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Aldolreaktion und ihre Stereokontrolle
Stefan Benson und Tobias Brodmann13.12.2004
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Gliederung
Allgemeine Grundlagen zur Aldoladditions-Reaktion Stereokontrolle bei d. Bildung von Li-Enolaten Stereokontrolle bei d. Bildung von Bor-Enolaten Stereokontrolle bei den Aldoladditions-Reaktionen
(Zimmermann-Traxler-bergangszustand) Stereoselektive Enolisierung mit dem EvansAuxillar Paterson Aldol-Reaktion
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Aldoladditions-Reaktion
H
O
HO
H H
ONaOHOH
Acetaldehyd Enolat-Ion
H
O H
O
OOHO
H OHOOH
3-Hydroxybutanal "Aldol"
- im einfachsten Fall der Aldoladditions-Reaktion zwischen einem Enolat und einem Aldehyd oder Keton entsteht ein neues Chiralittszentrum
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GeGekreuztete Aldoladditionen
- gekreuzte Aldoladditionen zwischen zwei verschiedene Carbonylverbindungenstellen den weitaus greren Teil der Aldoladditionen dar
O
H
NO2
O
+
O
NO2
OH
NaOHH2O / EtOH
O
NO2
4-Nitrobenzaldehyd1-Phenyl-1-propanon
- bei diesem Beispiel entstehen zwei neue Chiralittszentren
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Diastereoselektivitt bei Aldol-Reaktionen
X
OLiMe
H R
O
X R
O OH
X
OLi
Me
H R
O
X R
O OH
(Z)-Enolat
(E)-Enolat
syn-Aldol (racemisch)
anti-Aldol (racemisch)
X R
O OH
X R
O OH
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Regiokontrolle bei der Bildung von Li-Enolaten
Hufig verwendete Basen:
N Li+
Lithiumdiisopropylamid (LDA)
N
Lithiumtetramethylpiperidid (LTMP)
Li+
Li+
Lithiumhexamethyldisilazid (LiHMDS)
SiMe3N
SiMe3
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Stereokontrolle bei der Bildung von Li-Enolaten (I)
R
O
R
OLi+ R
OLiLDA
R = t-Bu
R = Et
98 % 2 %
30 % 70 %
(Z)-Enolat (E)-Enolat
- ungehinderte aliphatische Ketone reagieren mit LDA zu mehr E- als Z-Enolate(Selektivitt kann durch noch sperrigeren Basen noch gesteigert werden)
- Ketone mit sperrigen aliphatischen oder mit zur Konjugation befhigte aromatischen Resten ergeben mit LDA selektiv das Z-Enolat
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Stereokontrolle bei der Bildung von Li-Enolaten (II)
- hoch Z-selektive Bildung einesKeton-Enolats
- der bergangszustand A wird durch die1,2-Wechselwirkung so sehr destabilisiert,dass die Deprotonierung ausschlielichber den bergangszustand B erfolgt
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Stereokontrolle bei der Bildung von Li-Enolaten (III)
- hoch E-selektive Bildung von Ester-Enolaten
- die Deprotonierung des Esters erfolgt bevorzugt ber den spannungsfreien bergangszustand A
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Stereokontrolle bei der Bildung von Bor-Enolaten (I)
- Stereoselektive Darstellung von (E)- bzw. (Z)-Enolaten mit Borverbindungendes Typs R2B-X (X: Cl- oder Triflat CF3SO2-); verwendete Base (Et3N oder i-PrNEt2)
- mit sperrigen Substituenten (z.B. Cyclohexyl-) am Bor-Atom, entsteht in hoher Ausbeute das (E)-Enolat. Das Bor-Enolat reagiert anschlieend ber einen sechsgliedrigen cyclischen bergangszustand zum anti Aldol-additions-Produkt.
Et
OOB(c-Hex)2
Et Ph
OHO(c-Hex)2BCl
Et3N, EtO,-78C, 10min
> 99% (E) 75% anti (racemisch) >97%
PhCHO
-78C
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Stereokontrolle bei der Bildung von Bor-Enolaten (II)
- mit kleineren Substituenten am Bor-Atom entsteht selektiv das (Z)-Enolat- 9-BBN-OTf und Di-n-butylbortriflat (n-Bu)2BOTf fhren zu (Z)-Enolaten,
welche ber einen sechsgliedrigen cyclischen bergangszustand zum syn-Aldoladditions-Produkt
B
TfO
9-BBN-OTf
Et
O
Et
O
Et Ph
OHO
i-Pr2NEt, Et2O,-78C, 30min
> 97% (Z) 77% syn (racemisch) >99%
PhCHO
-78C9-BBN-OTf
9-BBN
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Stereokontrolle bei Aldoladditions-Reaktionen (I)
- Iwanow-Reaktion
- das als anti bezeichnete Diastereomer der erhaltenen -Hydroxycarbonsureentsteht im Reaktionsbeispiel in der dreifachen Menge wie sein syn-Diastereomer
zur Erklrung dieser Selektivitt schlugen Zimmermann und Traxler ein bergangszustandsmodell vor (Zimmermann-Traxler-Modell)
H
O
Ph+
O
O MgBrbei Aufarbeitung
OH
OH
Ph
O
Ph + OHOH O
PhPh+
MgBr+
H3O++
anti 76 : 24 syn (racemisch) (racemisch)
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Stereokontrolle bei Aldoladditions-Reaktionen (II)
Zimmermann Traxler Modell:
Schlsselidee:
- Aldoladditionen verlaufen ber sechsgliedrige cyclische bergangszustnde
- in den cyclischen bergangszustnden koordiniert sich das Metall-Ion nicht nur an den Enolat -Sauerstoff, sondern auch an das O-Atom der Carbonyl-komponente.
sesselfrmiger bergangszustand
- auf diese Weise fhrt das Metall-Ion den Carbonyl-Kohlenstoff an den nucleophilen Enolat Kohlenstoff heran
C - C Bindungsschluss
- es ist die C-C-Bindung im bergangszustand kinetisch stark bevorzugt, in dem die Zahl der sterisch unbedrngten, weit quasiequatorial orientierten Substituenten maximal ist !
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Stereokontrolle bei Aldoladditions-Reaktionen (III)
- Diastereoselektivitt von Aldoladdition-Reaktionen im Zimmermann-Traxler-bergangszustand
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Stereokontrolle bei Aldoladditions-Reaktionen (IV)
- Diastereoselektivitt von Aldoladdition-Reaktionen im Zimmermann-Traxler-bergangszustand
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Li-Enolate im Zimmermann-Traxler bergangszustand (I)
- eine O-Li-Bindung ist schwcher als z.B. eine B-O-Bindung und deshalb lnger
Li-haltige Zimmermann-Traxler-bergangszustnde sind weniger kompakt als z.B. B-haltige
quasiaxialer Substituent (ungnstig), wird im Z.-T.-z. nur durch schwache gauche-WW. mit dem Sechsring destabilisiert
Destabilisierung ist im Allgemeinen zu klein um den betreffenden z. unrealisierbar zu machen, d.h. es resultiert nur dann hohe Diastero-selektivitt, wenn der Aldehyd-substituent aufgrund von starker sterischer Hinderung nicht quasiaxial ausgerichtet sein kann
Bsp. Keton-(Z)-Enolat A mit dem Me2C(OSiMe3)-Rest syn-Aldoladdukt
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Li-Enolate im Zimmermann-Traxler bergangszustand (II)
- (E) - Enolat mit (2,6-Di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)oxy -Rest fhrt selektiv zum anti-konfigurierten Aldoladdukt
ds > 98 : 2
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Stereoselektive Enolisierung mit dem Evans Auxillar (I)
Synthese von (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon:
OH
NH2
O O
NH2
OMeAcCl, MeOH
NH2
O
OMe
-HCl
OMe
O
NH
O
OEtNaHCO3, Ethylformiat
H2O
NH
O
OMe
O
OEt
OHNH OEt
O
NaBH4, CaCl2
THF/EtOH 1:2
OHNH OEt
O
NH O
O
K2CO3
(S)-PhenylalaninDefinition: Auxilliar
chirales Hilfsreagenz zur enantioselektivenSynthese
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Stereoselektive Enolisierung mit dem Evans Auxillar (II)
- selektive Synthese von Bor-(Z)-Enolaten mit Hilfe des Evans Auxillar
Beobachtete Selektivitt: > 100:1; Z : E
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syn-selektive Aldoladditions-Reaktion mit dem Evans Auxillar
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Entfernung des chiralen Hilfsreagenz
- Entfernung der Evans-Reagenz mit Hilfe von LiOH oder LiOOH- LiOOH greift regioselektiv die exocyclische Carbonylgruppe an
N R
O
OO
OH R
O
NH
R
O
OH
+LiOOHod. LiOH
A B
O
N
OO
H
CH3
CH3H
H
bn
Substanz Reagenz Ausbeute A (%) Ausbeute B (%)
LiOOH
LiOH
76
0
16
100
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Andere Methoden zur Entfernung der Evans-Reagenz I
1. Reduktive Spaltung
NOBr
O O
CH2CH3
CH3bn
OHBr
CH2CH3
LiAlH4, THF
O
O
OCH3
N OO
O
CH3Ph
CH3
H H
OBOM
CH3 CH3
CH3
CH3CH3
OBn
BnOLi, THF OO
OCH3
O
CH3
H H
OBOM
CH3 CH3
CH3
CH3CH3
OBn
BnO
2. Veresterung
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Andere Methoden zur Entfernung der Evans-Reagenz II
3. Transaminierung
Vorteil: Synthetisch wertvolles Weinreb-Amid entsteht (benannt nach ihrem Erfinder, S.M. Weinreb
NOCH3
CH3
OHOO
CH3OBn
bn
Al(CH3)3CH3ONHCH3xHCl
CH2Cl2, O C CH3
NCH3
CH3
OHO
OBn
MeO
- eine freie -Hydroxylgruppe wird bentigt
- Weinreb-Amide knnen leicht in entsprechende Ketone oder Aldehydeberfhrt werden
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Paterson Aldol-Reaktion (I)
- syn-Aldol Produkte mit Hilfe von Diisopinocamphenylboranatenolaten
- die Enolisierung geschieht (Z)-selektiv an der weniger gehinderten Seite der Ketone
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Paterson Aldol-Reaktion (II)
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Literatur
Brckner, R., Reaktionsmechanismen, 2. Auflage, Spektrum Verlag, Heidelberg 2003 Clayden, J., Organic Chemistry, 2. Auflage, Oxford 2001 Dubois, J. E.; Fellman, P. Tetrahedron Lett. 1975, 1225-1228 Evans, D.A.; Bartrolli, J.; Shih, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127-2129 Evans, D.A.; Vogel, E.; Nelson, J.V.; J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 6120 Gage, J. R.; Evans, D.A. Org. Syn. 1990, 68, 83-91 Heathcook, C.T.; Buse, C.T.; J. Org. Chem. 1980, 45, 1066-1081 Paterson, I.; Goodman, J.M.; Lister, M.A.; Scumann, R. C.; McClure, C. K.,
Tetrahedron 1990, 46, 4663-4684 Vollha