Revista Cubana de Investigaciones Biomédicas ISSN 0864-0300 versión impresa

Rev Cubana Invest Bioméd v.22 n.3 Ciudad de la

Habana jul.-sep. 2003

Trabajos de Revisión

Centro de Investigaciones Biomédicas

Anemia hemolítica por deficiencia de G6PD y

estrés oxidativo

Lic. Tatiana Acosta Sánchez, Dr. Daniel Pedro Núñez y Lic. Mayelin Suárez

Luengo

Resumen

Se pretendió considerar la relación existente entre el papel que desempeña la

G6PD y el estrés oxidativo, además, exponer los posibles mecanismos que

ocasionan la hemólisis. La glucosa 6 fosfato deshidrogenasa es una de las enzimas

críticas para el funcionamiento y la supervivencia de los glóbulos rojos. Al

analizar la función de esta enzima en el eritrocito se comprende su estrecha

vinculación con los procesos relacionados con el estrés oxidativo, en los

individuos que son portadores de formas enzimáticas con actividad disminuida.

Los pacientes portadores de esta deficiencia enzimática son susceptibles a la

acción de los agentes oxidantes, esto hace que la mayoría de los casos presenten

una anemia hemolítica de intensidad variable desencadenada por la ingestión de

ciertas drogas, habas limas o en el transcurso de procesos infecciosos severos.

Otra forma de presentación es la ictericia neonatal.

DeCS: ANEMIA HEMOLITICA; ESTRES OXIDATIVO; GLUCOSAFOSFATO

DESHIDROGENASA.

Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa/ función

En virtud de que los glóbulos rojos carecen de núcleo y pierden sus mitocondrias

en la medida en que maduran, los eritrocitos maduros no poseen una maquinaria

celular que les permita obtener energía, sintetizar proteínas y ácidos nucleicos

como el resto de las células del organismo. Es por eso que utilizan vías

alternativas para mantener estables los niveles de ATP y de poder reductor

necesarios para cumplir sus funciones vitales. Para esto se sirven de la energía

proveniente de la degradación de la glucosa.1

La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) interviene en la primera reacción de

la ruta de las pentosas, catalizando la conversión de glucosa 6-fosfato (G6P)

proveniente de la glucólisis anaerobia en 6-fosfogluconato (6PG) y obteniendo

NADPH a partir de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP). Esta

vía es la principal fuente de obtención de la forma reducida del NADP en los

eritrocitos humanos; en esta por cada mol de glucosa que se metaboliza se

producen 2 mol de NADPH.1,2

Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa eritrocitaria/definición

La deficiencia de (G6PD) eritrocitaria es un desorden hereditario ligado al

cromosoma X, en el cual la disminución de la actividad de la enzima da por

resultado una anemia hemolítica.

La deficiencia de esta enzima se considera un error latente, que no se manifiesta a

menos que se produzcan determinadas alteraciones en el ambiente, generalmente

la ingestión de sustancias o infecciones que hacen que se pongan de manifiesto la

existencia del defecto enzimático.3,4

La deficiencia se expresa por completo en los varones, y las hembras

heterocigóticas son en apariencia normales. En estas últimas la actividad

enzimática media de la G6PD puede ser normal, moderadamente reducida o muy

deficiente, según la distribución de la población celular. Las células deficientes en

estas mujeres son tan susceptibles a lesiones oxidantes como las células

deficientes en varones; sin embargo, la magnitud total de la hemólisis es menor

porque la población de células vulnerables es pequeña.1,5,6

Relación entre el papel que ejerce la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en el

eritrocito y el estrés oxidativo

En condiciones en que se acelera la oxidación de NADPH, la derivación de

glucosa a través de la ruta de las pentosas puede aumentar cuando menos 10

veces. La coenzima NADPH es la donante de electrones fundamental para un

número importante de reacciones enzimáticas. Algunas de estas reacciones, como

por ejemplo, la catalizada por la enzima glutatión reductasa (GR), es esencial en

la protección de la célula contra el estrés oxidativo.1,7,8

Las reacciones más importantes que se relacionan con la oxidación de NADPH

son las que se relacionan con el glutatión. Los eritrocitos contienen

concentraciones relativamente altas (2 mM) de glutatión reducido (tripéptido: -

glutamilcisteinilglicina) que sintetizan los eritrocitos maduros, el cual protege a

los eritrocitos de lesiones provocadas por agentes oxidantes como el anión

superóxido (O2-), el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el radical hidroxilo (OH·),

los cuales se producen de manera continua en los eritrocitos normales, a modo de

productos accesorios de la oxidación de la hemoglobina por su carga peligrosa de

oxígeno.9-11 Los fagocitos activados (por ejemplo, durante las infecciones) y los

eritrocitos, en presencia de ciertos fármacos, generan grandes cantidades de

oxidantes. La acumulación de estos agentes ocasiona lesiones en los lípidos y las

proteínas celulares, proceso que por lo general evita el glutatión reducido (GSH),

el cual convierte estequiométricamente el peróxido de hidrógeno (H2O2) en agua

(H2O) a través de la enzima glutatión peroxidasa (GSH-Px), por lo tanto, la

eliminación de cada molécula de H2O2 requiere de una molécula de NADPH, la

cual es producida por la G6PD.9-13

Mecanismo de hemólisis

Es bien conocido que la deficiencia de G6PD produce un fallo en el metabolismo

del GSH y el resultado de esto es la hemólisis. Como un elevado número de

variantes deficientes de G6PD no se asocian a hemólisis crónicas, se puede inferir

que una pequeña cantidad de actividad residual es suficiente para los

requerimientos del eritrocito.8,10

En las variantes deficientes de G6PD con hemólisis crónicas asociadas es evidente

que la producción de NADPH es inadecuada, aunque se desconoce con exactitud

como esto ocasiona la hemólisis. Una explicación razonable es que en estos casos

los niveles de GSH son tan bajos que los grupos sulfhidrilos críticos en algunas

proteínas claves no pueden ser mantenidos en su forma reducida y se producen

uniones intramoleculares e intermoleculares entre estos grupos. Se ha observado

la formación de agregados de las proteínas del citoesqueleto de la membrana del

glóbulo rojo, en pacientes con anemia hemolítica por déficit de G6PD. Estos

agregados disminuyen la deformabilidad de la célula y pueden alterar la superficie

celular, haciéndolas reconocibles por los macrófagos como anormales y dando

lugar a la producción de una hemólisis extravascular.14

La secuencia exacta de los eventos se desconoce, pero se han demostrado con

exactitud los pasos siguientes:

Algunos de los agentes que causan hemólisis estimulan la vía de las pentosas, esto

indica que, en su presencia se requiere de un incremento en la producción de

NADPH.

Una caída de los niveles de GSH se asocia invariablemente a episodios

hemolíticos en individuos deficientes de G6PD.

En algunos casos, particularmente en el favismo, la hemólisis aguda se asocia con

la formación masiva de cuerpos de Heinz y su presencia sirve de mediador en la

destrucción de los glóbulos rojos.

Los radicales de oxígeno generados por la autooxidación de la hemoglobina

también contribuyen a la formación de cuerpos de Heinz, proteólisis intracelular y

peroxidación de los lípidos de la membrana.8,11

Todos estos hechos indican claramente que la hemólisis aguda en la deficiencia de

G6PD resulta de un fallo en el glóbulo rojo, cuando este es estimulado a

incrementar la producción de NADPH necesario para la eliminación del peróxido

de hidrogeno y los radicales libres del oxígeno, por lo que se ha denominado

hemólisis oxidativa.11,12

Características clínicas de la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa y su relación con el estrés oxidativo

Anemia hemolítica congénita no esferocítica (AHCNE)

Newton y Bass describieron el primer caso de AHCNE en 1958. Luego del

nacimiento, los síntomas de AHCNE pueden aparecer inmediatamente. El recién

nacido es anémico y presenta íctero. En ocasiones la concentración de

hemoglobina es normal y la hemólisis está compensada, pero el estrés oxidativo

producido por el déficit en la producción de NADPH por la deficiencia en la

actividad de G6PD y, por consiguiente, en el mantenimiento de los niveles de

glutatión reducido, puede llevar a una dramática caída en los niveles de

hemoglobina.

A menudo una infección aguda o la administración de una droga oxidante

precipita los episodios hemolíticos y ocasiona que el niño requiera de atención

médica.15,16

Íctero neonatal

Ha sido reportado que la ictericia en los recién nacidos, está asociada con la

deficiencia de la G6PD. Muchos de los reportes provienen de la región

mediterránea, aunque de manera esporádica, han sido reportados casos en otras

partes del mundo. La causa del íctero neonatal no está clara. Generalmente, la

variante enzimática de G6PD encontrada en estos infantes es del tipo B- (variante

deficiente con actividad enzimática muy disminuida), lo que implica una relación

directa con la presencia de un estrés oxidativo, provocado por una disminución en

la defensa antioxidante del eritrocito.4 Los infantes con íctero neonatal no tienen

antecedentes de exposición a fármacos, aunque la presencia en el ambiente de un

producto químico capaz de causar hemólisis no puede ser excluida. La

transferencia a través de la placenta de fármacos y compuestos químicos tomados

por la madre ha estado implicada, en ocasiones, como la causa del íctero

neonatal.4,17

Favismo

Se denomina favismo a la hemólisis aguda que se desarrolla en algunos individuos

después de la ingestión de los frijoles fava (Vicia faba) o la inhalación del polen

de estos frijoles. Desde hace muchos años se ha establecido que existe una

relación directa con la deficiencia de G6PD y se puede aseverar que todo

individuo que presenta favismo es deficiente de G6PD, pero no todos los

deficientes presentan hemólisis por la ingestión de este alimento.

Los síntomas del favismo se desarrollan pocas horas después de la ingestión. Los

más comunes son las náuseas, vómitos, malestar y vértigo. A estos síntomas les

sigue una hemólisis aguda donde, a menudo, el conteo de eritrocitos cae por

debajo de 1,0 x 10 12/L. En la mayoría de los glóbulos rojos son vistos cuerpos de

Heinz. Están presentes la hemoglobinemia y la hemoglobinuria. Los síntomas

generalmente cesan luego de 2 a 6 d.18

En la actualidad está establecido que el favismo en el área mediterránea es debido

a la ineficiente variante B- de la enzima G6PD, aunque otras variantes pueden

también causar favismo. La fisiopatología de la hemólisis ha sido bien estudiada,

el glóbulo rojo sufre un daño oxidativo producido por un agente químico y entre

los que se han identificado están: pirimidina, aglicón, divicina e isouramil en

combinación con el ácido ascórbico.19

Anemia hemolítica inducida por infecciones

La infección es otra de las causas de hemólisis en individuos deficientes de G6PD.

La severidad del proceso hemolítico está igualmente influenciada por un número

de factores, entre estos la administración de drogas oxidantes, cifra inicial de

hemoglobina, función hepática y la edad. Muchas infecciones por bacterias y

virus son mencionadas como desencadenantes; particularmente importante son la

hepatitis tipo viral, la neumonía y la fiebre tifoidea.3,20

El mecanismo de hemólisis inducida por infecciones no es bien conocido; una

explicación puede ser que la generación de peróxido de hidrógeno por los

neutrófilos polimorfonucleares puede provocar una disminución en la cantidad de

glutatión reducido, cuya función es eliminar del glóbulo rojo la acumulación de

metabolitos que oxidan a los grupos sulfhidrilos formados por el estrés oxidativo,

por lo que disminuye la capacidad protectora de la célula. Por otra parte, la

activación de los neutrófilos interviene directamente en la peroxidación de los

lípidos de la membrana y provoca de forma directa la destrucción de la célula.

Ambos mecanismos influyen en la destrucción de los eritrocitos, pero

posiblemente no son los únicos.4,5,19

Anemia hemolítica inducida por fármacos

La aparición de episodios hemolíticos después de la ingestión de ciertas drogas

tuvo su origen en individuos de la raza negra que recibieron primaquina.9

Posteriormente se descubrieron muchas drogas con efecto similar, constituyendo

la anemia hemolítica aguda inducida por fármacos el prototipo clínico de la

deficiencia de G6PD.4,5,19

El mecanismo exacto de destrucción de los glóbulos rojos por estos fármacos

todavía no está esclarecido. Compuestos como el azul de metileno y el

monosulfato de fenacina oxidan directamente el NADPH a NADP+. Otros como

el ascorbato, la nitrofurantoína y el doxorubicina oxidan el GSH. Hay otros

compuestos químicos como la primaquina y el daunorubicina que oxidan tanto al

NADPH como al GSH. Los episodios típicos de hemólisis se producen de 1 a 3 d

después de la administración del fármaco. Hay una rápida caída de los valores del

hematócrito y de la hemoglobina (Hb), y la orina se torna carmelita oscura.

Generalmente con una duración de 4-6 d la hemólisis cesa, y se presenta una

reticulocitosis, seguida por un ascenso del hematócrito y de la Hb.3,21-24

Numerosas han sido las drogas reportadas como inductoras de cuadros

hemolíticos en personas portadoras de variantes deficientes de G6PD, entre las

cuales se pueden mencionar las siguientes:

Antipalúdicos: quinina, quinacrina, primaquina, pamaquina, pentaquina,(3)

cloroquina.(2)

Antipiréticos/analgésicos: acetanilida,(3) aspirina,(2) acetoaminofen.(1)

Sulfonamidas: sulfanilamida, sulfacetamida, sulfapiridina,(3) sulfadimina,(2)

sulfisoxazol.(1)

Sulfonas: sulfametoxazol, dapsone.(3)

Nitrofuranos: nitrofurantoína.(3)

Otros: ácido nalidíxico, niridazol, azul de metileno, fenazopiridina,(3)

ciprofloxacina, cloranfenicol, ácido ascórbico,(2) doxorubicina, probenecid, l-

dopa, dimecaprol.(1)

(1) Drogas con posible asociación, que actualmente están en estudio.9,23-25

(2) Drogas que pueden causar hemólisis significativa solo cuando se administran

en dosis terapéuticas prolongadas a sujetos con variantes deficientes severas de

G6PD.

(3) Drogas con asociación confirmada entre su ingestión y el desencadenamiento

de anemia hemolítica.

Summary

The objective of this paper was to consider the relationship existing between the

role played by G6PD and the oxidative stress, and to explain the possible

mechanisms producing hemolysis. Glucose-6-phosphate dehydrogenase is one of

the critical enzymes for the functioning and survival of the red blood cells. On

analyzing the function of this enzyme in the erythrocyte, it is understood its close

linking with the processes related to oxidative stress among the individuals

carriers of enzimatic forms with diminished activity. The patients carriers of

enzymatic deficiency are susceptible to the action of the oxidizing agents and it

makes that most of the cases present an hemolytic activity of varying intensity

produced by the ingestion of certain drugs, habas limas or during the course of

severe infectious processes. Another way of presentation is neonatal icterus.

Subject headings: ANEMIA, HEMOLYTIC; OXIDATIVE STRESS; GLUCOSE

PHOSPHATE DEHYDROGENASE.

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Recibido: 8 de enero de 2003. Aprobado: 16 de junio de 2003.

Lic. Tatiana Acosta. Avenida 49 No. 5406 e/ 54 y 56. La Ceiba, municipio Playa.

Ciudad de La Habana, Cuba.

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