringotonsilliti, ecc.) da Streptococco beta emolitico •  Utilizzate principalmente nelle infezioni dl tratto urogenitale, nelle esacerbazioni acute

di bronchiti croniche, nella malattia di Lyme, come alternativa alla penicillina nella sifilide.

•  Dossiciclina: usata nella chemioprofilassi antimalarica da Plasmodium falciparum resistente alla clorochina.

•  Possono portare a superinfezioni da agenti batterici resistenti o da miceti. •  Nel tessuto osseo in via di formazione: formazione di un complesso stabile di calcio. •  Uso delle tetracicline durante il periodo della formazione dei denti può causare

pigmentazione dentaria permanente (giallo-bruna). •  Reazioni di fotosensibilizzazione possono manifestarsi in corso di trattamento in

soggetti predisposti. •  In soggetti con insufficienza renale, anche dosi normali di tetracicline possono dare

luogo ad accumulo in circolo con possibili danni epatici.

Tetracicline


Antibatterici

AMINOGLICOSIDI


Antibatterici

Aminoglicosidi •  Antibiotici battericidi, strettamente correlati strutturalmente •  Prodotti da Streptomyces e Micromonospora •  Composti policationici •  Contengono nella propria struttura un amminociclitolo (di solito la 2-

desossistreptamina, o la streptidina nella streptomicina, o la spectinamina nella spectinomicina)

•  Contengono un’unità glicidica •  Contengono un amminozucchero legato tramite legame glicosidico •  Vengono anche denominati amminociclitoli amminoglucosidici

2-desossistreptamina streptidina spectinamina

HN

OHOH

OH

NHOH

NH

NH2NH

H2NNH

OHOH

OH

NHOH

NH2

OHOH

OH

H2NOH


Antibatterici

N-Metil-2-glucosamina

Streptosio

Streptidina

Aminoglicosidi - streptomicina


Antibatterici

•  Generalmente utilizzati come solfati •  Si legano alla subunità 30S ribosomiale •  Resistenza batterica dovuta a enzimi che N-

acetilano, O-fosforilano o O-adenilano specifici gruppi funzionali, prevenendo il legame alla porzione proteica ribosomiale

•  Scarsamente assorbiti per via orale, per infezioni sistemiche somministrazione parenterale

•  Marcata ototossicità e nefrotossicità •  Utilizzati esclusivamente nel caso di gravi

infezioni causate da microrganismi sensibili

O

OO

OH

OH

NH2

O

O

HO

H2N NH2

OH

HOO

NH2

OHHO

H2N

HO

O

O

O

O

CH3

OHHO

NH

OH

NH

CH3H3C

O

OH

HO

HN

OHHN

NH

NH2NHH2N

O

OO

OH

HO

OH

NH

CH3

CH3

HOCHO

Neomicina

Streptomicina

Spectinomicina

Aminoglicosidi


Antibatterici

•  Introduzione di nuovi gruppi funzionali (amikacina): più stabili all’attacco enzimatico

•  Attivi verso i bacilli aerobi G(-) e gli stafilococchi [aerobi G(+)]

•  Streptomicina, neomicina e kanamicina non presentano attività nei confronti dello P. aeruginosa, mentre gentamicina, tobramicina, amikacina e netilmicina presentano una buona attività verso tale microrganismo

•  Nelle infezioni gravi da P. aeruginosa un aminoglicoside va sempre aggiunto a un antibiotico beta-lattamico, anche se le penicilline anti-pseudomonas (ticarcillina) possono inattivare in vitro gli aminoglicosidi

•  Neomicina e kanamicina: spettro antibatterico limitato, più tossici degli altri aminoglicosidici. Usati solo topicamente (neomicina + sulfatiazolo), o per uso orale nella preparazione preoperatoria del tratto intestinale

amikacina

Aminoglicosidi


Antibatterici

MACROLIDI e CHETOLIDI


Antibatterici

Macrolidi

•  Attivi contro i cocchi G(+), sia aerobi che anaerobi, con l’eccezione degli enterococchi, e contro gli anaerobi G(-), ma molti ceppi di Staphylococcus aureus sono divenuti resistenti

•  Alternativa nelle infezioni streptococciche e pneumococciche, quando non possa essere utilizzata una penicillina

•  Pneumococchi resistenti alla penicillina sono spesso resistenti alla eritromicina

•  Struttura lattonica a 14,15 o 16 atomi •  Principalmente batteriostatici •  Inibizione della sintesi proteica batterica •  Legame alla subunità ribosomile 50S •  Ben assorbiti dopo somministrazione orale •  Eritromicina e azitromicina: possono essere

somministrate anche per via parenterale •  Diffondono bene nei fluidi e nei tessuti corporei •  Non nel fluido cerebrospinale (non vanno quindi

usati per trattare le meningiti)

O

O

O

OO

O

O


Antibatterici

Macrolidi •  Eritromicina: causa intolleranza gastrica e viene

s p e s s o s o s t i t u i t a d a l l a c l a r i t r o m i c i n a o dall’azitromicina, per quanto notevolmente più costose

Meccanismi di resistenza •  Alterazione del bersaglio RNA ribosomiale 23S •  Pompa di efflusso (ATP- dipendente): produzione di

una proteina di membrana •  Resistenza intrinseca nei G(-) (enterobatteri,

Pseudomonas) per impermeabilità della membrana esterna

O

O

O

OO

O

O

OHHO

HO

HON

OH

OCH3

Eritromicina

O

O

O

OO

O

O

OCH3HO

HO

HON

OH

OCH3

Claritromicina

N

O O

OO

O

O

OCH3

HO

HO

HON

OH

OCH3

Azitromicina

*

* *

* *

* * *

*

*


Antibatterici

Chetolidi

Eritromicina

O O

O

OOO

H3C CH3H3CO

NCH3H3C

OH

H3C

O

CH3CH3

H3C

H3C

H3C

H

N

ONN

N 6 3

1112

Telitromicina •  Strutturalmente correlati all’eritromicina •  Differiscono dagli altri macrolidi in quanto nella

posizione 3 del macrolattone a 14 termini presentano una funzione chetonica in luogo dello zucchero cladinosio

•  Telitromicina: presenta una catena carbammica in C(11)-C(12), che lega tramite un raggruppamento butirrico un anello imidazolico e uno piridinico

•  Attiva verso batteri Gram(+) (i.e. streptococchi, inclusi ceppi di Streptococcus pneumoniae eritromicino-resistenti)

•  Buona attività anche contro batteri Gram(-), quali Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis.

•  Attiva verso Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae quanto i macrolidi

•  Risultano anche sensibil i alcuni ceppi di Staphylococcus aureus

•  Risponde alla necessità di trovare composti con attività nei confronti del maggior numero di patogeni associati alle infezioni del tratto respiratorio acquisite in comunità, compresi quelli resistenti ai macrolidi

O

O

O O

O

O O

HO

OHOH

HO

NHO

H3CO

O O

O

OOO

H3C CH3H3CO

NCH3H3C

OH

H3C

O

CH3CH3

H3C

H3C

H3C

H

N

ONN

N 6 3

1112


Antibatterici

ALTRI INIBITORI (ribosomiali)


Antibatterici

Lincosamidi •  Principalmente batteriostatiche •  Legame alla subunità 50S (nello stesso sito

dei macrolidi) •  Attive verso cocchi G(+), sia aerobi che

anaerobi (con l’eccezione degli enterococchi) e contro gli anaerobi G(-)

•  Sembrano inoltre avere una certa attività contro i protozoi

•  Chemioresistenza condivisa da macrolidi e streptogramine

•  Alternativa alla penicillina

HN

CH3

RO

O

S

OHCH3

OH

OH

NCH3

H3C

H

Lincomicina: R = OH

Clindamicina: R = Cl

•  Possibile di sviluppo di coliti pseudo-membranose anche fatali (causate da Clostridium difficile): uso solo quando non esista un’alternativa efficace

•  Possono causare fenomeni d’ipersensibilità •  Somministrazione orale e parenterale •  Diffondono bene nei fluidi e nei tessuti corporei, tranne nel fluido cerebrospinale •  Buona penetrabilità ossea: efficaci nelle osteomieliti. •  Clindamicina: profilassi delle endocarditi


Antibatterici

Acido fusidico

•  Antibatterico a struttura steroidica •  Configurazione trans-sin-trans-anti-trans •  Saturazione del doppio legame C17-C20: quattro

stereoisomeri. Solo uno di essi esibisce un’attività antimicrobica comparabile a quella dell’acido fusidico

•  Orientazione della catena laterale cruciale •  L’acido fusidico agisce inibendo la sintesi

proteica batterica

COOH

O

HOH

H

HHO

O

•  Non lega le unità ribosomiali, inibisce un fattore necessario alla translocazione delle subunità peptidiche, necessaria per l’elongazione della catena peptidica

•  Interagisce anche con la sintesi proteica nei mammiferi, ma esercita un’azione selettiva nei confronti dell’agente infettante in quanto la sua penetrazione nella cella dell’ospite è scarsa


Antibatterici

Acido fusidico •  Attività verso i batteri G(+) in particolare verso lo S. aureus e

S. epidermidis, inclusi i ceppi resistenti alla meticillina. La maggior parte dei batteri Gram(-) sono resistenti

•  Attività verso il Mycobacterium leprae, presenta anche una certa attività nei confronti di alcuni ceppi di Mycobacterium tuberculosis.

•  Trattamento di ascessi, anche cerebrali, di infezioni midollari e delle giunture, nelle endocarditi stafilococciche, nelle infezioni stafilococciche in pazienti affetti da fibrosi cistica e, topicamente, nelle infezioni dell’occhio e della pelle.

•  Somministrato per bocca o localmente come acido o sale sodico e per via intravenosa come sodio fusidato.

•  In Italia attualmente viene commercializzato come crema per uso topico (dermatologici) per la cura di piodermiti in genere, impetigini, foruncoli, follicoliti, ascessi, ferite o abrasioni infette, tutte se provocate da stafilococco o come gocce oftalmiche per le infezioni oculari. In associazione con corticosteroidi viene utilizzato nelle dermatiti eczematose

COOH

O

HOH

H

HHO

O


Antibatterici

Ossazolidinoni

N ONO

O FCH3

HN

O•  Linezolid: agente antibatterico

sintetico di provata efficacia clinica, appartenente agli ossazolidinoni

•  Inibizione selettiva della sintesi delle proteica legandosi ad un sito del ribosoma batterico (23S della subunità 50S) e blocco della f o r m a z i o n e d e l c o m p l e s s o funzionale 70S

Linezolid

•  Attivo in vitro contro Gram(+) comprese specie resistenti a penicilline e vancomicina

•  Se sospettata la presenza concomitante di patogeni Gram(-) è necessaria una terapia combinata Indicato nel trattamento di infezioni sospette o accertate causate da batteri Gram(+) sensibili, quali polmonite nosocomiale o acquisita in comunità e infezioni complicate della cute e dei tessuti molli

•  Inibitore reversibile, non selettivo, delle monoamino-ossidasi (MAOI), ma alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica non esercita effetto antidepressivo.

FO2N

F

HN O N OO2N

F

N OH2N

F

HCOONH4, Zn

Cl

O

O

N OHN

FO

O

TEA +


Antibatterici

Ossazolidinoni: linezolid

O

O

O

BuLi

N ON

FO

O- O

O

O

N ONO

O F

HO

MsCl


Antibatterici

Ossazolidinoni: linezolid

H2, PtO2

F

N ONO

HO

OF

N ONO

O

OS

O

O

F

N ONO

O

N3

NaN3

F

N ONO

O

H2N

(CH3CO)2O

F

N ONO

O

HN

H3C

O


Antibatterici

Tigeciclina

O O

NH2

OH O OHOH

OH

CH3N

H3C

H

CH3NH3C

H

NH

HN

CH3

O

H3C

H3C

•  Antibiotico della classe delle glicilcicline sono strutturalmente simili alle tetracicline

•  Immissione in commercio nel 2006 •  Polvere per soluzione per infusione •  Inibitore della sintesi proteica

mediante legame alla subunità ribosomiale 30S

•  Significativo progresso nella terapia antibatterica: attività nei confronti di microorganismi resistenti G(+) e G(-)

•  Indicato per il trattamento di infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e infezioni complicate intra-addominali

•  Reazioni avverse simili a quelle delle tetracicline: fotosensibilità, pseudotumor cerebri (ipertensione endocranica benigna), pancreatite, azione anti-anabolica che porta a un aumento dell’azoto ureico, azotemia, acidosi e ipofosfatemia

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