早期ADMETの基本と 21世紀の創薬手法、「並列創薬」 … · 8．ADMEWORKS...

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早期ＡＤＭＥＴの基本と早期ＡＤＭＥＴの基本と２１世紀の創薬手法、「並列創薬」のご提案２１世紀の創薬手法、「並列創薬」のご提案

富士通（株）富士通（株）バイオＩＴ事業開発本部バイオＩＴ事業開発本部大阪大学臨床医工学融合研究教育セン大阪大学臨床医工学融合研究教育セン

ターター

２００９．２．２７

湯田浩太郎


１．薬物や機能性化合物デザインの基本と環境の変化

２．多変量解析／パターン認識に基づく、インシリコスクリーニングとインシリコデザインの基本原理

３．「並列創薬（複数特性の同時最適化）」の提案

４．「並列創薬」と「逐次創薬」の開発成功確率に基づく比較シミュレーション

５．分類／予測率向上を目指す、新たな手法の提案

６．ADMEWORKSシリーズ

７．ADMEWORKSを用いたインシリコ脱毒性シミュレーション事例

８． ADMEWORKSによる安全性予測のデモ（２０分）


１．薬物や機能性化合物デザインの基本と環境の変化

□創薬における開発失敗要因？創薬における開発失敗は、

薬理活性よりもＡＤＭＥ（薬物動態）、Ｔ（安全性）での失敗が大きい

□化合物関連の規制（安全性）強化副作用防止の他、一般化合物も環境の観点で規制が強化日本：化審法、ＥＵ：ＲＥＡＣＨ、米国：HPV


医薬品開発の流れ（前臨床過程）

最適化最適化最適化

コンビナトリアルケミストリー

HTSインシリコ

スクリーニング

コンビナトリアルコンビナトリアルケミストリーケミストリー

HTSHTSインシリコインシリコ

スクリーニングスクリーニング

薬動試験薬動試験薬動試験毒性試験毒性試験毒性試験探索探索探索

ＱＳＡＲ３Ｄ－ＱＳＡＲ

ＳＢＤＤＲＤＤ

de novo ＤＤ

ＱＳＡＲＱＳＡＲ３Ｄ－ＱＳＡＲ３Ｄ－ＱＳＡＲ

ＳＢＤＤＳＢＤＤＲＤＤＲＤＤ

de novode novo ＤＤＤＤ

実験のＨＴＳ化新プロトコル開発

キメラマウスメタボノミクス

超微量スクリーニング

実験のＨＴＳ化実験のＨＴＳ化新プロトコル開発新プロトコル開発

キメラマウスキメラマウスメタボノミクスメタボノミクス

超微量スクリーニング超微量スクリーニング

□現在の創薬プロセスの特徴１．独立性：各プロセスは独立して展開されている。１．独立性：各プロセスは独立して展開されている。２．展開性：各プロセスで急速な技術革新が展開されている。２．展開性：各プロセスで急速な技術革新が展開されている。３．流動性：各プロセス間の流れは殆ど固定されている。３．流動性：各プロセス間の流れは殆ど固定されている。


□開発失敗による損失は開発後期になるほど大きくなる・リード化合物発見および最適化：＝２３０２３０億円＆開発期間・前臨床 : １７億円＋（２３０億円：それまでの開発費用）＝２４７２４７億円＆開発期間

・フェーズ１：５６億円＋（２４７億円：それまでの開発費用）＝３０３３０３億円＆開発期間・フェーズ２：１６９億円＋（３０３億円：同上）＝４７２４７２億円＆開発期間・フェーズ３：１６９億円＋（４７２億円：同上）＝６４１６４１億円＆開発期間

フェーズ３での開発失敗は、６４１億円６４１億円の投資回収を不可能投資回収を不可能とし、開発期間の無駄使い開発期間の無駄使い、利益の減少利益の減少、商機の消滅商機の消滅を伴う

創薬環境、創薬技術、創薬研究手法の急激な変化創薬環境、創薬技術、創薬研究手法の急激な変化


１．創薬過程でのＡＤＭＥ、毒性による高い開発中断率

＊ＷＥＢサイトより借用 http://www.camitro.com/

薬理活性（３０％）＜ＡＤＭＥ、毒性（６０％）

薬理活性：３０％ＡＤＭＥＡＤＭＥ：３９％毒性／副作用毒性／副作用：２１％

ＡＤＭＥ／Ｔの重要性

ＡＤＭＥ／Ｔの重要性

□創薬における開発失敗要因？


創薬環境、創薬技術、創薬研究手法の急激な変化創薬環境、創薬技術、創薬研究手法の急激な変化

□今後の創薬に要求され、実現必要な事項

１．開発時間の短縮開発時間の短縮開発経費の縮小と、開発競争に勝つために重要

２．開発失敗比率の減少開発失敗比率の減少創薬における開発失敗は極めて大きなダメージを会社に及ぼす。この危険率の低下が極めて重要

３．ＡＤＭＥ－Ｔの考察（早期ＡＤＭＥ－Ｔの実現）ＡＤＭＥ－Ｔの考察（早期ＡＤＭＥ－Ｔの実現）・ＡＤＭＥ不適合や毒性発現による開発失敗率が高い・開発の後期過程での開発中断に結びつきやすいために、

ダメージも大きくなりやすい


□毒性関連規制のひろがり

・生体毒性

・生態毒性

・環境毒性

医薬

農薬

一般化製品・香料・添加物・顔料・液晶・その他

薬事法

食品衛生法

化審法

労働安全衛生法

廃棄物処理法

家庭用品規制法

水質汚濁規制法

バーゼル法ＰＲＴＲ法ＭＳＤＳ法

毒物及び劇物取締法

製造物責任法（ＰＬ法）

土壌汚染対策法

環境関連分野環境関連分野

厚生労働省

農林水産省

文部科学省

環境省

経済産業省

□化合物関連の規制（安全性）強化


REACHREACH規則の概要と特徴規則の概要と特徴

◇概要◇概要１．環境／毒性を目指した化合物に関するEUでの法的規制。

２．総ての化合物に登録義務を課した、世界で最も厳しい化合物関連規制。３．５年後の完全実施を目指した、段階的実施が特徴。４．EUで企業活動を行うにはクリアが必須。

５．この種の環境規制は今後世界に波及する。

◇特徴◇特徴１．既存化合物（規制以前から存在していたため、規制対象とされずに

生産が認められている化合物、約３万）をも規制対象とする。２．生産量にかかわらず、総ての化合物が規制対象となる。３．製造／販売企業のみならず、二次利用企業も規制対象となる。

◇◇現状現状１．生産／流通量が多いものは規制対象となる。２．規制実施後の新規化合物が規制対象となっている。

(RRegistration, EEvaluation, & AAuthorization of CHCHemicals)


OECDでの企業負担総費用見積もり⇒今後１１年から１５年

２８億から５２億ユーロ（４４８０億円から８３２０億円）

ＲＥＡＣＨ規則で規制対象となる登録内容

１～１０t

１０～１００t

１００～１０００t

１０００t～

・in vitro皮膚・眼刺激性

・皮膚感作性・ in vitro変異原性

・急性毒性

・急性水生毒性－ミジンコ・微生物分解性・急性水生毒性－藻類

・in vitro皮膚・眼過刺激性・更なる in vitro変異原性

・亜急性毒性（２８日間）・生殖毒性スクリーニング

・更なる変異原性試験・亜慢性毒性（９０日間）・更なる生殖毒性試験

・更なる変異原性試験・発ガン性・慢性毒性・更なる生殖毒性試験

・急性水生毒性－魚類・活性汚泥・吸着・脱離スクリーニング

・長期水生毒性－ミジンコ／魚類・更なる分解および

環境中運命・挙動の研究・陸生生物への短期的影響

・更なる分解および環境中運命・挙動の研究

・陸生生物への長期的影響

生体毒性生体毒性生態毒性生態毒性


２．多変量解析／パターン認識に基づく、インシリコスクリーニングとインシリコデザインの基本原理

□コンピュータによる化合物特性予測上での問題点・化合物の構造変化性・メカニズム不明

□多変量解析やパターン認識適用の基本原理「情報等価原理」によるデータ解析

□多変量解析やパターン認識適用の流れ（１）化合物構造式と目的活性データを用いた予測

□多変量解析やパターン認識適用の流れ（２）発現プロフィ－ルデータを用いた予測

□情報等価原理の特徴

□多変量解析／パターン認識による相関解析で得られる情報


コンピュータによる安全性予測上での問題点コンピュータによる安全性予測上での問題点

安全性（毒性）安全性（毒性）①メカニズム不明／複雑①メカニズム不明／複雑②化合物構造変化性極大②化合物構造変化性極大

要因解析要因解析要因解析ＱＳＡＲＱＳＡＲＳＢＤＤＳＢＤＤ

多変量解析多変量解析パターン認識パターン認識

人工知能人工知能

予予

測測

業業

務務

形式上の形式上のブラックボックス化ブラックボックス化

種々ノウハウ種々ノウハウ


ブラックボックスブラックボックス（相関情報）（相関情報）

化合物化合物蛋白蛋白

ゲノムゲノム

薬理活性

毒性副作用代謝

分解性

薬理活性薬理活性

毒性毒性副作用副作用代謝代謝

分解性分解性

原因情報

説明義務

パターン認識手法パターン認識手法

結果情報

情報等価性／必然性情報等価性／必然性

情報等価原理情報等価原理

多変量解析やパターン認識適用の基本原理多変量解析やパターン認識適用の基本原理


化合物構造式化合物構造式

種々パラメータ発生種々パラメータ発生

種々の解析手法・判別分析・クラスタリング・フィッティング・その他

薬理活性


分解性


毒性毒性副作用副作用代謝代謝

分解性分解性


初期パラメータ群初期パラメータ群分子量分子量

原子／結合数原子／結合数ＨＯＭＯ／ＬＵＭＯＨＯＭＯ／ＬＵＭＯ

その他その他

最終最終パラメータ群パラメータ群

情報の等価性／必然性

情報の情報の等価性／必然性等価性／必然性

特徴抽出

特徴抽出

特徴抽出

□化合物構造式と目的活性データを用いた予測

多変量解析やパターン認識適用の流れ（１）


□発現プロフィ－ルデータを用いた予測

多変量解析やパターン認識適用の流れ（２）

発現プロフィ－ルデータ発現プロフィ－ルデータ

数値パラメータ数値パラメータ

薬理活性


分解性


毒性毒性

副作用副作用代謝代謝

分解性分解性


Hs.35092Hs.35092 ;5523;5523Hs.27935 ; 857Hs.27935 ; 857Hs.622Hs.622 ;3682;3682Hs.38677 ;2283Hs.38677 ;2283・・・・・・・・・・・・

種々の解析手法・判別分析・クラスタリング・フィッティング・その他

情報の情報の等価性／必然性等価性／必然性

最終最終遺伝子群遺伝子群


多変量解析／パターン認識による多変量解析／パターン認識による相関解析で得られる情報相関解析で得られる情報

□構造－代謝／毒性／他との要因解析□構造－代謝／毒性／他との要因解析□構造－代謝／毒性／他との要因解析

係数ａｉ≧０の時パラメータＸｉの持つ情報は・活性向上、・毒性強化要因

係数係数ａａｉｉ≧０≧０の時の時

パラメータパラメータＸｉＸｉの持つ情報はの持つ情報は・活性向上、・毒性強化要因・活性向上、・毒性強化要因

係数ａｉ＜０の時パラメータＸｉの持つ情報は・活性低下、毒性低下要因

係数係数ａａｉｉ＜０＜０の時の時

パラメータパラメータＸｉＸｉの持つ情報はの持つ情報は・活性低下、毒性低下要因・活性低下、毒性低下要因

構造－薬理活性／ＡＤＭＥ－Ｔ／物性相関構造－薬理活性／ＡＤＭＥ－Ｔ／物性相関構造－薬理活性／ＡＤＭＥ－Ｔ／物性相関

ＹＹ＝＝ａａ１１ｘｘ１１ ±± ａａ２２ｘｘ２２ ±± ・・・・・・ ±± ａａｎｎｘｘｎｎ ±± ｃｏｎｓｔ．ｃｏｎｓｔ．

Ｙ：目的活性／ＡＤＭＥ－Ｔ／他Ｙ：目的活性／ＡＤＭＥ－Ｔ／他

ＹＹ ≧≧ ００・代謝活性あり・代謝活性あり

・毒性あり・毒性あり

ＹＹ＜＜００・代謝活性無し・代謝活性無し

・毒性無し・毒性無し

相関要因要因の種類

相関の方向性方向性

相関の強さ強さ


情報等価原理の特徴情報等価原理の特徴

□長所□長所①取り扱う化合物構造に制限が無い①取り扱う化合物構造に制限が無い②総ての化学パラメータの利用可能②総ての化学パラメータの利用可能③目的に応じて総ての解析手法の適用可能③目的に応じて総ての解析手法の適用可能④前提知識を必用としないので、新規分野の④前提知識を必用としないので、新規分野の

データ解析も簡単に実施可能データ解析も簡単に実施可能

□欠点□欠点①要因解析力が弱い①要因解析力が弱い


多変量解析／パターン認識による

化学解析実施上での留意点


ノイズデータを含んだＮ次元パターン空間ノイズデータを含んだＮ次元パターン空間ノイズデータを含んだＮ次元パターン空間

Ａ；活性化合物Ｎ；非活性化合物

ＡＡ；活性化合物；活性化合物ＮＮ；非活性化合物；非活性化合物

線形判別関数

ＮＮＮ

ＡＡＡ

ＡＡＡＡＡＡ

ＡＡＡＡＡＡ

ＡＡＡＡＡＡ

ＡＡＡＡＡＡ

ＡＡＡ

ＮＮＮＮＮＮ

ＮＮＮ

ＮＮＮＮＮＮ

ＮＮＮＮＮＮ

ＮＮＮ

ＮＮＮ

ＮＮＮ

ＡＡＡ

ＡＡＡ

ＡＡＡ

ＡＡＡ

ＡＡＡ

ＡＡＡ

ＮＮＮＡＡＡ

ＡＡＡ

ＮＮＮY=a1x1+a2x2+・・+anxn+const.Y=a1x1+a2x2+・・+anxn+const.

目的活性とパターン空間に何ら相関関係が見出せない目的活性とパターン空間に目的活性とパターン空間に何ら相関関係が見出せない何ら相関関係が見出せない


目的活性の説明力が高いN次元空間目的活性の説明力が高いN次元空間

ＸＸＮＮ

ＡＡＡＡ

ＡＡＡ

ＡＡＡＡＡＡ

ＡＡＡＡ

ＡＡＡ

ＡＡＡ

ＡＡ

ＮＮＮＮ

ＮＮ

ＮＮＮＮ

ＮＮＮＮ

ＮＮＮＮＸＸ

LinearLineardiscriminantdiscriminant

ＸＸＸＸ

予測結果予測結果

Y=a1x1+a2x2+・・+anxn+const.

活性化合物

非活性化合物

ＡＡＡ

ＡＡＡＡＡＡＡＡＡ

ＡＡＡ

ＡＡＡ

ＮＮ

ＮＮ

ＮＮ

ＮＮ

ＮＮＮＮ

ＮＮＮＮＮＮ

ＡＡＡＡＡＡ

＊＊活性および非活性化合物群と２分割可能なパターン空間活性および非活性化合物群と２分割可能なパターン空間＊＊本空間を作るパラメータ群には、活性／非活性と分類するに重要な情報本空間を作るパラメータ群には、活性／非活性と分類するに重要な情報

（科学的根拠／相関（科学的根拠／相関））を持つを持つ


線形判別関数で２分割不可能なパターン空間

パターン分布に合わせた分類

線形判別関数で２分割可能なパターン空間

科学に基づいたパターン空間科学に基づいたパターン空間

特徴抽出

特徴抽出

ニューラルニューラルネットワークネットワーク

決定木決定木

ＮＮＮ

ＡＡＡ

ＡＡＡＡＡＡ

ＡＡＡＡＡＡ

ＡＡＡＡＡＡ

ＡＡＡＡＡＡ

ＡＡＡ

ＮＮＮＮＮＮ

ＮＮＮ

ＮＮＮＮＮＮ

ＮＮＮＮＮＮ

ＮＮＮ

ＮＮＮ

ＮＮＮ

ＡＡＡＡＡＡ

ＡＡＡ

ＡＡＡ

ＡＡＡ

ＡＡＡ

ＮＮＮＡＡＡ

ＡＡＡ

ＮＮＮ

線形判別関数

ＮＮ

ＡＡＡＡ

ＡＡＡ

ＡＡＡ

ＡＡＡＡＡ

ＡＡ

ＡＡＡ

ＡＡＡ

ＡＡ

ＮＮＮＮ

ＮＮ

ＮＮＮＮ

ＮＮＮＮ

ＮＮＮＮ

ＮＮＮＮ

ＡＡＡ

ＡＡＡＡＡＡ

ＡＡＡＡＡＡ

線形分類と非線形分類


外挿外挿科学に基づいたアプロ－チ

ＳＳ

ＳＳ

ＳＳ

ＳＳ

ＳＳＳＳＳＳ

ＳＳＳＳＳ

ＳＳ

ＳＳＳＳ

ＳＳ

ＳＳ

ＳＳＳＳＳＳ

ＳＳ

ＳＳＳＳ

ＳＳ

ＳＳ

ＳＳ

ＳＳ

ＳＳＳＳ

ＳＳＳＳＳＳ

ＳＳ

ＳＳ

ＳＳ

ＳＳＵ

Y=a1x1+a2x2+・・+anxn+const.Y=a1x1+a2x2+・・+anxn+const.

ＳＳアウトライヤー

内挿内挿

Ｓ

Ｓ

Ｓ

Ｓ

Ｓ

Ｓ

Ｓ

Ｓ

ＳＳ

Ｓ

ＳＳ

ＳＳＳ

ＳＳ

Ｓ

Ｓ

ＳＳ

Ｓ

Ｓ

ＳＳＳ

Ｓ

Ｓ

ＳＳ

Ｓ

Ｓ

ＳＳ

ニューラルネットワーク

R=0.99>R=0.70

真のアウトライヤー？

Linear regression line

外挿？外挿？

外挿？外挿？

パターンのみのアプロ－チパターンのみのアプロ－チパターンのみのアプロ－チ特徴抽出特徴抽出特徴抽出

線形フィッティングと非線形フィッティング


□「早期ＡＤＭＥＴ」の必要性・従来手法、「逐次開発」の問題点と限界・化合物の「一元多様性」：化合物デザインを困難にする最大の要因・「単一特性最適化」から「複数特性同時最適化」へ

□「並列創薬」の提案・開発失敗率の低減・開発効率の向上・開発期間の短縮

□「並列創薬」と「逐次創薬（従来のアプローチ）」との比較・シミュレーションによる比較

「並列創薬」による開発成功率両手法の比＝

「逐次創薬」による開発成功率

３．「並列創薬（複数特性の同時最適化）」の提案


□ 従来手法、「逐次開発」の問題点と限界

「逐次創薬」が基本：薬理活性→薬物動態（ＡＤＭＥ）→安全性 ⇒⇒ 臨床試験

現在：目標薬理活性（単一特性）最適化のみをターゲットとしたアプローチ

問題：構造式が固定されるので、他の特性（ＡＤＭＥ／毒性／物性等）最適化過程の実施が困難

：手戻りが発生すると、最初からの繰り返しとなる

「早期ＡＤＭＥＴ」の必要性


■従来手法最大の問題点：多段階で連続処理

物性物性

薬理活性薬理活性ＡＤＭＥＡＤＭＥ毒性毒性新新薬薬

最適化１最適化２最適化３

＊フィードバックが多発すると開発期間と費用が急激に拡大＊特に後期過程でのフィードバックのダメージが大きくなる＊段階型である限り、フィードバックは避けられない

＊フィードバックの確率低下がもっとも効果的な創薬への道

＊フィードバックが多発すると開発期間と費用が急激に拡大＊特に後期過程でのフィードバックのダメージが大きくなる＊段階型である限り、フィードバックは避けられない

＊フィードバックの確率低下がもっとも効果的な創薬への道＊フィードバックの確率低下がもっとも効果的な創薬への道

フィードバック１フィードバック１フィードバック１

フィードバック２フィードバック２フィードバック２

従来型手法（段階的フィルター型アプロ－チ）


化合物の「一元多様性」

O

N

O

O

Pharmacologicalactivity

PharmacologicalPharmacologicalactivityactivity

PhysicoPhysico chemicalchemicalpropertiesproperties

ADMEADMEpropertiesproperties

ToxicityToxicity

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構造式が決まれば総ての特性が同時に決まる構造式が決まれば総ての特性が同時に決まる

化合物デザインを困難にする最大の要因化合物デザインを困難にする最大の要因


「インテグレーテッド」

薬理活性＋ＡＤＭＥ＋毒性＋物性

インシリコスクリーニング

探索部門創薬部門

インシリコドラグデザイン

化合物デザインへの、「インテグレーテッド」概念の導入


□「インテグレーテッド」概念に基づいた創薬：１段階、並列処理薬理活性／ＡＤＭＥ／毒性／物性の同時・総合的考察による

物物性性


ＡＤＭＥＡＤＭＥ

毒毒性性

P P I/II/IIII/II/III

並列／一段階創薬並列／一段階創薬

「並列創薬」の提案


□従来の「逐次型」アプロ－チ□□従来の「逐次型」アプロ－チ従来の「逐次型」アプロ－チ

ノイマン型コンピュータノイマン型ノイマン型

コンピュータコンピュータＪｏｂ２

Ｊｏｂ１

Ｊｏｂ３Ｊｏｂ＃

Ｊｏｂ＃計算結果

「並列型」アプロ－チと「逐次型」アプロ－チ

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□「並列型」アプロ－チ（同時・統合型）□「並列型」アプロ－チ（□「並列型」アプロ－チ（同時・統合型同時・統合型））

並列型並列型コンピュータコンピュータ

Ｊｏｂ１Ｊｏｂ２Ｊｏｂ３Ｊｏｂ＃Ｊｏｂ＃

計算結果計算結果計算結果

コンピュータ技術に例えた比較


４．「並列創薬」と「逐次創薬」の開発成功確率に基づく比較シミュレーション

□「並列創薬」と「逐次創薬」の開発成功確率に基づく比較シミュレーション１

１．シミュレーション実施条件１．シミュレーション実施条件

２．２．シミュレーション指標の設定

３．シミュレーション全体の流れ

４．「並列創薬」概念適用によるアプロ－チ

５．「並列創薬」と「逐次創薬」アプロ－チの差異

・手戻り発生無しの場合・手戻りが３回あった場合

６．「並列創薬」と「逐次創薬」比較結果「並列創薬」と「逐次創薬」比較結果


シミュレーション実施条件シミュレーション実施条件

◆再デザイン回数：繰り返し（不適合発生）回数◆◆再デザイン回数：繰り返し（不適合発生）回数◆１回および３回１回および３回

□ＡＤＭＥ関連項目及び安全性試験項目数

□予測実施確率

□繰り返し（手戻り回数）

◆試験項目数＝８（ＡＤＭＥ：５，毒性３）◆◆試験項目数＝８（ＡＤＭＥ：５，毒性３）◆

従来手法＝従来手法＝50%50%（自分以外のプロセス考慮しないため）（自分以外のプロセス考慮しないため）

「インテグレーテッド」＝「インテグレーテッド」＝100%,90%,80%,70%100%,90%,80%,70%


従来手法による創薬研究効率と「インテグレーテッド」アプロ－チに基づいた次世代型創薬研究効率の違い

シミュレーションによる開発成功比率予測

開発成功比率＝「インテグレーテッド」アプロ-チ

従来手法による逐次型アプロ-チ

計算条件１：試験項目数：全体で８項目計算条件１：試験項目数：全体で８項目ＡＤＭＥ試験項目数＝５ＡＤＭＥ試験項目数＝５安全性試験項目数＝３安全性試験項目数＝３

計算条件２：予測率計算条件２：予測率１００％、９０％、８０％、７０％１００％、９０％、８０％、７０％従来手法は５０％に設定従来手法は５０％に設定

計算条件３：再デザイン（不適合発生回数）は１回と３回計算条件３：再デザイン（不適合発生回数）は１回と３回

シミュレーション指標の設定


薬理活性最適化

薬物動態試験

安全性試験

ＣＹＰ３Ａ４ＣＹＰ３Ａ４

CYPCYP２２Ｄ６Ｄ６

ＰＧＰ－ＡＢＣＰＧＰ－ＡＢＣ

ＨＩＡＨＩＡ

ＢＢＢＢＢＢ

Ａｍｅｓ試験Ａｍｅｓ試験

染色体試験染色体試験

発ガン性発ガン性

試験項目５種類試験項目５種類クリア確率０．５クリア確率０．５

試験項目３種類クリア確率０．５

薬動クリア確率＝０．０３１薬動クリア確率＝０．０３１毒性クリア確率＝０．１２５毒性クリア確率＝０．１２５

薬動／毒性全クリア確率＝０．００３９薬動／毒性全クリア確率＝０．００３９


最適化最適化

完了完了

従来手法

シミュレーション全体の流れ


「並列創薬」概念適用によるアプロ－チ

薬理活性最適化済み

薬物動態試験５項目（５項目（個別クリア確率９個別クリア確率９

０％０％））

安全性試験３項目（３項目（個別クリア確率９個別クリア確率９

０％０％））

ＣＹＰ３Ａ４ＣＹＰ３Ａ４CYPCYP２２Ｄ６Ｄ６

ＰＧＰ－ＡＢＣＰＧＰ－ＡＢＣ

ＨＩＡＨＩＡＢＢＢＢＢＢ

Ａｍｅｓ試験Ａｍｅｓ試験染色体試験染色体試験

発ガン性発ガン性

薬動クリア確率薬動クリア確率０．５９１０．５９１

毒性クリア確率毒性クリア確率０．７２９０．７２９

薬動／毒性薬動／毒性全クリア確率全クリア確率

０．４３０８０．４３０８

個別クリア確率９０％の場合個別クリア確率９０％の場合


「並列創薬」と「逐次創薬」アプロ－チの差異

従来手法によるアプロ－チ：逐次型従来手法によるアプロ－チ：逐次型 ⇒⇒ 個別クリア確率５０％として個別クリア確率５０％として薬動／毒性全クリア確率＝０．５＊＊８＝０．００３９薬動／毒性全クリア確率＝０．５＊＊８＝０．００３９

一度のみの創薬トライアル一度のみの創薬トライアルの場合の成功度の比較と倍率

「インテグレーテッド」概念による「インテグレーテッド」概念によるアプロ－チ：アプロ－チ：①個別クリア確率①個別クリア確率１００％１００％の時の時薬動／毒性全クリア確率＝１．０００薬動／毒性全クリア確率＝１．０００

①個別クリア確率①個別クリア確率９０％９０％の時の時薬動／毒性全クリア確率＝０．４３０８薬動／毒性全クリア確率＝０．４３０８

②個別クリア確率②個別クリア確率８０％８０％の時の時薬動／毒性全クリア確率＝０．１６７８薬動／毒性全クリア確率＝０．１６７８

③個別クリア確率③個別クリア確率７０％７０％の時の時薬動／毒性全クリア確率＝０．０５７６薬動／毒性全クリア確率＝０．０５７６

0.43080.43080.00390.0039 = = 110.5110.5倍倍

0.16780.16780.00390.0039 = = 43.043.0倍倍

0.05760.05760.00390.0039 = = 14.814.8倍倍

1.00001.00000.00390.0039 = = 256.4256.4倍倍


従来手法によるアプロ－チ：逐次型従来手法によるアプロ－チ：逐次型 ⇒⇒ 個別クリア確率５０％として個別クリア確率５０％として薬動／毒性全クリア確率＝０．００３９＊＊３＝０．０００００００５９薬動／毒性全クリア確率＝０．００３９＊＊３＝０．０００００００５９

３回の創薬トライアル３回の創薬トライアルの場合の成功度の比較と倍率

「インテグレーテッド」概念による「インテグレーテッド」概念によるアプロ－チ：アプロ－チ：①個別クリア確率①個別クリア確率１００％１００％の時の時薬動／毒性全クリア確率＝１．０００薬動／毒性全クリア確率＝１．０００②個別クリア確率②個別クリア確率９０％９０％の時の時薬動／毒性全クリア確率＝薬動／毒性全クリア確率＝０．４３０８＊＊３＝０．０７９９５０．４３０８＊＊３＝０．０７９９５③個別クリア確率③個別クリア確率８０％８０％の時の時薬動／毒性全クリア確率＝薬動／毒性全クリア確率＝０．１６７８＊＊３＝０．００４７２５０．１６７８＊＊３＝０．００４７２５④個別クリア確率④個別クリア確率７０％７０％の時の時薬動／毒性全クリア確率＝薬動／毒性全クリア確率＝０．０５７６＊＊３＝０．０００１９１０．０５７６＊＊３＝０．０００１９１

0.079950.0799559 59 EE--99 = = 13478241347824倍倍

0.004730.0047359 59 EE--99 = = 7964979649倍倍

0.000190.0001959 59 EE--99 = = 32213221倍倍

1.00001.000059 59 EE--99 = = 1685800516858005倍倍

「並列創薬」と「逐次創薬」アプロ－チの差異


「並列創薬」と「逐次創薬」比較結果「並列創薬」と「逐次創薬」比較結果

■シミュレーション実施結果

「インテグレーテッド」概念に基づいた「並列創薬」と、従来法の「逐次創薬」と比較した場合、「並列創薬」は創薬における開発成功率を劇的に向上可能である。

■研究業務の流れ

「インテグレーテッド」概念に基づく「並列創薬」は、従来からの創薬の基本的な流れを大きく変えることなく実施可能である。最適化過程後は、検証過程として特化できる。


５．分類／予測率向上を目指す、新たな手法の提案

□ 安全性予測分野に適した新しいデータ解析手法の提案

・「ＫＹ（K-step Yard sampling)法」クラス分類及びフィッティング

・「テーラーメード・モデリング」クラス分類及びフィッティング


安全性予測分野の一般的特徴

１．サンプルの構造変化性が極めて高い

２．サンプル数が多くなる

３．高い分類率及び予測率が求められる


①サンプル数の問題①サンプル数の問題サンプル数増大分類率、予測率低下分類率、予測率低下

②サンプル母集団の特性上での問題②サンプル母集団の特性上での問題サンプルの分散／重複が大分類率、予測率低下

③分類手法上での問題③分類手法上での問題分類に不適切な分類手法の利用

分類率、予測率低下

④分類パラメータ上での問題④分類パラメータ上での問題分類能力の小さなパラメータ分類率、予測率低下

◇分類率や予測率低下の原因となる要因◇分類率や予測率低下の原因となる要因


◇◇分類率、予測率向上への４大アプローチ分類率、予測率向上への４大アプローチ

①サンプル数の問題①サンプル数の問題サンプル数減少サンプルのサブセット化サンプルのサブセット化

②サンプル母集団の特性上での問題②サンプル母集団の特性上での問題サンプルの分散の減少サンプルのグルーピングサンプルのグルーピング

③分類手法上での問題③分類手法上での問題より強力な分類手法の利用

線形から非線形分類へ線形から非線形分類へ

④より強力なパラメータの利用④より強力なパラメータの利用分類パラメータの変更分類パラメータの変更二次元から三次元へ二次元から三次元へ


◇分類率を極限（１００％）まで高める手法◇分類率を極限（１００％）まで高める手法

■■ 開発目標（１）開発目標（１）

分類／予測の困難性にかかわらず、常に完全分類（１００％）を実現。

■■ 開発目標（２）開発目標（２）

サンプル数がどんなに大きくなっても、常に完全分類（１００％）を実現。

特許出願済み

ＫＹＫＹ（（KK--step step YYard samplingard sampling））法の特徴法の特徴

■■ 開発目標（３）開発目標（３）

分類率と予測率の乖離が少ない手法を目指す。


分類率／予測率向上への挑戦分類率／予測率向上への挑戦

K-step Yard sampling method ＫＹ法

KK--step Yard sampling method step Yard sampling method ＫＹ法ＫＹ法

全く新規の考えに基づく、世界最初のアプローチ全く新規の考えに基づく、世界最初のアプローチ全く新規の考えに基づく、世界最初のアプローチ

分類率向上が極めて困難であった分類率向上が極めて困難であった

６、９６５サンプル６、９６５サンプルののＡｍｅｓ試験データＡｍｅｓ試験データを用いて、を用いて、

１００％分類１００％分類に成功に成功


パターン分布とパターン分類：識別不可能な場合パターン分布とパターン分類：識別不可能な場合

新たなサンプル空間を創出する、非線形化する、新たなサンプル空間を創出する、非線形化する、次元の拡張等行ったとしても１００％分類の可能性は殆ど無い次元の拡張等行ったとしても１００％分類の可能性は殆ど無い

１００％分類の実現は極めて困難

○：○：PositivePositive ××：：NegativeNegative

○○ ××○○○○○○○○ ○○

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１００％分類実現は極めて困難

１００％分類不可能な識別線（判別関数）１００％分類不可能な識別線（判別関数）


APAP／／ANAN判別関数の線形／非線形性の影響判別関数の線形／非線形性の影響

○○ ××○○

○○○○

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Positive ZonePositive Zone Negative ZoneNegative ZoneGrey ZoneGrey Zone

極めて高い信頼性極めて高い信頼性極めて高い信頼性極めて高い信頼性分類の結論出せず分類の結論出せず

APAPANAN

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分類／予測率とグレー率との関係互いにトレードオフ関係にある

○○ ××○○ ○○○○○○ ○○

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グレーゾーンを取り出して再分類を繰り返すアプローチ

““KK--step Yard sampling step Yard sampling （（ＫＹ）法ＫＹ）法””○○ ××○○ ○○○○

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Grey ZoneGrey Zone５０％５０％

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第２ステップの新規第２ステップの新規ANANおよびおよびAPAP判別関数判別関数

第３ステップの新規第３ステップの新規ANANおよびおよびAPAP判別関数判別関数

全体のグレー率＝全体のグレー率＝0.50.5××0.50.5××0.5=0.5=

0.1250.125

グレーサンプル数は、３段階の繰り返し分類で、全サンプルの１２．５％全サンプルの１２．５％に減少。


３．ＡｄａＢｏｏｓｔ

分類率（全体）：分類率（全体）：77.2477.24(6965)(6965) ポジティブ：ポジティブ：66.13(2932) 66.13(2932) ネガティブ：ネガティブ：85.32(4033)85.32(4033)

誤分類サンプル数誤分類サンプル数 ((15851585) ( ) ( 993993) ( ) ( 592592))予測率（予測率（L 500 OUT) 75.16% L 500 OUT) 75.16% 乖離度（乖離度（2.08%2.08%））

１．線形最少二乗アルゴリズムによる判別分析

分類率（全体）：分類率（全体）：73.5073.50(6965) (6965) ポジティブ：ポジティブ：73.02(2932) 73.02(2932) ネガティブ：ネガティブ：73.84(4033)73.84(4033)誤分類サンプル数誤分類サンプル数 ((18461846) ( ) ( 791791) () (10551055) ) 予測率（予測率（L 100 OUT) 72.58%L 100 OUT) 72.58% 乖離度（乖離度（0.92%0.92%））

((L 500 OUT) L 500 OUT) 73.32%73.32% 乖離度（乖離度（0.18%0.18%））

２．ＳＶＭ（サポートベクターマシーン）

分類率（全体）：分類率（全体）：90.8790.87(6965)(6965) ポジティブ：ポジティブ：86.83(2932) 86.83(2932) ネガティブ：ネガティブ：93.80(4033)93.80(4033)誤分類サンプル数誤分類サンプル数 ( ( 636636) ( ) ( 386386) ( ) ( 250250))予測率（予測率（L 500 OUT) 80.99% L 500 OUT) 80.99% 乖離度（乖離度（9.88%9.88%））

様々な判別分析手法の適用実験

“KK--step Yard sampling step Yard sampling （（ＫＹ）法ＫＹ）法”との比較用


ＡｄａＢｏｏｓｔによる分類結果

誤分類サンプル群

誤分類サンプル群

77.24%77.24%分類率の場合の6,9656,965サンプルの分離状態図

正答サンプル群正答サンプル群

正答サンプル群正答サンプル群


◇予測率を高める手法◇予測率を高める手法

■■ 開発目標（１）開発目標（１）

高い予測率の実現

■■ 開発目標（２）開発目標（２）

サンプル数がどんなに大きくなっても、同じ操作性で、予測率がより安定する手法

特許出願済み

テーラーメード・モデリングの特徴テーラーメード・モデリングの特徴

■■ 開発目標（３）開発目標（３）

分類率と予測率の乖離が少ない手法を目指す。


従来手法による予測アプローチ(Prediction approach by traditional method)

特徴：総てのサンプルを対象とした予測モデルの構築特徴：総てのサンプルを対象とした予測モデルの構築Features:Generate a prediction model which can handle all samples

サンプル１(Sample 1)

サンプル２(Sample 2)

サンプル３(Sample 3)

サンプル・・・(Sample ・・・)


サンプル（Ｎ－１）(Sample (N-1))

サンプルＮ(Sample N)

予測予測

モデルモデル((Prediction Prediction

Model)Model)

予測結果１ (Result 1)

予測結果２ (Result 2)

予測結果３ (Result 3)

予測結果・・・ (Result ・・・)

予測結果・・・ (Result・・・)

予測結果(N-1) (Result(N-1))

予測結果 N (Result N)

利点利点 ((Merit) Merit) ：：少ない数の予測モデル作成で済む少ない数の予測モデル作成で済む（（Small number of prediction models are generated Small number of prediction models are generated ））

難点（難点（Weakness) Weakness) ：：予測率の向上が困難である予測率の向上が困難である（（Difficult to achieve high prediction ratio Difficult to achieve high prediction ratio ））

高い汎用性高い汎用性高い汎用性


予測率向上に関する現時点での限界予測率向上に関する現時点での限界

■■ 予測の一般的な実施形態予測の一般的な実施形態

判別関数は高い汎用性を持つ、判別関数は高い汎用性を持つ、このために予測の切れがこのために予測の切れが

悪くなる。悪くなる。

複数サンプルの予測を保証。複数サンプルの予測を保証。この目的のために、余分なこの目的のために、余分な情報を含み、オーバースペック。情報を含み、オーバースペック。

一つの判別関数で一つの判別関数で多様性の高い複数サンプルの予測実施多様性の高い複数サンプルの予測実施

メタン、エタンレベルの予測から、ステロイドやマクロライド等までの予測が要求されるメタン、エタンレベルの予測から、ステロイドやマクロライド等までの予測が要求される予測に無理がある予測に無理がある


予測率向上のための発想の転換予測率向上のための発想の転換

少ない判別関数で多数のサンプルを予測少ない判別関数で多数のサンプルを予測予測対象予測対象サンプル特異性の無いサンプル特異性の無い判別関数による予測判別関数による予測

サンプル特異性の高いサンプル特異性の高い判別関数を構築判別関数を構築

現状でのアプローチ現状でのアプローチ現状でのアプローチ

今回の提案によるアプローチ今回の提案によるアプローチ今回の提案によるアプローチ

「「テーラーメード・モデリング」テーラーメード・モデリング」

提案提案提案

発想転換発想転換発想転換


「テーラーメード・モデリング」の究極の形「テーラーメード・モデリング」の究極の形

特徴：サンプル単位での予測モデルの構築Features:Generate a prediction model which is designed for only 1 samples

特徴：サンプル単位での予測モデルの構築特徴：サンプル単位での予測モデルの構築Features:Generate a prediction model which is designed for only 1 samples

サンプル１(Sample 1)

サンプル２(Sample 2)

サンプル３(Sample 3)


サンプル・・・(Sample ・・・)サンプル（Ｎ－１）(Sample (N-1))

サンプルＮ(Sample N)

予測結果１ (Result 1)予測結果２ (Result 2)予測結果３ (Result 3)

予測結果・・・ (Result ・・・)

予測結果・・・(Result・・・)

予測結果(N-1) (Result(N-1))予測結果N (Result N)

予測モデル１予測モデル１((Prediction model Prediction model 1)1)予測モデル予測モデル2(2(Prediction model Prediction model 2)2)予測モデル３予測モデル３((Prediction model Prediction model ３３))

予測モデル・・予測モデル・・((Prediction modelPrediction model・・・・))

予測モデル・・予測モデル・・((Prediction modelPrediction model・・・・))

予測モデル予測モデル((NN--1)(Prediction model(N1)(Prediction model(N--1))1))

予測モデル予測モデル((NN--1)(Prediction model(N1)(Prediction model(N--1))1))

利点利点 ((Merit) Merit) ：：予測率が大幅に向上する予測率が大幅に向上する（（High prediction ratio will be achievedHigh prediction ratio will be achieved））

難点（難点（Weakness)Weakness)：：計算時間がかかる計算時間がかかる（（Need large calculation timeNeed large calculation time））

特許出願済特許出願済


サンプル母集団からの予測用サンプルの取り出しサンプル母集団からの予測用サンプルの取り出し

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◆予測対象サンプル◆予測対象サンプル類似サンプル群類似サンプル群

サンプル母集団サンプル母集団類似サンプル空間類似サンプル空間

“似た化合物は似た活性を示す”““似た化合物は似た活性を示す似た化合物は似た活性を示す””


予測用サンプルの取り出しと、予測用サンプルの取り出しと、テーラーメード予測テーラーメード予測

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◆◆◆

取り出されたサブセットの取り出されたサブセットのサンプル空間再構成と、サンプル空間再構成と、

テーラーメード予測テーラーメード予測の実施の実施

予測対象サンプルを中心とし、予測対象サンプルを中心とし、サンプル母集団からのサンプル母集団からの

類似サンプル群の取り出し類似サンプル群の取り出し

サンプルサンプル類似空間類似空間サンプルサンプル分類空間分類空間

◆◆予測対象サンプル予測対象サンプル


「テーラーメード・モデリング」の特徴と今後「テーラーメード・モデリング」の特徴と今後

長所：長所：

１．予測率１．予測率基本原理から予測率の向上予測率の向上が期待される（要検証）。

２．サンプル数の問題２．サンプル数の問題個々のサンプル単位で予測モデルを構築する。従って、サンプル数の多少にかかわらずサンプル数の多少にかかわらず限界に近く、高い予測率を得る。

３．ＫＹ法との連携でより高い予測率が得られる３．ＫＹ法との連携でより高い予測率が得られる分類率で１００％を実現するＫＹ法との連携ＫＹ法との連携により、テーラーメード・モデリング単体での実施よりも更に高い予測率を達成する可能性がある。

欠点：欠点：

１．分類／予測の実施に計算時間がかかる（スパコン主体？）１．分類／予測の実施に計算時間がかかる（スパコン主体？）


●ＡＤＭＥＷＯＲＫＳとは多変量解析／パターン認識に基づく、構造－活性／ＡＤＭＥ／毒性／物性

相関研究、インシリコスクリーニングとインシリコデザイン／解析支援

□ＰＲＥＤＩＣＴＯＲ予測専用システムで、ＷＥＢ上で稼働。インシリコスクリーニングや対話的化合物デザインに適用される複数特性の同時最適化を目指す「並列創薬」の実施支援

□ＭＯＤＥＬＢＵＩＬＤＥＲ化学データ解析（多変量解析／パターン認識）支援システム。構造－活性／ＡＤＭＥ／毒性／物性相関研究支援ケモメトリクス研究支援メタボロミクス研究支援その他

５．ADMEWORKSシリーズ


化学データ解析システムＱＳＡＲ／ＱＳＴＲ／ＱＳＰＲ

化学データ解析システムＱＳＡＲ／ＱＳＴＲ／ＱＳＰＲ

ADMEWORKSADMEWORKSADMEWORKS ＭｏｄｅｌＢｕｉｌｄｅｒＭｏｄｅｌＢｕｉｌｄｅｒＭｏｄｅｌＢｕｉｌｄｅｒ連携連携

インタラクティブ処理バッチ処理

インタラクティブ処理インタラクティブ処理バッチ処理バッチ処理

・化学スプレッドシート機能・化学スプレッドシート機能・パラメータ発生機能・パラメータ発生機能・化合物／パラメータ管理・化合物／パラメータ管理・・種々特徴抽出機能種々特徴抽出機能・多変量解析／パターン認識・多変量解析／パターン認識・各種グラフ表示機能・各種グラフ表示機能・他・他

ADMEWORKSおよびModelBuilderの機能的差異ADMEWORKSADMEWORKSおよびおよびModelBuilderModelBuilderの機能的差異の機能的差異

スタンドアロンでの使用スタンドアロンでの使用

予測モデル予測モデル

ネットワーク上での使用ネットワーク上での使用ネットワーク上での使用

予測専用システム予測専用システム


予測機能解析機能

ＡＤＡＰＴ（Automated Data Analysis and Pattern recognition Toolkit）


＊ＧＵＩ新規開発＊バッチ処理機能追加＊ＰＣ稼動

＊ＧＵＩ追加＊ADME Works連携機能（モデル）

＊ＷＳからＰＣへの移植

データ解析エンジンデータ解析エンジン

ＡＤＭＥＷＯＲＫＳシリーズＡＤＭＥＷＯＲＫＳシリーズ


http://research.chem.psu.edu/pcjgroup/index.html



Professor Peter C. JursChemistry Department，Penn State University

From 1977 To 2003 : Over 26 Years History and Development


ＡＤＭＥ 217. M.D. Wessel, P.C. Jurs, J.W. Tolan, S.M. Muskal, Prediction of Human Intestinal Absorption ofDrug Compounds from Molecular Structure, in Molecular Modeling and Prediction of Bioavailability, K.Gundertofte and F.S. Jorgensen (Eds.), Kluwer Academic/

2000

毒性（生態） 218. D.V. Eldred and P.C. Jurs, Prediction of Acute Mammalian Toxicity of OrganophosphorusPesticide Compounds from Molecular Structure, SAR & QSAR in Environmental Research 10:75-99(1999).

1999

毒性（生態） 219. D.V. Eldred, C.L. Weikel, P.C. Jurs, K.L.E. Kaiser, Prediction of Fathead Minnow Acute Toxicity ofOrganic Compounds from Molecular Structure, Chem. Res. in Toxicology 12:670-678 (1999).

1999

毒性（生態） 233. J.R. Serra, P.C. Jurs, Linear Regression and Computational Neural Network Prediction ofTetrahymena Acute Toxicity for Aromatic Compounds from Molecular Structure, Chem. Res. Toxicol.,14:1535-1545 (2001).

2001

毒性（生体） 223. S.J. Patankar and P.C. Jurs, Prediction of IC50 Values for Inhibitors of ACAT from MolecularStructure, Jour. Chem. Inf. Comput. Sci., 40:706-723 (2000).

2000

毒性（生体） 224. G.W. Kauffman and P.C. Jurs, Prediction of Inhibition of the Sodium Ion- Proton Antiporter byBenzoylguanidine Derivatives from Molecular Structure, Jour. Chem. Inf. Comput. Sci., 40:753-761(2000).

2000

ＱＳＡＲ 227. G.A. Bakken, P.C. Jurs, Classification of Multidrug- Resistance Reversal Agents Using Structure-Based Descriptors and Linear Discriminant Analysis, J. Med. Chem., 43:4534-4541 (2000).

2000

ＱＳＡＲ 231. G.A. Bakken, P.C. Jurs, QSARs for 6-Azasteroids as Inhibitors of Human Type 1 5a-Reductase:Prediction of Binding Affinity and Selectivity Relative to 3-BHSD, J. Chem. Inf. Comput. Sci.,41:1255-1265 (2001).

2001

ＱＳＡＲ 234. G.W. Kauffman, P.C. Jurs, QSAR and k-Nearest Neighbor Classification Analysis of SelectiveCyclooxygenase-2 Inhibitors Using Topologically-Based Numerical Descriptors, J. Chem. Inf. Comput.Sci., 41:1553-1560 (2001).

2001

ＱＳＡＲ 235. B.E. Mattioni, P.C. Jurs, Development of Quantitative Structure-Activity Relationships andClassification Models for a Set of Carbonic Anhydrase Inhibitors, J. Chem. Inf. Comput. Sci., 42:94-102 (2002). PDF

2002

物性 215. Stephen R. Johnson, Peter C. Jurs, Prediction of the Clearing Temperatures of a Series ofLiquid Crystals from Molecular Structure, Chemistry of Materials 11:1007-1023 (1999).

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物性 216. Gregory A. Bakken, Peter C. Jurs, Prediction of Methyl Radical Addition Rate Constants fromMolecular Structure, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 39:508-514 (1999).

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物性 220. G.A. Bakken and P.C. Jurs, Prediction of Hydroxyl Radical Rate Constants from MolecularStructure, Jour. Chem. Inf. Comput. Sci. 39:1064-1075 (1999).

1999

物性 221. E.S. Goll and P.C. Jurs, Prediction of Normal Boiling Points of Organic Compounds fromMolecular Structure with a Computational Neural Network Model, Jour. Chem. Inf. Comput. Sci.39:974-983 (1999).

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物性 222. E.S. Goll and P.C. Jurs, Prediction of Vapor Pressures of Hydrocarbons and Halohydrocarbonsfrom Molecular Structure, Jour. Chem. Inf. Comput. Sci. 39:1081-1089 (1999).

1999

物性 225. H. Engelhardt McClelland and P.C. Jurs, Quantitative Structure-Property Relationships for thePrediction of Vapor Pressures of Organic Compounds from Molecular Structure, Jour. Chem. Inf.Comput. Sci.,40:967-975 (2000)

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物性 226. P.C. Jurs, G.A. Bakken, H.E. McClelland, Computational Methods for the Analysis of ChemicalSensor Array Data from Volatile Analytes, Chem. Rev. , 100:2649-2678 (2000).

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物性 228. S.M. Danauskas, P.C. Jurs, Prediction of C60 Solubilities From Solvent Molecular Structures, J.Chem. Inf. Comput. Sci., 41:419-424 (2001).

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物性 229. G.W. Kauffman, P.C. Jurs, Prediction of Surface Tension, Viscosity, and Thermal Conductivity forCommon Organic Solvents Using Quantitative Structure-Activity Relationships, J. Chem. Inf. Comput.Sci., 41:408-418 (2001).

2001

物性 230. N.R. McElroy, P.C. Jurs, Prediction of Aqueous Solubility of Heteroatom-Containing OrganicCompounds from Molecular Structure, J. Chem. Inf. Comput. Sci., 41:1237-1247 (2001).

2001

物性 232. G.A. Bakken, G.W. Kauffman, P.C. Jurs, K.J. Albert, S.S. Stitzel, Pattern Recognition Analysis ofOptical Sensor Array Data to Detect Nitroaromatic Compound Vapors, Sens. Actuators B 79:1-10(2001).

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物性 236. P.D. Mosier, A.E. Counterman, P.C. Jurs, D.E. Clemmer, Prediction of Peptide Ion Collision CrossSections from Topological Molecular Structure and Amino Acid Parameters, Anal. Chem., 74:1360-1370 (2002). PDF

2002

物性 237. B.E. Mattioni, P.C. Jurs, Prediction of Glass Transition Temperatures from Monomer and RepeatUnit Structure Using Computational Neural Networks, J. Chem. Inf. Comput. Sci., 42:232-240 (2002).PDF

2002

ＡＤＡＰＴによる解析事例Jurs'sグループ

（１９９９～２００１）


ADAPT(ModelBuilder)の適用分野と事例（1）

１．構造－活性相関

２．構造－ＡＤＭＥ相関

３．構造－毒性相関

４．構造－物性相関

５．構造－スペクトル相関

１．構造－活性相関１．構造－活性相関

２．構造－ＡＤＭＥ２．構造－ＡＤＭＥ相関相関

３．構造－毒性相関３．構造－毒性相関

４．構造－物性相関４．構造－物性相関

５．構造－スペクトル相関５．構造－スペクトル相関

１．ＣＣＫ－Ａ（１．ＣＣＫ－Ａ（CholecystokininCholecystokinin--A) A) 受容体拮抗剤；受容体拮抗剤； MalonamideMalonamide誘導体、急性誘導体、急性膵炎治療薬膵炎治療薬２．Ｃａ２．Ｃａ２＋２＋遊離抑制作用；遊離抑制作用； 1,51,5--benzothiazepinebenzothiazepine誘導体、降圧薬、抗狭心症薬誘導体、降圧薬、抗狭心症薬３．抗潰瘍作用；３．抗潰瘍作用； 44--Bis[(aminoalkyl)amino]Bis[(aminoalkyl)amino]--9,109,10--anthracenedionesanthracenediones誘導体誘導体４．抗菌作用；４．抗菌作用； QuinoloneQuinolone誘導体誘導体５．抗アレルギー作用；５．抗アレルギー作用； ImidazoImidazo誘導体誘導体

■要因解析やデザインを主体としたアプロ－チ

１．Ｐ糖蛋白の構造－基質特異性相関解析１．Ｐ糖蛋白の構造－基質特異性相関解析東京工業大学石川研究室殿との共同研究：ＭＯＤＥＬＢＵＩＬＤＥＲ利用東京工業大学石川研究室殿との共同研究：ＭＯＤＥＬＢＵＩＬＤＥＲ利用

１．発ガン性要因解析と予測（米国ぺンシルバニア州立大学での研究；芳香族アミン誘導体）１．発ガン性要因解析と予測（米国ぺンシルバニア州立大学での研究；芳香族アミン誘導体）２．農薬の土中半減期予測（某国立研究所様との共同研究）２．農薬の土中半減期予測（某国立研究所様との共同研究）３．３．AmesAmes変異原性試験予測（某国立研究所様との共同研究：ＭＯＤＥＬＢＵＩＬＤＥＲ利用）変異原性試験予測（某国立研究所様との共同研究：ＭＯＤＥＬＢＵＩＬＤＥＲ利用）４．４．AmesAmes変異原性試験予測（某国立研究所様との共同研究：ＭＯＤＥＬＢＵＩＬＤＥＲ利用）変異原性試験予測（某国立研究所様との共同研究：ＭＯＤＥＬＢＵＩＬＤＥＲ利用）

５．皮膚感作性試験予測（某公立研究所様との共同研究：ＭＯＤＥＬＢＵＩＬＤＥＲ利用）５．皮膚感作性試験予測（某公立研究所様との共同研究：ＭＯＤＥＬＢＵＩＬＤＥＲ利用）

１．液晶の相転移温度予測：ＭＯＤＥＬＢＵＩＬＤＥＲ利用１．液晶の相転移温度予測：ＭＯＤＥＬＢＵＩＬＤＥＲ利用


２．その他の適用パターン

①インシリコスクリーニング・リード化合物検索：薬理活性（１９８６年）

化合物データベースからのリード候補化合物スクリーニング・リード化合物再構築：薬理活性（１９８８年）

基本骨格を固定した部分構造変化によるリード化合物創出・マルチ活性スクリーニング：複数薬理活性（１９９６年）・インテグレーテッドインシリコスクリーニング：

薬理活性、ＡＤＭＥ、毒性、物性の総合スクリーニング（２００２年）・対話的（リアルタイム）ドラグデザイン

薬理活性、ＡＤＭＥ、毒性、物性を考慮して行うドラグデザイン（２００２年）

②化合物ライブラリー構築

２．その他の適用パターン

①インシリコスクリーニング①インシリコスクリーニング・リード化合物検索：薬理活性（１９８６年）・リード化合物検索：薬理活性（１９８６年）

化合物データベースからのリード候補化合物スクリーニング化合物データベースからのリード候補化合物スクリーニング・・リード化合物再構築：薬理活性（１９８８年）リード化合物再構築：薬理活性（１９８８年）

基本骨格を固定した部分構造変化によるリード化合物創出基本骨格を固定した部分構造変化によるリード化合物創出・マルチ活性スクリーニング：複数薬理活性（１９９６年）・マルチ活性スクリーニング：複数薬理活性（１９９６年）・インテグレーテッドインシリコスクリーニング：・インテグレーテッドインシリコスクリーニング：

薬理活性、ＡＤＭＥ、毒性、物性の総合スクリーニング（２００２年）薬理活性、ＡＤＭＥ、毒性、物性の総合スクリーニング（２００２年）・対話的（リアルタイム）ドラグデザイン・対話的（リアルタイム）ドラグデザイン

薬理活性、ＡＤＭＥ、毒性、物性を考慮して行うドラグデザイン薬理活性、ＡＤＭＥ、毒性、物性を考慮して行うドラグデザイン（２００２年）（２００２年）

②化合物ライブラリー構築②化合物ライブラリー構築

ADAPT(ModelBuilder)の適用分野と事例（2）


６．ADMEWORKSを用いた

インシリコ脱毒性シミュレーション事例

医薬品：副作用を有する医薬品の特性評価とその特徴、および作用改善経の試み


２００５年８月２０日（土）：日本経済新聞（夕刊）より抜粋

副作用問題は、副作用問題は、単に患者の命の問題だけでなく、単に患者の命の問題だけでなく、企業の存亡にかかわる重大な問題である。企業の存亡にかかわる重大な問題である。

あの超優良企業Merckが

存亡の危機に・・・副作用問題で

一度副作用が出てくると・・・


VIOXX消炎鎮痛剤

Merck

S

O

O

O

O

CELEBREXリウマチ・鎮痛剤

Pfizer

心臓障害心臓障害

N

S

O

OH2N

N

CF3

BEXTRAPfizer

ＦＤＡによるＦＤＡによる自主回収勧告自主回収勧告

S

O

OH2N

O

N

心臓発作心臓発作

同系列化合物への対応


副作用が問題となった市販薬群

IRESSA肺ガン治療薬

DESPLEX流産予防薬

HO

OH

CLIOQUINOL殺菌薬

N

OH

I

Cl

ALACHLOR農薬（除草剤）

N

N

O

O

O

O

ISOMIN睡眠薬

N

O

C lO

O

N O

N

N

HN

F

Cl

O

S

O

O

O

O

VIOXX消炎鎮痛剤

サリドマイドサリドマイサリドマイドド

環境ホルモン環境ホルモン環境ホルモン

キノホルムキノホルムキノホルム環境ホルモン環境ホルモン環境ホルモン

心筋梗塞心筋梗塞心筋梗塞


副作用性薬物の種々特性予測の結果

□□CYP3A4(INHIBITORCYP3A4(INHIBITOR／／LIGAND)LIGAND)□CARCINOGENICITY(FN/FP MODELS)□Ames TEST (TA98 & TA100)

副作用性化合物はＣＹＰ３Ａ４ＣＹＰ３Ａ４特性が良くない

ＣＹＰ３Ａ４特性と副作用性化合物との関係


構造式修正による特性変換の困難性

構造式修正前構造式修正前構造式修正後構造式修正後


創薬開発環境の変化と副作用

◆創薬開発競争の激化

・創薬開発競争上での研究環境の変化開発費の増大、開発期間の短縮

・画期的新薬には既存薬の数百倍の薬効向上が必須

◆創薬上での問題点

・薬効が高くなると副作用が出やすくなる・創薬デザインも困難性が増大する；新薬が出にくくなる・創薬失敗原因が薬理活性以外に起因することが多い


DRY実験による副作用や毒性の回避

◇◇WETWET実験：現在の創薬実験：現在の創薬

・総ての実験を短期間で実施することは困難・開発期間が短くなり、実験に十分な時間を割けない・開発費用の観点からも十分な実験は困難・動物愛護の観点から、動物実験も十分に出来ない

◆◆DRYDRY実験：今後の創薬実験：今後の創薬

・多くの仮想実験を短期間で実施することが可能・試験条件をコントロールすることで、副作用発現の

可能性を小さく設定できる・開発期間の短縮や開発費用の縮小も可能性大


７． ADMEWORKS／PREDICTORによる

安全性予測の実施デモ（約２０分）

① 入力化合物の種々特性予測バーチャルインシリコスクリーニング

② 予測結果の評価機能・類似サンプル検出による予測結果の評価・サンプル空間表示による予測結果の評価

③ バーチャル化合物の自動創出機能


ご清聴ありがとうございました。

早期ADMETの基本と 21世紀の創薬手法、「並列創薬」 … · 8．ADMEWORKS...

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