AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS - fluinamics€¦ · Propiedades fisicoquímicas Disolvente excelente...

AGUA PARA USOS AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOSFARMACÉUTICOS

Ángela Aguilar de LeyvaÁngela Aguilar de Leyva

22

AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS

Excipiente más empleado en el campo farmacéutico

Propiedades fisicoquímicasDisolvente excelente para sustancias iónicas y polares

Líquido fisiológicoInocuo para el organismo

AplicacionesVehículo para preparados farmacéuticosLíquido de lavado de maquinaria, frascos y envasesMedio de transferencia térmica

33


Contaminantes del agua

Grupos contaminantes1. Materia inorgánica disuelta 2. Materia orgánica disuelta3. Sólidos en suspensión4. Microorganismos5. Contenido coloidal6. Gases

El tratamiento dependerá de la composición química del agua y de los principales contaminantes que estén presentes

44


Contaminantes del aguaMinerales

1. Calcio y magnesio2. Hierro y manganeso3. Silicatos4. Dióxido de carbono5. Sulfuro de hidrógeno6. Fosfatos7. Cobre8. Aluminio9. Metales pesados

Arsénico PlomoCadmio

10. Nitratos

Componentes orgánicos1. Alcanos clorados2. Productos aromáticos3. Fenoles4. Alcoholes5. Éteres

…

Más frecuentes

55


Contaminantes del aguaMicroorganismos

1. Algas2. Protozoos

CryptosporidiumGiardia

3. BacteriasPseudomonasGram (-)Escherichia coli y coliformes

BIOFILM

66


Tipos de agua1. Agua purificada

Líquido límpido, incoloro, inodoro e insípidoObtenida por desmineralización del agua potable (destilación, intercambio iónico…)Empleada en la fabricación de la mayoría de las FFCumple con requisitos según farmacopea:

Límites de acidez y alcalinidadConcentración de aniones y cationes toleradosSustancias oxidablesResiduo seco

Pureza microbiológica

77


Tipos de agua2.2. Agua para preparación de inyectablesAgua para preparación de inyectables

Obtenida por destilación a partir de agua Obtenida por destilación a partir de agua potable o purificadapotable o purificadaLibre de pirógenosLibre de pirógenosUtilizada en la preparación de medicamentos Utilizada en la preparación de medicamentos de uso parenteralde uso parenteral

Excipiente acuosoExcipiente acuosoDisolución o dilución de preparados parenterales Disolución o dilución de preparados parenterales de preparación extemporáneade preparación extemporánea

88


Tipos de agua3.3. Agua para preparación de inyectables

TiposAgua para preparaciones inyectables a granel

Vehículo para la preparación de estas formas farmacéuticasTras su obtención se recoge y conserva en condiciones que eviten cualquier tipo de contaminación

Agua estéril para preparaciones inyectablesAgua para preparados inyectables a granel distribuida en recipientes adecuados cerrados y esterilizados por calorAusencia de pirógenos garantizadaExenta de partículas en suspensión al ser examinada

99

MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA PURIFICADAPURIFICADA

1. DESTILACIÓN1. DESTILACIÓNSepara un líquido de los sólidos disueltos en él o Separa un líquido de los sólidos disueltos en él o bien los líquidos componentes de una mezcla.bien los líquidos componentes de una mezcla.Separación por cambio de estado físico Separación por cambio de estado físico (vaporización). Los componentes de la mezcla se (vaporización). Los componentes de la mezcla se someten a condiciones de evaporación someten a condiciones de evaporación diferenciales.diferenciales.Dependencia de P y Dependencia de P y TªTªRequiere aporte de ERequiere aporte de E

1010


Tipos de destiladoresTipos de destiladoresDestilador de efecto simpleDestilador de efecto simpleDestilador de doble efectoDestilador de doble efectoDestilador por Destilador por termocompresióntermocompresión

Optimización de destiladores:Optimización de destiladores:Aprovechamiento de E y minimización de la Aprovechamiento de E y minimización de la

cantidad de agua para refrigeración.cantidad de agua para refrigeración.Alimentación con agua desmineralizada por Alimentación con agua desmineralizada por

bipermutaciónbipermutación..

1111

1. 1. Destilación por efecto simple1. 1. Destilación por efecto simpleEvaporador:

•Alimentación constante con agua

•Calentamiento del agua

•Deflector: evita arrastre de gotículasde líquido no destilado

Condensador:

•Condensación de vapores

•Refrigeración mediante el agua que se va a destilar, la cual circula por la camisa que rodea al serpentín (precalentamiento previo a introducción en evaporador)

Material de ambos: acero inoxidable o vidrio neutro para evitar cesión de impurezas al agua

1212

1. 2. Destilación por efecto doble1. 2. Destilación por efecto dobleDiseñado para recuperar calorías.

Caldera de primer efecto:

• Calentamiento por serpentín por el que circula vapor de agua sobrecalentado o por resistencias eléctricas.

• P > 1 atm. H2O hierve a Tª>100ºC(P=1.5atm. Tªeb=110ºC)

Caldera de segundo efecto:

• Llega vapor generado en caldera 1 (110ºC)

• P = 1atm. H2O hierve a 100ºC

1313

1. 2. Destilación por efecto doble1. 2. Destilación por efecto doble

Condensador: Condensación en el serpentín del agua procedentede la caldera 2Cesión de calorías al agua con la que se alimentanlas calderas

Refrigerante:Atravesado por serpentín alimentado con aguapotableEnfriamiento del agua ya condensada procedente de caldera 2Unión con agua condensada procedente de la caldera 1 (al ceder calor para calentar el agua de la caldera 2 se condensa)

1515

1. 3. Destilación por 1. 3. Destilación por termocompresióntermocompresión• Destilación a P ligeramente inferior

a la atmosférica

• Condensación del vapor mediante compresión, sin necesidad de refrigeración

• Aparato calentado por electricidad y calorifugado

Funcionamiento

1. Alimentación de la caldera (A) con agua descalcificada o desionizada

2. Calentamiento del agua en caldera a 96ºC mediante resistencias (C)

3. Puesta en marcha del compresor (F): disminución de P en la caldera (A) y sobrepresión en condensador (B)

1616

1. 3. Destilación por 1. 3. Destilación por termocompresióntermocompresión

4. Ebullición del agua de la caldera a 96ºC5. Conducción del vapor de agua por circuito hasta el compresor

(F) P>1atm y Tª aprox. 96ºC condensación del vapor por tuberías y en el condensador (B)

6. Liberación de calorías hacia la caldera (A) aumento de la Tª del H2O que alimenta el sistema.

7. Enfriamiento del agua en el serpentín (G), precalentando el agua que entra en la caldera

Alto rendimiento caloríficoSistema más utilizado en la industria farmacéuticaObtención de unos 10000 l/h

1717


2. Ultrafiltración

1818


2. Ultrafiltración

Técnica basada en separación según el tamaño y conformación.

No retiene iones (debe complementarse con desionización)

Composición del ultrafiltro:PoliamidasPolisulfonasAcetato de celulosa.

1919


2. UltrafiltraciónParámetros:

Umbral de separación: menor pm que puede ser retenido.Intervalo de eficacia: intervalo de pm que separa.

Específica para retener contenido coloidalElimina contaminantes orgánicos como endotoxinas(puede usarse para obtener API)

Se puede aplicar antes de la OI o desionización para proteger las membranas de OI o columnas desionizadorasdel contenido coloidal.Se puede usar como último tto. para obtener agua purificada o calidad inyectable.

2020


3. Intercambio iónicoZeolitas. Al introducirse en disolución cálcica, el Ca2+

desplaza al Na+ sin que se modifique su estructura cristalina. Proceso reversible.Silicoaluminatos alcalinos hidratados (permutitas). Eliminan Ca2+ y Mg2+ (ablandamiento del agua), cediendo Na+. Proceso reversible.Resinas cambiadoras de iones.

Compuestos sintéticos insolubles de esqueleto macromolecular y estructura reticular tridimensional.Iones intercambiadores (contraión) unidos a grupos polares (ión fijo)Intercambio entre iones intercambiadores e iones con la misma carga en el medio acuoso (electroneutralidad)

2121


3. Intercambio iónico Resinas cambiadoras de iones.

Obtención:Condensación de formaldehído con fenol o con una amina (urea)Copolimerización del estireno con divinilbenceno (más utilizadas)

Según los grupos polares que se incorporen al esqueleto macromolecular las resinas se clasifican en:

Catiónicas: Grupos sulfonados (resinas catiónicas fuertes)Grupos carboxílicos (resinas catiónicas débiles)

Aniónicas:Grupos amonio cuaternario (resinas aniónicas fuertes)Grupos amino terciarios y secundarios (resinas aniónicas débiles)

2222


3. Intercambio iónicoResinas cambiadoras de iones.

Proceso de intercambio iónicoProceso de intercambio iónicoResina de intercambio Resina de intercambio catiónicocatiónico fuertefuerte

RR--SOSO33H + H + NaNa++ RR--SOSO33NaNa + H+ H++

Resina de intercambio aniónico fuerteResina de intercambio aniónico fuerteRR--NN++--(CH(CH33))33OHOH-- + + ClCl-- RR--NN++(CH(CH33))ClCl-- + OH+ OH--

Resinas Resinas catiónicascatiónicas::Originan agua sin cationes, pero ácidaOriginan agua sin cationes, pero ácida

Resinas aniónicas:Resinas aniónicas:Originan agua sin aniones, pero básicaOriginan agua sin aniones, pero básica

Se conectan resinas Se conectan resinas catiónicascatiónicas y aniónicas en serie y se y aniónicas en serie y se neutralizan los grupos Hneutralizan los grupos H++ con los grupos OHcon los grupos OH--

2323


3. Intercambio iónicoLas resinas deben regenerarse Las resinas deben regenerarse periódicamente usando:periódicamente usando:

Solución ácida fuerte resinas Solución ácida fuerte resinas catiónicascatiónicasSolución básica fuerte resinas Solución básica fuerte resinas aniónicasaniónicas

La calidad del agua se valora en base a la La calidad del agua se valora en base a la resistividad del agua producida.resistividad del agua producida.

Inconveniente: gran producción de Inconveniente: gran producción de aguas residuales contaminantesaguas residuales contaminantes

2424


3. Intercambio iónico Electrodesionización continua

Elimina materiales ionizables contenidos en el agua alternativa a la desionizacióntradicionalNo requiere productos químicos para regenerar las resinas campo eléctrico las regenera electroquímicamente (menor producción de aguas residuales contaminantes)

2525



El campo eléctrico ayuda a minimizar el crecimiento bacteriano en el lecho de la resina.Normalmente se instalan a continuación de los sistemas de OI eliminan contaminantes no eliminados por OI

2626



Intervienen:Resinas de intercambio iónico (aniónicas y catiónicas)

Membranas semipermeables aniónicas y catiónicasalternadas

Corriente eléctrica continua entre dos electrodos (cátodo y ánodo)

2727


3. Intercambio iónicoElectrodesionización continua

Compartimento fuente entra agua con compuestos ionizables y sale desionizada.

Relleno por resinas de intercambio iónico, conductoras de la corriente eléctrica que incrementan el transporte de iones.

Compartimentos de desecho o de rechazo

2828


3. Intercambio iónicoElectrodesionización continuaAmbos compartimentos delimitados por membranas aniónicas y catiónicas dispuestas alternativamente. No son permeables al agua, siendo los iones transferidos desde el compartimento fuente (a través de las membranas) a los compartimentos de desecho gracias a laCreación de un campo eléctrico externo, por la instalación de electrodos que atraen a los iones de carga opuesta contenidos en el agua.

2929


4. Ósmosis inversaÓsmosis:

Al ponerse en contacto dos soluciones salinas de diferente concentración, separadas por una membrana semipermeable (sólo permite paso de agua a su través), el agua pasa de la solución menos concentrada a la más concentrada hasta alcanzar el equilibrio.

3030


4. Ósmosis inversaA y B = solución salina y agua A y B = solución salina y agua respectivamenterespectivamentePaso de agua pura desde B hacia A Paso de agua pura desde B hacia A hasta que la presión producida por la hasta que la presión producida por la columna de líquido en el columna de líquido en el compartimentocompartimento A anula el flujo de A anula el flujo de agua pura (se alcanza el equilibrio agua pura (se alcanza el equilibrio osmótico. P hidrostática = P osmótica osmótico. P hidrostática = P osmótica de solución A)de solución A)Si se aplica sobre “A” P Si se aplica sobre “A” P > P > P osmosmóóticaticaflujoflujo continuo de continuo de aguaagua purapura en en sentidosentidoinversoinverso (sales (sales retenidasretenidas en la en la membranamembrana))

Esquema representativo de ósmosis inversa

Ósmosis inversa

3131


4. Ósmosis inversaTratamiento previo de agua:Tratamiento previo de agua:

DescalcificaciónDescalcificaciónDecloraciónDecloración con filtro de carbón activocon filtro de carbón activo

en el caso de que se utilicen membranas de poliamidasen el caso de que se utilicen membranas de poliamidas

3232


4. Ósmosis inversaRetención en membranas:

90 al 99% de la mayoría de minerales disueltos100% materias coloidales

Tipos de membranasMembranas de acetato de celulosa

Soportan fuerte caudal por unidad de superficieSe utilizan en forma plana arrollada en espiral

Membranas de poliamidas aromáticasMenor caudal específicoFabricación en forma de fibra hueca (mayor superficie por unidad de volumen)

3333


4. Ósmosis inversa

Agua atraviesa la membrana bajo el efecto de la PRecogida de un efluyenteconcentrado en continuo

En la práctica suele disponerse en serie un sistema de ósmosis inversa seguido de un sistema de intercambio iónico (se reduce la frecuencia con la que hay que regenerar las resinas)

Esquema de una unidad de ósmosis inversa

3434


Columna desionizadora

Ósmosis inversa

Ultrafiltración Destilación

Sales minerales +++ ++1 0 +++

Mol. Orgánicas +2 +++3 ++3 +++Coloides 02 +++ +++3 +++

Sol. Suspendidos 0 +++ +++ +++Microorganismos 0 +++ +++ +++

pirógenos 0 +++ +++ +++

Anotaciones:

0: no eliminación; +: eliminación débil; ++: eliminación más o menos importante; +++: eliminación total o casi total.

1: 80 – 90% según tamaño de los iones; 2: las sustancias ionizadas (iónicas) pueden ser retenidas; 3: la retención sólo es total a partir de cierto Pm (300 Da en OI y 10000 Da en UF)

3535

AGUA PARA INYECTABLEAGUA PARA INYECTABLE

Los requerimientos son los del agua purificada, y además debe estar libre de pirógenos

Normalmente se prepara por destilación

Límites microbianos especificados.

3636

AGUA PARA INYECTABLEAGUA PARA INYECTABLEEspecificaciones de pureza químicaEspecificaciones de pureza química::

Agua purificada y agua calidad inyectableEspecificaciones de pureza química (USP)

pH: 5-7Componentes Valores cuantificados

(mg/l), < a:ClorurosSulfatosAmonioCalcioCO2 (25ºC)Metales pesadosSust. OxidablesSólidos totalesNO2

-, NO3

-

0,5 (Cl-)1,0 (SO4

2-)0,3 (NH4

+)4,0 (Ca2+)5,01,0 (Cu)0,8 (O2)10,00,2 (NO3

-)

3737

AGUA PARA INYECTABLEAGUA PARA INYECTABLEEspecificaciones de pureza biológica:Especificaciones de pureza biológica:

Agua purificada y agua calidad inyectable: especificaciones biológica

origen especificación agua purificada

agua calidad inyectable

(ausencia total de pirógenos)

USP < 100 u.f.c. /ml < 50 u.f.c. /ml..

FDA(no pseudomonas)

< 50 u.f.c. /ml. < 10 u.f.c. /ml

3838


Pirógenos

Origen: materia orgánica residual presente en el agua procedente de la contaminación microbiana.

Inducen la aparición de fiebre al administrarse por vía i.m. o i.v.

Garantizar ausencia en agua para inyectableMantener el agua destilada continuamente a 70–80 ºC como mínimo hasta su utilización

3939


Control de pirógenos Inyección del agua a conejos por la vena marginal de la oreja, colocando sonda en el ano conectada a un detector de temperatura.Ensayo de endotoxinas bacterianas (lipopolisacáridos de origen bacteriano): “Ensayo LAL”

LAL (limulus amebocyte lysate) = lisado de células sanquíneasprocedente de un tipo de cangrejo americano (Limuluspolyphemus)Al mezclar disolución con endotoxinas con disolución de este lisado

Turbidez, precipitación o gelificación de la mezcla

4040


Control de pirógenosEnsayo de endotoxinas bacterianas: “Ensayo LAL”

Reacción en presencia de:Ciertos cationes divalentesSistema enzimático coagulanteProteína capaz de coagular que aporta el lisado

Dependencia de la velocidad de reacción:Concentración de endotoxinapHtemperatura

Realización en condiciones que eviten la contaminación microbianaLímite de endotoxinas bacterianas para el agua para inyectable establecido en la farmacopea: 0.25 UI/ml

4141

Almacenamiento del agua

Agua purificadaRecipientes de acero inoxidableFiltro de carácter hidrófobo de 0.45mm para controlar el aire que penetra en el depósitoRecirculación entre dos recipientes como mínimoRadiación UV para controlar la contaminación microbiológica

Agua para inyectableConsiderar carácter apirógenoCalderas o tanques especiales de acero inoxidableRecirculación continuaMínimo a 70ºC

4242

PLANTA DE TRATAMIENTO DE PLANTA DE TRATAMIENTO DE AGUAAGUA

Agua potableFiltración

Silex/Antracita Descalcificación Filtración gradual

Cartuchos filtrantes

(5 – 0.5 µm)

Destilación

Ósmosis inversa

Desionización

ElectrodesionizaciónUltrafiltración

Tanques de almacenamiento

Anillo de distribución

AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS - fluinamics€¦ · Propiedades fisicoquímicas Disolvente excelente...

Documents

Transcript of AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS - fluinamics€¦ · Propiedades fisicoquímicas Disolvente excelente...