antiangina_2d87
-
Upload
bassampharma -
Category
Documents
-
view
85 -
download
2
Transcript of antiangina_2d87
Medicinal chemistry of antianginal drugs
ทวี�ศั�กดิ์� ธรรมราชคณะเภสั�ชศัาสัตร�
มหาวี�ทยาลั�ยมหาสัารคาม
Imbalance of oxygen demand and myocardial oxygen supply
Angina Pectoris
Increase Oxygen supply
Decrease Oxygen demand
Treatment
Physiology of Muscle Contraction
Antianginal Drugs
1.Organic nitrate2.Calcium Channel Blocker (CCB)3.-Adrenergic Blocking Agent
1.organic nitrate
โครงสัร�างของยากลั� ม Organic nitrate
Nitrate ester: R-O-NO2
Nitrite ester : R-O-NO
เรี�ยกรีวมๆวา organic nitrate หรี�อ nitrovasodilator
Ester of Nitrous acid
ยาที่��ใช้�เป็�นตั�วแรีกได้�แก amyl nitrite (CH3)2CH-CH2-CH2-OH + HNO2
isoamyl alcohol nitrous acid
(CH3) 2CH-CH2-CH2-O-NO
esterification
ยากลุ่�มน��ม�กม� NO อย�ในสู�ตัรีโครีงสูรี�าง
Ester of Nitric Acid
Nitroglycerine (Glycerine trinitrate)
H2C OH
HC
H2C OH
OHHNO3
H2SO4
H2C ONO2
HC
H2C ONO2
ONO2 3H2O+
NitroglycerineGlycerol
ค�ณสูมบั�ตั&ของสูารีโครีงสูรี�างสูวนใหญ่เป็�น ester ด้�งน��นเก&ด้
hydrolysis ได้�งายยาเก&ด้ความช้��นได้�งายมาก Amyl nitrate เป็�นยาตั�วเด้�ยวที่��สูามารีถรีะเหยได้�
(volatile liquid) ออกฤที่ธิ์&-ได้�เรี.วที่��สู�ด้ยาที่��ม�มวลุ่โมเลุ่ก�ลุ่ตั/�าๆจะม�ลุ่�กษณะเป็�น oily liquid
เช้น nitroglycerinยาที่��ม�มวลุ่โมเลุ่ก�ลุ่สู�งๆม�กจะเป็�นของแข.ง เช้น
erythrityl tetranitrate
SARpotency ในการออกฤทธ�ของยาไม ข&'นก�บจำ*านวีน
nitrate หร+อ nitrite ester gr.แต potency ของยาจำะข&'นก�บ lipophilicity ของ
ยา (oil/water partition coefficient)เน+-องจำากต�วียาท�-ม� lipophilicity สั.งจำะซึ&มผ่ าน cell
membrane ของผ่น�งเสั�นเลั+อดิ์ไดิ์�ดิ์�
ตั�วอยางยาในกลุ่�ม Organic Nitrate
O2NO ONO2
ONO2 ONO
O2NO ONO2
O2NO ONO2
O2NO
O2NO
ONO2
ONO2 O
O
ONO2
O2NOH
H
Glyceryl Trinitrate Erythrityl Tetranitrate
Amyl Nitrate
Pentaerythritol Tetranitrate
Isosorbide Dinitrate
Na2Fe
NO
CNNC CN
CNNC
2-
Sodium Nitroprusside
Mechanism of Action
activated guanylyl cyclase(GC)
Organic nitrate
S-nitrosothiol (R-S-NO)
NO
Bind with heme of iron
cGM
P vasodilation
ลุ่ด้ intracellularCa2+, MLCK-PO4
Na2Fe
NO
CNNC CN
CNNC
2-
การปลัดิ์ปลั อย Nitric Oxide จำาก Organic Nitrate
Sodium Nitroprusside
[Fe(CN)2]2- + NO.
Nitric Oxide
Amyl nitrite
ON
O R S NOR SH
S-nitrosothiol
NO.
Nitric Oxide
H2C O
HC
H2C O
O
NO2
NO2
NO2
Glyceryl Trinitrate(or Nitroglycerine)
R SHR S NO2
NO.
Nitric Oxide
N+N
N+N
H3C
H3C
COOH
CH3
CH3
COOH
Fe
Heme –Iron Protoporphyrin IX
FeN N
N N
His105
enzyme
N N
N N
Fe
NO
NO
(Nitric Oxide)
(unactivated enzyme)
Nitric Oxide : Heme complex
+ Enzyme (activated)
Metabolismเก&ด้ first pass metabolismถ�กที่/าลุ่ายอยางรีวด้เรี.วโด้ยเอมไซม3
glutathione-nitrate reductase ในตั�บั น&ยมใช้�แบับั sublingual, transdermal,
buccal
2. Calcium Channel Blockers
1.Na+/Ca2+ exchanger 3 Na+ ion / 1 Ca2
2.Voltage-dependent Ca2+ channel action potential พบท�-ห�วีใจำ
3.Receptor-operated Ca2+ channel ควีบค�มโดิ์ย ligand ท�-จำ�บก�บ receptor
การควีบค�มการผ่ านเข�า-ออกของ Ca2+ ของเซึลัลั�
Voltage-dependent Ca2+ channel
L-type calcium channelsmooth muscle, skeletal muscle,
cardiac muscleT-type calcium channelN-type calcium channel P-type calcium channel
L-Type Ca2+ Channel
Calcium channel blockers
ย�บัย��งที่�� alpha1 subunitเป็ลุ่��ยนแป็ลุ่ง conformation ของ
Ca2+ channelย�บัย��งการีไหลุ่เข�าของ Ca2+
Effect of Ca2+ channel blocker
VasodilationDecrease impulse
conduction of SA node (except dihydropyridine group)
Negative inotropic effect
ช้น&ด้ของ CCBs1.Phenylalkylamine
เช น verapamil, anipamil, bepridil2. Benzothiazepine
เช น diltiazem3. Dihydropyridine
เช น nifedipine, amlodipine, felodipine, nimodipine, nicardipine
จ�บัก�บั alpha1 subunit ได้�เหม�อนก�น
ข�อม.ลัเก�-ยวีก�บ SAR ของยาย�งไม สัมบ.รณ�มากน�ก
1. กลุ่�ม Phenylalkylamine
Verapamil
Bepridil
C
H3CO
H3CO
CN
(CH2)3 N
CH3
(CH2)2
OCH3
OCH3
Verapamil
CH2 N CH2 CH
N
CH2 O CH2CH
CH3
CH3
Bepridil
SAR
ม� benzene ringม� tertiary amino nitrogenม� isopropyl แลุ่ะ substituted phenyl
ring (ไมจ/าเป็4นตัอการีออกฤที่ธิ์&-)
2. Benzothiazepine
2,3-cis-isomer potent > transd-cis-isomer >l-cis isomer
Diltiazem
S N
NCH3
CH3
OOCOCH3H
HH3CO
1
23
4
5
678
9
3. Dihydropyridines
NH
H3C CH3
R1 R2
o
m
p
12
34
5
6
General Structure: aryl-1,4-dihydropyridine ring
1 . โครงสัร�างหลั�กเป4น aryl-1,4-dihydropyridine ring
2. H บน N ต�องไม ถู.กแทนท�-ดิ์�วียต*าแหน งอ+-นๆ3. แทนท�- ต*าแหน ง 2 แลัะ 6 ดิ์�วีย small alkyl เช น methyl
gr.จำะเพ�-มฤทธ�4. การแทนท�- ether gr.ขนาดิ์ใหญ่ บนต*าแหน ง 2 จำะท*าให�ออก
ฤทธ�นานข&'น เช น amlodipine เน+-องจำาก metabolize ในร างกายไดิ์�เป4น small alkyl group
5. การแทนท�-ท�-ต*าแหน ง ortho แลัะ meta บน phenyl ring จำะเพ�-ม activity
6. การม� ester group ท�- ต*าแหน ง 3แลัะ 5 เพ�-ม lipid solubility
SAR
NH
NO2
COOCH3H3COOC
CH3H3C NH
Cl
COOCH3H3COOC
CH3H3C
Cl
NH
Cl
COOC2H5H3COOC
CH2OCH2CH2NH2H3C
ตั�วอยางของยาในกลุ่�ม Dihydropyridine
Nifedipine Felodipine
Amlodipine
NH
COOCH3HCOOC
CH3H3C
NO2
H3C
H3C
NH
H3C CH3
H3COOC
NO2
O
O
N
CH3
Nicardipine
Nimodipine
3. -Adrenergic Blockingagents
O
OH
NH
CH3
CH3
Propanolol