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AIFDott.ssa A. C.
Borrelli
UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II
Casi clinici del mercoledì
TutorDott. N. Brunetti-Pierri
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Anamnesi familiareUnico figlio di genitori sani non consanguinei Non segnalati problemi in entrambi i rami della famiglia
Anamnesi perinataleNato a termine da TC di elezioneApgar: 1’8 5’9
Alla nascita: -peso 3100 g (25°-50° pt) -lunghezza 50 cm (50°-75° pt) -circonferenza cranica 35 cm (50°-75° pt)Piede torto congenito bilaterale
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Stridore laringeo dalle prime settimane Abbondante desquamazione cutanea nei primi mesi di vita Dal 2° mese di vita: - difficoltà di alimentazione - ritardo di crescita staturo-
ponderale - ipertono assiale Progressivo peggioramento ipertono (arti ++; tronco ++
+) evoluzione in opistotono Ecografia transfontanellare: nella norma Sospetto RGE (sindrome di Sandifer?): terapia con
Gaviscon e Zantac
Anamnesi patologica
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Esame obiettivo
Assenza di note di dismorficheLieve ipertrofia gengivaleObiettività toracica negativaAttività cardiaca valida e ritmicaAddome teso, meteorico, trattabile, fegato nei limiti, milza palpabile a circa 2 cm dall’arcata costaleGenitali maschili normoconformatiPiede torto congenito bilaterale
Età cronologica: 4 mesi e 15 giorniPeso: 4.600 gr (< 5° pt)Lunghezza: 55 cm (< 5° pt)Rapporto P/L: 25-50° ptCirconferenza cranica: 38.5 cm(< 5° pt)
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Movimenti spontanei rarissimi.Difficile e rarissimo l’aggancio visivo.Ipertono muscolare generalizzato (arti inferiori:
+++). Manine chiuse a pugno.ROT iperelicitabili bilateralmente.Babinski: negativo.
Esame neurologico
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• Lattante di 4 mesi
• Ipertono degli arti ed opistotono
• Ritardo di crescita
• Microcefalia
• Difficoltà di alimentazione
• Splenomegalia
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Principali cause di ipertono infantile
Insulti perinatali-neonatali•Prematurità•Iperbilirubinemia•Asfissia neonatale•Sepsi•Emorragia cerebrale
Infezioni SNC
• Meningite• Encefalite
Malformazioni SNC
Nelson textbook of Pediatrics 19th edition
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RX scheletro: nella norma
RMN encefalo: nella norma
Ecografia addome:Milza in sede, di dimensioni aumentate (DL 86 mm), ecostruttura conservataEcocardiogramma: Lieve aumento del liquido pericardico, assenza di compromissione emodinamica. PFO di piccole dimensioni
EEG: nella norma
Esami ematochimici, esame urine, EAB, ammonio, acido lattico, aminocidemia, acidi organi urinari, oligosaccaridi urinari, acilcarnitine plasmatiche: nella norma
Cariotipo: maschile normale
Consulenza oculistica: nella norma
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- Esordio precoce (2° mese di vita)- Anamnesi negativa per anossia perinatale- Desquamazione cutanea- Opistotono- Splenomegalia- Ritardo di crescita- RMN encefalo negativa
Malattie del metabolismo degli
amminoacidi
Mitocondriopatie
Malattie da accumulo
lisosomiale
Screening per malattie da piccole molecole: negativo
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Oligosaccaridosi:
Alfa-mannosidosi: RSPM, spasticità, epato-splenomegalia, alterazioni della sostanza bianca all’RMN encefalo, opacità corneale, disostosi multipla (più rare), note dismorfiche
Alfa-fucosidosi: RSPM, epato-splenomegalia, convulsioni, spasticità, cardiomegalia, note dismorfiche
Sfingolipidosi:
Gangliosidosi GM1: RSPM, epilessia, spasticità, macchia rosso ciliegia, epato-splenomegalia
Gaucher tipo 2: epato-splenomegalia, spasticità, RSPM, convulsioni
Malattia di Krabbe: RSPM, spasticità, neuropatia periferica, ipodensità della sostanza bianca
Leucodistrofia metacromatica: regressione psicomotoria, ipotonia postura decerebrata
Mucopolisaccaridosi:
MPS tipo III: RSPM, spasticità, opacità corneali, deformità ossee (disostosi multipla), note dismorfiche (più lievi)
Malattia da accumulo lisosomiale: ma quale??
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Dosaggio attività enzimatica:
• Beta-glucosidasi: 0.8 nanomoli/mg di proteine/ora (valori di riferimento: 4.5-18.3)
• Chitotriosidasi: 6031 nanomoli 4 MU/ml/ora (valori di riferimento: 5.9-41.2)
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Le malattie da accumulo lisosomiale: cosa sapere
Le malattie da accumulo lisosomiale (LSDs): circa 50 patologie con accumulo di substrati specifici
Frequenza (come gruppo) 1: 7000- 8000 nati vivi
LSDs sono ereditate con modalità autosomica recessiva tranne malattia di Fabry e di Hunter (X-linked)
Esordio, gravità dei sintomi, organi ed apparati coinvolti, interessamento SNC: molto variabili
Coinvolgimento multi-sistemico:• SNC• occhio • cuore• organi ipocondriaci• scheletro• articolazioni
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Prospettive per il futuro
Terapia genica
Screening neonatale
Principi di terapia
Il trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) efficace in alcune LSDs
In alcuni casi è impiegata la terapia enzimatica sostitutiva (ERT)
La Substrate reduction therapy (SRT) (es miglustat) previene l’accumulo del metabolita in eccesso
Le malattie da accumulo lisosomialeLe malattie da accumulo lisosomiale: cosa sapere
Diagnosi
Dosaggio dell’attività dell’enzima/analisi molecolare
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Più comune malattia da accumulo lisosomiale (prevalenza 1:40.000- 1:60.000)
Deficit di glucocerebrosidasi (o beta-glucosidasi)Accumulo lisosomiale dei glucocerebrosidi nei macrofagi (Gaucher cells )
Malattia di Gaucher
Continuum di fenotipi clinici da forme letali perinatali a forme paucisintomatiche dell’adulto (splenomegalia isolata)
3 forme•Tipo 1 non neuropatica (94% di tutti i casi)•Tipo 2 acuta neuropatica (letale nei primi 2 anni di vita, 1% di tutti i casi) •Tipo 3 neuropatica cronica (5% di tutti i casi)http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books
Consensus Conference: A reappraisal of Gaucher disease - diagnosis and disease management algorithms.NIH2012
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Malattia di Gaucher
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books
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Sidransky E. Gaucher disease: insights from a rare Mendelian disorder. Discov Med2012.
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Diagnosi differenziale
Manifestazioni non riscontrate nel quadro della malattia di Gaucher che
devono indurre a sospettare altre patologie:
o Lineamenti facciali grossolanio Disostosi multiple all’RX scheletroo Linfociti vacuolati allo striscio perifericoo Macchia rosso-ciliegiao Anomalie della sostanza bianca (leucodistrofia) all’RMN encefalo
Le malattie da accumulo lisosomiale: cosa sapereMalattia di Gaucher tipo 2
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• Riduzione β-glucosidasi nei leucociti, fibroblasti, amniociti
• Elevati livelli di chitotriosidasi
• Assenza di correlazione tra attività enzimatica residua e gravità del fenotipo
• Analisi molecolare GBA
Diagnosi di malattia di Gaucher
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Terapia della malattia di Gaucher
• ERT nella GD tipo 1
• Nelle forme neuropatiche: ERT inefficace
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Analisi molecolare del gene GBAGBA ha evidenziato:
» c.721G>A (p.G202R) » c.820G>A (p.E235K)
c.721G>A (p.G202R) già riportata in pazienti con la malattia di Gaucher di tipo 2.
c.820G>A (p.E235K) non ancora descritta. Non riportata tra i polimorfismi riscontrati in soggetti normali.
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I
II
III
c.820G>A (p.E235K)/+
c.820G>A (p.E235K)/+
c.721G>A(p.G202R)/c.820G>A(p.E235K)
+/+
+/++/+ +/+
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La mutazione c.721G>A (p.G202R) non riscontrata in nessuno
dei due genitori puo’ essere dovuta a:
mutazione de novomutazione de novomosaicismo germinale mosaicismo germinale paterno
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La probabilità di avere un figlio portatore della malattia è del
50%
Non si può escludere che la mutazione riscontrata in Vincenzo
sia presente allo stato di mosaicismo germinale nel padre
In questo caso il rischio di avere un altro figlio affetto è
aumentato
Genetic Counseling
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Il mosaicismo germinale per mutazioni causative di malattia di
Gaucher è stato recentemente descritto
Genetic Counseling
Importante considerarne la possibilità nel counseling genetico:
Può essere alla base della ricorrenza di una malattia genetica nella prole di genitori non portatori
Il mosaicismo germinale
![Page 25: AIF Dott.ssa A. C. Borrelli UNIVERSITA DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II Casi clinici del mercoledì Tutor Dott. N. Brunetti-Pierri.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022081602/5542eb4b497959361e8b7cb2/html5/thumbnails/25.jpg)
Decorso clinico
Peggioramento clinico progressivo:
-difficoltà di alimentazione alimentazione enterale attraverso SNG
-numerosi episodi di apnea
-dimissione dopo 10 giorni nuovo ricovero: varicella
-arresto cardio-respiratorio trasferito presso la terapia intensiva
dell’ospedale Cotugno decesso
![Page 26: AIF Dott.ssa A. C. Borrelli UNIVERSITA DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II Casi clinici del mercoledì Tutor Dott. N. Brunetti-Pierri.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022081602/5542eb4b497959361e8b7cb2/html5/thumbnails/26.jpg)
Conclusioni La malattia di Gaucher tipo 2 è una rara malattia da accumulo
lisosomiale ad esordio neonatale-infantile a prognosi infausta
Importante ricercare segni e sintomi associati al coinvolgimento neurologico (splenomegalia, desquamazione cutanea)
indizi preziosi per la diagnosi
La diagnosi viene posta mediante l’analisi dell’attività dell’enzima (beta glucosidasi).
Ulteriormente caratterizzata mediante l’analisi molecolare del gene GBA
Non è disponibile alcuna terapia. Diagnosi importante per il counseling!
Il pattern di trasmissione è autosomico recessivo. In alcuni casi la modalità di trasmissione può non essere così lineare.
Importante l’analisi dei genitori!