adrenocorticoestroides
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Adrenocorticosteroidesy antagonistas adrenocorticales
AdrenocorticosteroidesAntagonistas adrenocorticales
AdrenocorticosteroidesGlucocorticoides naturalesCorticosteroides sintéticosCorticosteroides sintéticosMineralocorticoides Andrógenos suprarrenales
Antagonistas de los fármacos adrenocorticales
Glándulas suprarrenales
Corteza suprarrenalTiene 3 capas diferentesSecreta corticosteroides sintetizados a partir del esteroide colesterol (80% del cLDL)colesterol (80% del cLDL)Fórmula química parecida
Médula suprarrenalOcupa 20% del centro de la glàndulaRelacionada con el SN simpàticoSecreta adrenalina y noradrenalina
Glándulas suprarrenalesSíntesis y secreción de hormonas corticosuprarrenales
Corteza suprarrenal
Zona glomerular : aldosterona1. Zona glomerular : aldosterona
1. Zona fascicular : cortisol
1. Zona reticular: andrógenos (DHEAS)
Glándulas suprarrenalesSíntesis y secreción de hormonas corticosuprarrenales
Zona glomerular
Capa delgada situada debajo de la cápsula
Comprende el 15% de la corteza suprarrenal
Sintetiza aldosterona (hormona retenedora de sal)
Control de la secreción por : angiotensina II y potasio sèrico
Glándulas suprarrenalesSíntesis y secreción de hormonas corticosuprarrenales
Zona fascicular
Capa media y más ancha
Representa casi el 75% de la corteza
Secreta glucocorticoides: cortisol y corticosterona
Control de la secreción por EJE HIPOTALÀMICO-HIPOFISIARIO por medio de la ACTH (Hormona adrenocorticotropa o corticotropina)
Glándulas suprarrenalesSíntesis y secreción de hormonas corticosuprarrenales
Zona reticularCapa profunda de la corteza
Secreta andrógenos suprarrenales:Secreta andrógenos suprarrenales:
1. Deshidroepiandrosterona sulfatada (DHEAS)
2. Androstenediona3. Androstenediol
Regulación de la secreción por ACTH
Esquema de las principales vías en la biosíntesis de las hormonas adrenocorticales
Pregnenolona
Progesterona
17-hidroxi-
pregnenolona
Colesterol
Dehidroepian
drosterona
17-Hidroxiprogesterona Androstenediona
11-Desoxicorticosterona
Corticosterona
AldosteronaVía
mineralocorticoide
11β Desoxicortisol
Cortisol
Vía glucocorticoide
Vía Andrógenay estrógena
Testosterona
Estradiol
Utilidad de los corticosteroides naturales y sintéticos
Diagnóstico y tratamiento de los trastornos de la función suprarrenalTratamiento de padecimientos Tratamiento de padecimientos inflamatoriosTratamiento de padecimientos inmunitariosLos ùltimos dos con mayor frecuencia y en dosis mayores
Glucocorticoides naturalesCortisol (hidrocortisona)
Efectos fisiològicos:
1. Regulación del metabolismo intermediointermedio
2. Función cardiovascular3. Crecimiento4. Inmunidad
Cortisol (hidrocortisona)Se sintetiza a partir del colesterolRegulación de su síntesis y secreción por SNCRetroalimentación negativa por el cortisol circulante y glucocorticoides exógenos (sintéticos) Secreción diaria en adulto sano sin estrés de 10 a 20 Secreción diaria en adulto sano sin estrés de 10 a 20 mg Ritmo circadiano mediado por ACTH (primeras horas de la mañana y postprandial)
Fijación plasmática a globulina fijadora de cortisol (CBG) (90%) 5% se fija débilmente a la albúminaCortisol restante queda libre (5%): forma activa
Cortisol (hidrocortisona)
Vida media 60 a 90 min.Se incrementa en estrés, hipotiroidismo ò enfermedad hepática ò enfermedad hepática 1% se elimina en forma inalterada por riñón20% se metaboliza en riñónLa mayor parte se metaboliza en hígado
Cortisol (hidrocortisona)Farmacodinamia
Receptores de distribución amplia
Regulado por receptores citoplasmáticos y nucleares
Regulando producción de factores de crecimiento, citocinas proinflamatorias , o mediando efecto anticrecimiento, antiinflamatorio o inmunosupresor
Actividad agonista o antagonista de respuesta
Hay receptor glucocorticoide y mineralocorticcoide
Respuesta
R*
R*
S
SDNA
GRE
S S
R*R*Dímero receptor esteroide (activado)
SR
(Inestable)R Hsp 90
Hsp 90x
SSS
S
CBG
Mod
elo
de la
inte
racc
ión
de u
n es
tero
ide
Núcleo
mRNA (previo)
Citoplasma
(Editándose)mRNA
Proteína
R*SGRE
CBG
Maquinaria de transcripción (polimerasa RNA, etc.)
Mod
elo
de la
inte
racc
ión
de u
n es
tero
ide
Cortisol (hidrocortisona)Efectos fisiológicos
Efectos amplios en la mayor parte de las células del cuerpoEfectos metabólicos por acción directa en las célulasEfectos metabólicos por acción directa en las célulasTambién efecto mediado por insulina y glucagòn Efectos permisivos: en ausencia de los cuales muchas funciones se vuelven deficientesRespuesta del músculo vascular y bronquial a las catecolaminas Respuestas lipolìticas de los lipocitos a las catecolaminas
Cortisol (hidrocortisona)Efectos metabólicos
Efectos sobre CHO, proteínas y metabolismo de lípidos.Estimulan la gluconeogènesisProducen hiperglicemia Estimulan la liberación de insulinaEstimulan la liberación de insulinaInhiben la captura de glucosa por las células musculares Estimula la lipasa y lipólisisLa insulina favorece la lipogenesis , mayor depòsito de grasaFavorece liberación de aminoácidos por el catabolismo muscular
Cortisol (hidrocortisona)Efecto catabólico y antianabólicoDosis suprafisiològicas de glucocorticoides
Menor masa muscular
Debilidad y adelgazamiento de la pielDebilidad y adelgazamiento de la piel
Osteoporosis
En los niños se reduce el crecimiento
Cortisol (hidrocortisona)Efecto antiinflamatorio e inmunosupresor
Reducen manifestaciones de inflamación
Inhibe adhesión leucocitaria a endotelio
Limita la infiltración leucocitaria
Aumentan neutrófilos circulantes
Disminuyen linfocitos (células T y B), monocitos, eosinófilos y basófilos por movilización de circulación a tejido linfoide
Inhiben respuesta de macrófagos a antígenos limitando la fagocitosis para destruir o presentar el antígeno a las células inmnunitarias
Cortisol (hidrocortisona)Efecto antiinflamatorio e inmunosupresor
Menor producción de factor de necrosis tisular, interleucinas y activador de plasminógeno
Menor síntesis de prostaglandinas, leucotrienos y factor activador de plaquetas: inhibiendo la fosfolipasa A
Menor expresión de ciclo oxigenasa 2
En piel causa vasoconstricción cuando se aplica tópica , por inhibir la degranulación de células cebadas
Disminuye la permeabilidad capilar al evitar liberación de histamina por cèlulas cebadas
Estabilizador de membranas lisosomales
Cortisol (hidrocortisona)Efecto antiinflamatorio e inmunosupresor
Inhibe los efectos de activación de complemento
La producción de antígenos se reduce con dosis altas, aunque no con dosis moderadas (20 mg de altas, aunque no con dosis moderadas (20 mg de prednisona)
Utilidad en rechazo de trasplanteMenor expresión de antígenosRetarda revascularizaciónMenor sensibilización de linfocitos T citotóxicosMenor síntesis de células productoras de anticuerpos
Cortisol (hidrocortisona)Otros efectos
Sistema Nervioso Central
El exceso produce:Alteraciones de conducta: insomnio, euforia y Alteraciones de conducta: insomnio, euforia y luego depresiónIncremento de la presión intracranealSupresión del Eje Hipotálamo- Hipófisis
Suprimen secreción de ACTH, HC, TSH, LHEl déficit ocasiona depresión psiquiátrica
Cortisol (hidrocortisona)Otros efectos (dosis elevadas)
Aparato digestivo
Úlceras pèpticasÚlceras pèpticasProbable supresiòn de respuesta inmunitaria a Helicobacter pylori
Cortisol (hidrocortisona)Otros efectos (dosis elevadas
Promueven la redistribución de grasa en el cuerpo
Incremento de la grasa visceral, facial, de nuca y supraclavicular
Antagonizan el efecto de la vitamina D sobre la absorción del calcio
Cortisol (hidrocortisona)Otros efectos: sistema hematopoyètico
Los descritos en los leucocitos
Incrementan la cantidad de plaquetas
Incrementan la cantidad de eritrocitos
Cortisol (hidrocortisona)Otros efectos
En ausencia de cantidades fisiológicas se deteriora la función renal
Los glucocorticoides tienen efectos importantes sobre el desarrollo de los pulmones fetalesel desarrollo de los pulmones fetales
Favorece cambios estructurales y funcionales en los pulmones cerca del término
Aumentan la producción de factor surfactante(tensoactivo)
Corticosteroides sintéticos
Fàrmacos importantes para utilizarlos en el tratamiento de padecimientos:InflamatoriosAlérgicosAlérgicosHematológicosOtros
Gran variedad de esteroides sintéticos conacción antiinflamatoria e inmunosupresora
Trastorno Ejemplos
Enfermedades de la piel Dermatitis atòpica,dermatosis,neurodermatitis,seborreica
Enfermedades de los ojos Uveítis aguda, conjuntivitis alérgica, neuritis óptica
Enfermedades gastrointestinales Inflamatorias del intestino, esprue no tropical, necrosis hepàtica
Enfermedades pulmonares Neumonìa por aspiraciòn, asma, sarcoidosis
Enfermedades tiroideas Exoftalmìa maligna, tiroiditis subaguda
Infecciones SIRA, Sepsis, SRIS
Algunas indicaciones terapéuticas para el uso de glucocorticoides en trastornos no suprarrenales
Inflamación sistémica Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda
Padecimientos inflamatorios óseos Artritis, bursitis, tenosinovitis y de las articulaciones
Reacciones alérgicas Edema angioneuròtico, asma, picaduras de abejas, dermatitis por contacto, reacciones medicamentosas, Rinitis alèrgica .Urticaria
Trasplantes de órganos Prevenciòn y tratamiento del rechazo (inmunosupresiòn)
Trastornos hematológicos Anemia hemolítica adquirida, púrpura alérgica aguda, leucemia, AHA, PTI, Mieloma múltiple
Trastornos neurológicos Edema cerebral, esclerosis mùltiple
Trastornos renales Síndrome nefròtico
Trastornos vasculares de la colágena LES, Artritis reumatoide, Polimiositis, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, Arteritis de cèlulas gigantes
Diversos Hipercalcemia, mal de montaña
Corticosteroides sintéticosFarmacocinética. Síntesis
Fuente1.- AnimalA partir del ácido cólicoA partir del ácido cólico
2.- VegetalA partir de sapogeninas esteroidesModificaciones de estos esteroides han conducido a la comercialización de esteroides sintéticos
Fàrmaco
ActividadAntiinflamatoria
ActividadTópica
ActividadRetiene sal
Dosis oral Equivalente
(mg)
Formas disponibles
Glucocorticoides de acciòn breve a mediaHidrocortisona (cortisol)
11
1 20 Oral,IY,T
Cortisona 0.8 0 0.8 25 Oral
Prednisona 4 0 0.3 5 Oral
Prednisolona 5 4 0.3 5 Oral,IY
Metilprednisolona 5 5 0 4 Oral, IY
Meprednisona 5 0 4 Oral,IY
Glucocorticoides de acción
Algunos corticosteroides naturales y sintéticos utilizados frecuentemente para uso general
Glucocorticoides de acción intermediaTriamcinolona 5 5 0 4
O,IY,T
Parametasona 10 0 2 O,IY
Fluprednisolona 15 7 0 1.5 Oral
Glucocorticoides de acción prolongada
Betametasona 25 a 40 10 0 0.6 Oral,IY,T
Dexametasona 30 10 0 0.75 Oral,IY,T
MineralocorticoidesFludrocortisona
10 0 250 2 oral
Acetato de DOCA 0 0 20 Inyectable,oral
Corticosteroides sintéticosFarmacocinética. Disposición.
Metabolismo similar a esteroides naturalesSu absorción es rápida y completa por vía oraloralLas modificaciones son:Afinidad variable por receptores glucocorticoides y mineralocorticoidesAvidez a proteinasVelocidad del metabolismoProlongan su vida media hasta 50%Prodroga prednisona que se transforma en prednisolona activa
Corticosteroides sintéticosFarmacodinamia
Similar a esteroides naturales (cortisol)
Unión a receptores intracelulares especìficos
Originan los mismos efectos
Diferente unión a receptor glucocorticoide y mineralocorticoide
Tienen diferentes proporciones de potenciaglucocorticoide y mineralocorticoide
Corticosteroides sintéticosFarmacología clínica
A. Diagnóstico y tratamiento de la función suprarrenal alterada
B. Corticosteroides y estimulación de la maduración pulmonar en los fetos
C. Corticosteroides y padecimientos no suprarrenales
Corticosteroides sintéticosFarmacología clínicaDx. y Tx. de la función suprarrenal alterada
1.- Insuficiencia suprarrenala. Crónica (Enfermedad de Addison)b. Agudab. Aguda2.- Hipofunción e hiperfunción adrenocorticala. Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC)b. Sìndrome de Cushingc. Aldosteronismo3.- Uso de glucocorticoides con fines Dx.
Causas de insuficiencia suprarrenal
1.- Infecciones: TB, Histoplasmosis2.- Inmunosuprimidos: Citomegalovirus3.- Enfermedad autoinmune3.- Enfermedad autoinmune4.- Linfoma5.- Infarto hemorrágico postparto6.-Enfermedades de hipotálamo o hipófisis7.-Otros. Supresión de ACTH por uso crónico de esteroides
Insuficiencia suprarrenal crónica Enfermedad de Addison
Hiperpigmentaciòn, debilidad, fatiga, pérdida de peso, hipotensión e incapacidad para mantener niveles de glucosa en ayunas.
Estímulos nocivos, trauma o infecciones, puede desencadenar Estímulos nocivos, trauma o infecciones, puede desencadenar insuficiencia suprarrenal aguda con estado de choque
Dosis: 20 – 30 mg de hidrocortisona al día
Necesidad de hormona retenedora de sal: Fludrocortisona
Insuficiencia suprarrenal aguda
Requiere tratamiento inmediato
Corrección electrolítica e hídricaCorrección electrolítica e hídrica
Identificar factor desencadenante
Hidrocortisona parenteral 100 mg. cada 8 h, hasta estabilización
Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC)
Por defecto en la actividad de 21βhidroxilasa disminuye la síntesis de cortisol y aumenta la producción de ACTHACTH
Hiperplasia suprarrenal con mayor producción de 17 OHP que se desvía a la vía androgènica y ocurre virilización
Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC)
Defecto en 11β hidroxilasa hay mayor producción de desoxicorticosterona (DOCA)(DOCA)
Con actividad mineralocorticoide e hipertensión arterial y alcalosis hipopotasèmica
Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC)
Tratamiento de crisis suprarrenal aguda
Hidratación intravenosaHidratación intravenosaCorrección electrolítica (aporte de sodio)Hidrocortisona intravenosa
HSCTratamiento de mantenimientoTratamiento substitutivo
Inhibir la producción de ACTH1.-Hidrocortisona oral 10 – 20 mg /m2 /día
2.-Fludrocortisona 0.05 – 0.2 mg/día vía oral Para mantener nivel de presión arterial y electrolitos sèricos normales.
Pregnenolona
Progesterona
17-hidroxi-
pregnenolona
Colesterol
Dehidroepian
Drosterona (DHEA)
17-Hidroxiprogesterona Androstenediona
Testosterona
Principales vías en la biosíntesis de las hormonas adrenocorticales
21β
Hidroxilasa
11-Desoxicorticosterona
Corticosterona
Aldosterona
Vía mineralocorticoide
11β Desoxicortisol
Cortisol
Vía glucocorticoide
Vía Andrógenay estrógena
Testosterona
Estradiol
11β
Hidroxilasa
Síndrome de CushingEnfermedad de Cushing
Hiperplasia suprarrenal bilateral por adenoma hipofisiario productor de ACTH (Enfermedad de Cushing)
Producción ectopica de ACTH (Tumores)Producción ectopica de ACTH (Tumores)
Tumores o hiperplasia nodular de las glàndulas suprarrenales
Cuadro clínico es debido a presencia crónica de cantidades excesivas de glucocorticoides
Síndrome de CushingEnfermedad de Cushing
Cuadro Clínico
Fascies cushinoide: cara redonda “luna llena”, pletòrica. Obesidad de tronco, atrofia pletòrica. Obesidad de tronco, atrofia muscular, piel delgada, estrías color púrpura, cicatrización deficiente y osteoporosis
Alteraciones mentales, hipertensión y diabetes
Síndrome de CushingEnfermedad de Cushing
Tratamiento
Resección de tumor productor de ACTH Resección de tumor productor de ACTH o cortisol
Después de cirugía: hidrocortisona 100 mg c 8h con descenso progresivo hasta dosis de remplazo
Aldosteronismo
Primario
1.-Producción de aldosterona por adenoma suprarrenalsuprarrenal
2.-Hiperplasia suprarrenal
3.-Producción ectòpica (Cáncer)Producción excesiva de DOCA (actividad mineralocorticoide)
Aldosteronismo
Cuadro clínico
Hipernatremia = HTAHipokalemia= debilidad,tetaniaHipokalemia= debilidad,tetania
Tx. Responden al uso de espironolactona
Uso de glucocorticoides para fines diagnósticos
Prueba de supresión de dexametasona
Se utiliza para el Dx. del síndrome de Se utiliza para el Dx. del síndrome de CushingDX diferencial de estados psiquiátricos depresivos
Prueba de supresión de dexametasona
Se administra dexametasona 1 mg VO a las 23 hMuestra de plasma por la mañanaMuestra de plasma por la mañanaNormal: Menor producción de cortisol (< de 3µg/dl )Sd Cushing : Se mantiene la producciòn de cortisol > 5 µg/dl
Corticosteroides para maduración de pulmones en el feto
La maduración pulmonar en el feto se regula por la secreción fetal de cortisol
En prematuros se induce maduración con uso de esteroides, en menores de 34 semanasesteroides, en menores de 34 semanas
Betametasona 12 mg IM, con segunda dosis a las 18 – 24 h
Se une menos a las proteínas de la madre y menor metabolismo placentario
Corticosteroides y padecimientos no suprarrenales
Para regular el estado inflamatorio secundario
Su utilidad está por disminuir la respuesta inmunitaria e inflamatoria
Se requiere control de la enfermedad de base
Enfermedad de piel, ojos, intestinales, pulmonar, tiroides, alergias, transplantes de órganos, hematológicos, renales
Se prefieren uso de prednisona o prednisolona
Toxicidad
Rara durante períodos breves (por menos de 2 semanas)
Los principales efectos adversos son resultado de sus acciones hormonales
Conducen al cuadro clínico de Síndrome de Cushing iatrògeno
ToxicidadEfectos metabòlicos
Pacientes que reciben diariamente hidrocortisona 100 mg o más (o la cantidad equivalente de esteroide sintético) por más de dos semanassintético) por más de dos semanas
Sufren una serie de cambios que se han denominado síndrome de Cushing iatrògeno
ToxicidadEfectos metabólicos
Facciones redondeadas, hinchazón, depósitos de grasa y apariencia pletòrica( cara de luna)
Redistribución de grasa a tronco, cara posterior de cuello, fosas supraclaviculares
Hipertricosis y acnè, adelgazamiento de piel y estrías
Catabolismo y debilidad muscular
Hiperglicemia, osteoporosis y necrosis aséptica de cabeza de fémur
Retardo en cicatrizaciòn
ToxicidadOtras complicaciones
Úlcera pèptica
Infecciones bacteriana y micóticas (enmascaradas)
Psicosis y depresión
Cataratas subcapsulares y glaucoma
Hipertensiòn intracraneana beningna (pseudotumor cerebral)
Retardo de crecimiento en niños
Retención de agua y sal por efecto mineralocorticoide, con pèrdida de potasio
Supresión suprarrenal
Cuando se administran esteroides por màs de dos semanas puede haber supresión suprarrenal (Eje HHS)En tx mayores de dos semanas administrar dosis suplementarias en períodos de estrés (traumatismo, cirugía)Si se va a suspender el tx, el descenso del esteroide deberà ser gradual (lento)
Contraindicaciones y precauciones
Precauciones especiales
Vigilancia estrecha para detecciòn de :de :
Hiperglicemia, glucosuria, retención de sodio con edema o HTA, úlcera peptica, osteoporosis e infecciones ocultas
ContraindicacionesUsarse con cuidado :
Ulcera pèptica, CardiopatíaCardiopatíaHTA con Insuficiencia cardiacaEnfermedades infecciosas como varicela, tuberculosisCuadros psicòticos DiabetesOsteoporosis Glaucoma
Selección del fármaco y esquema de dosificación
Se debe tomar en cuenta:
Duración de acciónDuración de acciónCostoTipos de dosificación disponiblesPresentación del preparado
Dosificación de esteroidesLa dosis más baja posible para obtener el efecto necesario
La dosis inicial es mayor que la de sostèn o mantenimiento
En enfermedades autoinmunitarias, el tx deficiente es tan En enfermedades autoinmunitarias, el tx deficiente es tan peligroso como el sobretratamiento
Prednisona 1 mg/kg/día con reducción posterior
Pueden administrase dosis cada tercer día (altas dosis por períodos prolongados)
De preferencia una sola dosis en la mañana
Mineralocorticoides
1.- Aldosterona. No inhibe la secreción de ACTH
2.- Desoxicorticosterona (DOCA)
3.- Fludrocortisona (sintético)
Mineralocorticoides
Actividad mineralocorticoideReabsorbe sodio y elimina potasio en túbulos renales distalestúbulos renales distalesActúan a nivel de receptores intracelularesSecreción de 100 – 200 µg/díaVida media de 15 a 20 min
DOCA
Precursor de aldosterona
Vida media de 70 minutosVida media de 70 minutos
Secreción depende de ACTH
Fludrocortisona( florinef®)Su uso por actividad mineralocorticoide
Dosis de 0.05 a 0.2 mg/día de 2 a 7 días por semana.
Dosis promedio: 0.1 mg día
Sin actividad inflamatoria
Presentación tabletas de 0.1 mg
Fármacos antagonistas adrenocorticales
Inhibidores de síntesis y antagonistas1.- Metirapona2.- Aminoglutetimida2.- Aminoglutetimida3.- Ketoconazol4.- Mifepristona (RU 486)5.- Mitotano
Metirapona
Inhibidor selectivo de la síntesis de esteroidesInhibe la 11- hidroxilaciónInhibe la 11- hidroxilaciónUsado en Síndrome de Cushing
Efectos adversos: retención de sal y agua e hirsutismoRetirado del mercado en USA, pero disponible para usos humanitarios
Aminoglutetimida
Inhibe la conversión de colesterol a pregnenolonaInhibe síntesis de todos los esteroidesInhibe síntesis de todos los esteroidesSe ha usado en pacientes con Ca de mama, para eliminar la producción de estrógenosTx antiestrogénico actual de Ca de mama es tamoxifeno
KetoconazolAntimicótico derivado de imidazol
Inhibe la síntesis de esteroides suprarrenales
Se ha usado en Sd de Cushing
Dosis de 200 – 1200 mg / día
Alteración hepática
Mifepristona (RU 486)
Antagonista de receptor de glucocorticoide
Uso en Sd. De Cushing , con producción de ACTH ectópica o carcinoma suprarrenal inoperables, y que fallaron otras medidas terapéuticas
Mitotano
Actividad adrenolítica
Casos de carcinoma suprarrenalCasos de carcinoma suprarrenal
Fuera de mercado en USA
Disponible para usos humanitarios (por compasión)
Antagonistas de mineralocorticoides
1.- EspironolactonaInhibe receptor de aldosteronaUso en hiperaldosteronismo primarioTiene actividad antiandrogénica (antagonista de andrógenos)Uso en tx de hirsutismo en mujeres
2.- EplerenonaInhibe receptor de aldosteronaSin actividad antiandrogénica
3.-DrospirenonaAntagoniza efectos de aldosteronaProgestina