Alla ricerca del non invasivi di fibrosi epatica Sacro Graal · autorité de la santé....
Transcript of Alla ricerca del non invasivi di fibrosi epatica Sacro Graal · autorité de la santé....
Nuovi marcatori
non invasivi di
fibrosi epatica
3° giornate gastro-epatologiche
cuneesi
Alla ricerca del Sacro Graal
R.Bonardi19-02-2010
La fibrosi elemento fondamentale
di progressione di malattia
La fibrosi epatica è la chiave di
volta per la progressione clinica
delle epatopatie croniche
L’evoluzione può avvenire più o
meno rapidamente iniziando da un
limitato interessamento agli spazi
portali,per coinvolgere i setti e dar
luogo alla formazione dei noduli
cirrotici
Evoluzione della fibrosi
ECFibrosi
Sovvertime
nto
struttura
cirrosi
Intermediate progressors
Slow progressors
Poynard et al, Hepatology 1999
n=1157 patients
•Aumento
dell’ECM(collagene,glicoproteine,
proteoglicani, a.Jaluronico)
•Capillarizzazione dei sinusoidi
•Modifica della struttura dei
collageni, delle glicoproteine e
dei proteoglicani
La fibrosi è un processo dinamico caratterizzato da :
deposizione e degradazione di matrice extracellulare(EC)
FIBROGENESI FIBROLISI
Fisiopatologia della fibrosi
HCV
/HBV/
alcol/
steatosi
Citochine
(TGF-B/TNF-
α/PDGF)
Attivazion
e cellule
stellate
Prolificazione e
trasformazione in
miofibroblasti
Secrezione
Fibrogenesi
Secrezione in
eccesso di proteine
della matrice
Metalloproteasi
Degradazione della
ECMNel sangue
MMPs
TIMPsTGF=fattore crescita tumorale
PDGF=f.crescita piastinici
Nel sangue
A2M/A-I/LA
Valore prognostico
Indicazione terapeutica
Indicazione del tipo di sorveglianza
Importanza della stadiazione della fibrosi
Stadiazione della fibrosi nella
pratica clinica
•Fegato senza fibrosi (metavir 0/Ishak 0)
•Fibrosi moderata (metavir 2/Ishak 3) che rappresenta il segnale di allerta e l’indicazione alla terapia
•Cirrosi (metavir 4/Ishak 6) che richiede una gestione piùcompleta che va dalla ricerca delle varici esofagee e all’HCC.
Perché gli esami di laboratorio e la
clinica non sono sufficienti ?
•Il paziente è asintomatico e non ci può aiutare nella diagnosi nelle fasi iniziali
•Gli esami bioumorali hanno un valore prognostico non sempre attendibile
•Vi è un periodo in cui il paziente pur cirrotico ha esami e clinica normali (cirrosi istologica)
I mezzi diagnostici a disposizione
Esami
bioumorali
Biomarcatori
Diretti fibrosi
Biomarcatori
Diretti fibrosi
Test di
combinazioni
Diagnostica per
immagini
Diagnostica per
immagini
elastografia
Biopsia
epatica
Algoritmi
diagnostici
Principali test indiretti di fibrosi Principali test indiretti di fibrosi
epaticaepatica
ALT/AST:l’inversione è indice di
cronicizzazione dell’HC
Colest.tot: si riduce nelle gravi
insuff.epatiche
PLT : la riduzione è dovuta a ridotta
produzione di trombopoietina, parametro
tardivo
GGT: pare correlarsi all’estensione della
fibrosi
INR: legato alla sintesi epatica è aumentato
nelle forme avanzate di Insuff.epatica
ApoA: implicata nella sintesi della
matrice , aumenta nella fibrosi
Bilir.: non è un parametro sensibile Aptoglobina: diminuisce in corso di
fibrosi
GGlob: indice di fibrosi epatica e di shunt
porto sistemici, reperto tardivo e non
specifico
Principali marcatori diretti di fibrosi epatica:Principali marcatori diretti di fibrosi epatica:
marcatori AUC ruolo
α-2-macroglobulina
0,75 proteina infiammatoria che aumenta con l’aumento delle
cellule stellate in corso di fibrinogenesi
A.Jalur. o
ialuronano(HA)
0,8-0,9 proteoglicano che aumenta nella fibrosi,valori <60 µg/l
validano l’assenza di fibrosi.
Pept. del
procollagene 3
(PIIINP)
0,69 frammento terminale del PC, aumenta nella fibrosi, non
correla sempre con il grado di fibrosi
Metalloproteinasi
della matrice
(MMPs)
0,59 prodotto della degradazione della ECM, la sua riduzione
indica incremento di fibrosi .la MMP9 , correla in modo
incompleto con grado di fibrosi
Inibitori delle
metalloproteinasi
(TIMP 1-2)
0,71 favoriscono la deposizione di tissutale della ECM,
aumentano in caso di fibrosi
Lamina(LA) 0,82 glicoproteina della MB dei sinusoidi aumenta nella fibrosi
perivascolare intraepatica
Principali test di combinazione di fibrosi epaticaPrincipali test di combinazione di fibrosi epatica
API: Età e PLT
AAR ASL/ALT Ratio
SPRI dimensioni milza e PLT
APRI AST/PLT
Forns’Index età,PLT,GGT,Colesterolo
GUCI: AST/INR/PLT
Fibrotest 2M/ApoA1/Bil./GGT/Aptoglobina
Fibrometer PLT,AST,A.Jal.,INR, α2M,urea, età
Fibrospect α2M, A.Jal., inib.1 metalloproteinasi
Hepascore Bil.-GGT-A.Ialuronico-alfa2Macroglobulina
Fibroindex AST,PLT, Gglob
ELF (european
liver fibrosis study
marker)
Età, A.Jal., Protocollagene tipo III, inib.1 metalloproteinasi
TEST APRI(AST/limite superiore di normalità) :PLT
Cut-of decisionali Interpretazione
< 0,5 Assenza fibrosi significativa
0,5-1,5 Inclassificato per fibrosi significativa
>1,5 Fibrosi significativa
< 1 Assenza di cirrosi
1-2 Inclassificato per cirrosi
> 2 Cirrosi
Esempi di test combinatitest eziologia AUC Sensibilità
%
Specificità
%
APRI HCV 0,69-0,88 89 75
FORNS HCV 0,78-0,86 94 51
Fibrotest HCV
HBV
0,75-0.87*
0,78
65-87
34
60-80
93
Fibrometer HCV 0,84* 80 84
Fibrospect HCV 0,83 73 77
Hepascore HCV 0,85* 89 63
ELF(european
liver fibrosis
study marker)
HCV
NAFLD
0,80
0,76-0,90*
90
78-89
41
96-98*
Test combinati a confronto nella diagnosi di F ≥ 2
Fibrotest N di PZ Eziol. Sens.% Spec.% AUROC
Leroi 2007 180 HCV 76 74 0,84
Shahenn
2007
1107 HCV 78 61 0,76
Poinard 2001 2044/322 HCV/HBV - - 0,77/0,81
Fibrometer N di PZ Eziol. Sens.% Spec.% AUROC
Coles 2005 383 HCV/HBV 80 84 0,88
Halfonn 2007 356 HCV 64 81 0,78
Hepascor N di PZ Eziol. Sens.% Spec.% AUROC
Adams 2005 117 HCV 67 92 0,85
Halfon 2007 356 HCV 77 63 0,76
Leroy 2077 180 HCV 54 84 0,79
Accuratezza diagnostica e curva AUROC nella diagnosi di cirrosi epatica
in 289 pz
TE(>14,6KPa) FT(>0,75) APRI(>2) PLT(<150.000) AAR>1
089 % 0,79% 70% 82% 70%
0,96 0,82 0,80 0,79 0,61
Castéra L. Jornal of Hepatology 2009
Castéra L.- Comparison of TE with standard laboratory test non ivasive scores. jornal of
hepatology 2009
Studio su 333 pazienti reclutati dal
2003 al 2007
FIBROTESTTest commercializzato che fornisce una stima dello stadio di fibrosi correlato alla classificazione metavirVengono elaborati con algoritmo matematico brevettato età, sesso, alfa2-macroglobulina, bilirubina, GGT, aptoglobina, ApoA1.Accuratezza diagnostica: •70-85% epatopatie croniche •94% cirrosi epatica.
•Validato dall’Haute Autorité de la Santé
Il test è inattendibile nella sindrome di
Gilbert, nelle forme emolitiche, nelle flogosi
acute
LA COLONNA IN BLU INDICA IL VALORE DELLA LETTURA DELL’ALGORITMO ELABORATO,
PER IL FIBROTEST ASSENZA DI FIBROSI è INDICATA PER VALORI < 0,25
www.biopredictive.it
Rappresentazione grafica del FIBROMAX
TEST ELASTOGRAFICO
MEDIANTE FIBROSCAN
Validato dall’Haute Autorité de la Santé
ELASTOGRAFIA EPATICA
PERMETTE DI VALUTARE IL GRADO DI ELASTICITA’ DEL
FEGATO TRAMITE UNA SONDA ED UN SISTEMA
ELETTRONICO DI CONTROLLO
LA SONDA POGGIA SULLA CUTE IN SEDE DI BIOPSIA
EPATICA E DISPONE DI UN VIBRATORE CHE EMETTE ONDE
A BASSA FREQUENZA(50hZ) ED UN TRANSDUTTORE
ULTRASONICO OPERANTE A 5 Hz
IN BASE AL TEMPO DI PROPAGAZIONE E DI RIFLESSIONE DI
UN ONDA EMESSA DALLO STRUMENTO A CONTATTO
DELLA CUTE SI OTTIENE UN VALORE IN kPa
Il test è considerato valido se le rilevazioni eseguite con successo sono > del 60%, se
il range interquartile (IQR) è < al30%.
Cut-of diagnostici: variano a
seconda dell’eziologia
Cut-off in base all’eziologia
per F 4
•HBV >10,3 KPa
•HCV >14,5 Kpa
•CBP/CSP >17 KPa
•alcol >19 KPa
Importante nell’interpretazione
dell’esame è l’omogeneità delle
varie misurazioni,per cui il range
interquartile
IQR deve essere inferiore del
30% della mediana delle
valutazioni
Assenza fibrosi< 5-6
KPa
APPLICAZIONI DELL’ELASTOGRAFIA
Pro•Screening di 1° livello
•Ottima tollerabilità da parte del paziente
•Ripetibilità dell’esame
•Non operatore dipendente (?)
Contro•Presente in pochi centri
•Apparecchiatura costosa
•Cut-off variabili in base alla patologie
•Sovrastima nelle citolisi elevate, nel fegato da stasi, nella colestasi,
nella steatosi e nell’infiltrazione epatica )
•In circa il 20% dei pazienti il test non è fattibile o non attendibile
(obesi-gabbia toracica deforme-presenza di pace-makers)
•Non determina l’attività infiammatoria
Elastografia nella diagnosi di F ≥ 2Autore Eziol. n.pz Cut-f
KPa
Sens.% Spec.% AUROC
Focher Mista 354 7,2 64 85 0,80
Castera HCV 183 7,1 67 88 0,83
Shahenn HCV 546 - 64 87 0,82
Elastografia nella diagnosi di cirrosi
Autore Eziol. n.pz Cut-f
KPa
Sens.% Spec.% AUROC
Ziol HCV 251 14,6 86 96 0,97
Castera HCV 183 12,5 87 91 0,95
Foucher Mista 354 17,6 77 97 0,96
Predittività di presenza di OVPredittività di presenza di OV ( nessuna verso grado 1-2-3)
TE(>21,5KPa) FT(>0,78) APRI (>1,3) PLT(<140.000) AAR (>1)
90% 79% 0,70 % 0,82% 0,76%
Castéra L. Jornal of Hepatology 2009
Castera 2009
Pitfalls of liver stiffness measurement: A 5 –year prospective
study of 13,369 examination
Risultati
•3,1% (4% al 1° riscontro) esame nullo
•15,8 % (17 % al 1° riscontro) esame non
attendibile
•In totale 1 paziente su 5 non ha una risposta
dall’elastografia
•Cause dell’insuccesso: obesità, circ.addominale,
esperienza dell’operatore.
Liver Stiffness measurement:an appropriate
screening method to detect liver fibrosis in the
general population (D.Roulot- J.of Hepat.2009)
•1358 soggetti arruolati, di mezza età
•238 escono dallo studio perché test nullo o
inattendibile (18%)
•80 (7%) >8KPa inviati dall’epatologo in cui si è
riscontrata alta predittività di fibrosi, associata
nel 50% dei casi a steatosi
•0,7% riscontro di cirrosi (prevalenza nella
popolazione)
•Pz con >14,6 Kpa confermata la cirrosi nel 100%
METODICHE DI IMMAGINE:ARFI
• ECOGRAFIA- ARFI(acustic radiation force impulse imaging)
E’ una nuova tecnica associata ad un apparecchio ecografico. Si basa sull’immissione di impulsi acustici di breve durata che si propagano nel tessuto e ne viene misurata la velocità(m/sec).
studio del 2009 su 124 soggetti sottoposti a biopsia, elastografia(TE) e ARFI risulta che l’accuratezza diagnostica di ARFI e di TE è simile nei pazienti con fibrosi severa e cirrosi.
Il range di valutazione è decisamente “stretto”0,5-4,4 m/sec .
Variando da 0,81-1,4m/sec per F0 .Per F>2, F>3 e F> 4 i cut-of sono 1,34-1,63-2,0,2 rispettivamente. Difficile il follow-up
Sono attesi dati sulla riproducibilità, sulle % di successi e l’influenza dei fenomeni necro-infiammatori.
METODICHE DI IMMAGINE:RMN(C.Faria-MRImaging of liver fibrosis:Current State of the Arte-Radiografics2009)
RM convenzionale Permette di cogliere le alterazioni di superficie, l’atrofia lobo dx,
l’ipertrofia del caudato. Alta specificità per diagnosticare la cirrosi ma
bassa sensibilità per stadiare la fibrosi lieve-moderata.
RM-doppio contrasto
Gadolinio+ ossido di ferro sono sinergici ed evidenziano la fibrosi:
il gadolinio si accumula negli spazi extracellulari ed evidenzia il segnale
della reticolazione fibrotica, l’ossido di ferro si accumula nelle cellule di
kupffer scurendo il parenchima. Aguirre in uno studio differenzia la
fibrosi avanzata da quella lieve con accuratezza diagnostica del 93%
RMN - elastografia è una nuova tecnica promettente che non necessita di finestra acustica ,
non è operatore dipendente, con ipercontrasto è in grado di fornire
imaging sul grado di fibrosi , ma necessita ancora di ulteriori studi di
conferma
RM-perfusionale viene osservato il progressivo restringimento dei vasi intraepatici , dei
sinusoidi e il ridotto flusso ematico nel parenchima. è una metodica
ancora molto sofisticata attualmente in fase di studio
Futuro Impiego di biomarcatori di fibrosi specifici per evitare fattori che
possano influenzare le immagini (necrosi, edema, steatosi, emosiderosi)
e per visualizzare i processi di fibrogenesi e fibrolisi
METAVIR SCORING SYSTEM
• A0: non istologica attività• A1: attività media• A2 attività moderata• A3: a attività severa
ATTIVITA’• F0: assenza di fibrosi• F1: fibrosi portale senza setti• F2: pochi setti• F3: numerosi setti senza cirrosi• F4: cirrosi
FIBROSI
F0non
fibrosi
Fibrosi periportaleSenza setti F1
Fibrosi portaleCon setti F2
Fibrosi porto-portale e porto-
centrale F4
10-15anni 8-10 anni 4-6anni
Setti numerosiF3
Ruolo della Biopsia epatica
Biopsia epatica :luci e ombre
vantaggi limiti
Stadia la fibrosi Invasività(0,01% di mortalità)
Determina il grado di flogosi costo
Evidenzia altre patologie Errori di campionamento (10-15%)
Evidenzia sovraccarico di ferro Lettura non sempre corretta
(sottostima del 15-30% la cirrosi)
Stigmati di autoimmunità Non sempre accettata
algoritmi per la
diagnosi di fibrosi
La SAFE biopsy (sequential algorithms for fibrosis
evoluation) può dare le seguenti risposte:
•Presenza di fibrosi significativa
•Presenza di cirrosi epatica
•Assenza di cirrosi epatica
•Indicazione alla biopsia epatica nei casi dubbi
per stadiare la malattia epatica, con
riduzione delle stesse del 70%Sebastiani G.,Halfon P., Castera L. ,Alberti A. –
Hepatology 2009
Permette di migliorare l’accuratezza diagnostica con un approccio
non invasivo di 2 test più validi in letteratura:APRI e Fibrotest
SAFE biopsyEpatite cronica
HBV/HCV (302)
<1 (115)
>0,75 (46)
FIBROTEST (187)
<0,48 (65)
Biopsia necessaria(76)
CIRROSI EPATICA
Biopsia non necessaria (46)
Cirrosi epatica assente
Biopsia non necessaria (180)
1-2(144) >2 (43)
0,49-0,75 (76)
APRI (302)
Algoritmo di Bordeaux
Fibrotest
+
Fibroscan
Non
concordano concordano
Bx epatica
necessaria
Terapia e
monitoraggio
Fibrosi lieveFibrosi
moderata
Fibrosi
severa
monitoraggio Terapia
Studio multicentrico tra Bordeaux e Padova 2008
Nel confronto con studio SAFE si evidenzia riduzioni Bx epatiche e
maggior accuratezza diagnostica
Confronto tra algoritmo di Bordeaux e la SAFE Biopsy
Algoritmo di Bordeaux SAFE Biopsy
Fibrosi Cirrosi Fibrosi Cirrosi
Accuratezz
a
Diagnostica
91 % 93 % 94 % 87 %
Biopsie
risparmiate71,9 % 78,8 % 48,3 % 74,8 %
Conclusioni
•La valutazione del grado di fibrosi e dell’evoluzione
dell’epatopatia rappresentano un momento chiave sia
per le decisioni terapeutiche che per la prevenzione delle
complicanze.
•Diventa dunque essenziale avvalersi, per una migliore
accuratezza diagnostica, di esami combinati e di algoritmi
sequenziali .
•Certamente in futuro nuove tecniche diagnostiche ci
dovrebbero fornire quelle certezze che a oggi non
possediamo ancora
Grazie per l’attenzione !
Test Fibrosi
(AUROC)
Cirrosi
(AUROC)
Autori
A.Ialuronico
190 casi
0,9 0,89 Sebastiani(2006)
APRI -270 casi 0,89 0,89 Lakner (2005)
Fibrotest
339 casi
0,84 0,92 Imbert(2001)
Elastografia
711 casi
0,80 0,96 Foucher(2006)
Fibrotest +
Elastografia
183 casi
0,88 0,95 Castera (2005)
Overview su pazienti HCV:
test non invasivi di fibrosi a confronto
Discordanze fibrotest ed
elastografia con la biopsia
esame Epatite cronica Cirrosi epatica
Elastografia Tot. 22,4% 9,4% Tot. 8,5 % 13,5%
Fibrotest Tot.29,5% 13,5% Tot. 20,3% 20%
Castéra L , Bastianini G., Alberti A. –Journal of Hepatology 2009
Perché sono stati scelti
determinati parametri•α-2-macroglobulina :proteina infiammatoria che aumenta con l’aumento delle cellule stellate in corso di fibrinogenesi, aumenta nella fibrosi inibendone la rimozione
•Bilir. e GGT :aumentano con il progredire della fibrosi
•Apo-A1 :proteina implicata nel trasporto del colesterolo,si riduce in corso di fibrinogenesi
•Aptoglobina ,: proteina che si riduce con il progredire della fibrosi
SAFE biopsyEpatite cronica
HBV/HCV(pz302)
<0,5105)
>0,75
FIBROTEST (132)
<0,48
Biopsia necessaria
Fibrosi significativa
Biopsia non necessaria (146)
Biopsia necessaria
(156)
0,5-1,5(132) >1,5 (65)
0,49-0,75
APRI302 pz
Componente della matrice
extracellulare (ECM)
•Collagene
•Glicoproteine
•Glicosoaminoglicani
•a.jaluronico
Cellula principe del processo
di formazione della ECM:
Cellula stellata attivata
dalle citochine (TGF-α e β/PDGE) del danno epatico
IL10 e metalloproteasi degradano ECM e modificano
la struttura dei collageni e dei proteoglicani
Test combinati a confronto nella diagnosi di cirrosi
Fibrotest Eziol. n.pz Cut-of Sens.% Spec.% AUROC
Halflon
2007
HCV 356 0,56 85 74 0,86
Bismut
2005
HCV 205 0,30 81 66 0,83
APRI Eziol. n.pz Cut-of Sens.% Spec.% AUROC
Halflon
2007
HCV 356 0,83 89 75 0,89
Bastianini
2009
HCV 2086 1,0 79 84 0,80
Cut-of diagnostici: variano a seconda
dell’eziologia
Assenza fibrosi< 5-6 KPa
SENSIBILITA’ 81%
SPECIFICITA’ 78%
Importante nell’interpretazione
dell’esame è l’omogeneità delle varie
misurazioni,per cui il range interquartile
IQR deve essere inferiore del 30% della
mediana delle valutazioni
Cut-off in base all’eziologia
di F4
HBV >10,3 KPa
HCV >14,5 KPa
CBP/CSP >17 KPa
alcol >19 KPa