Intervensi Non Farmakologi untuk ADHD: Tinjauan Sistematis dan Meta Analisis Randomized Controlled Trials pada Pengaturan Diet dan Perawatan Psikologis

Abstrak:Tujuan: Penanganan non farmakologis dapat diberikan pada penderita attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), meskipun keberhasilan (efikasi) intervensi ini masih belum jelas. Penulis meninjau berbagai meta analisis mengenai efikasi pengaturan diet (pembatasan diet, peniadaan bahan pewarna makanan, dan pemberian suplemen asam lemak bebas) dan perawatan psikologis (pelatihan fungsi kognitif, pelatihan pengendalian diri (neurofeedback), dan intervensi perilaku) sebagai penatalaksanaan ADHD.Metode: Menggunakan pencarian sistematis umum dengan kata kunci spesifik dan strategi ekstrasi data di seluruh domain, penulis mencari database elektronik untuk mengidentifikasi uji kontrol terkendali (randomized controlled trials) yang terkait dengan individu yang didiagnosis dengan ADHD (atau individu yang memenuhi kriteria atau skor penilaian ADHD) dan hasil penatalaksanaan ADHD.Hasil: Lima puluh empat data dari 2.904 data yang tak terduplikasi digunakan dalam analisis ini. Dua analisis yang berbeda dilakukan pada artikel ini. Ketika pengukuran hasil dilakukan berdasarkan penilaian ADHD dengan metode terapetik, seluruh pengaturan diet (perbedaan rerata standar=0,21-0,48) dan perawatan psikologis (perbedaan rerata standar=0,40-0,64) menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik. Namun, ketika dilakukan penilaian acak, hasil tetap signifikan untuk pemberian suplemen asam lemak bebas (perbedaan rerata standar=0,16) dan peniadaan bahan pewarna makanan (perbedaan rerata standar=0,42), tetapi untuk perawatan lain (pengaturan diet dan psikologis) tidak terlalu signifikan.Kesimpulan: Pemberian suplemen asam lemak bebas menunjukkan sedikit reduksi gejala ADHD yang cukup signifikan, meskipun signifikansi klinis pengaruh suplemen asam lemak bebas ini belum terlalu jelas. Peniadaan bahan pewarna makanan menunjukkan pengaruh yang lebih besar namun hanya pada individu-individu dengan sensitivitas terhadap makanan tertentu. Diperlukan bukti yang lebih baik mengenai keberhasilan terapi intervensi perilaku, pelatihan pengendalian diri (neurofeedback), pelatihan fungsi kognitif, dan pembatasan diet dari penilaian acak sebelum intervensi-intervensi ini dapat menjadi terapi suportif untuk gejala utama ADHD.

Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) adalah suatu gangguan umum yang, meskipun paling sering didiagnosis pada anak usia sekolah, akan mempengaruhi individu sepanjang hidupnya. ADHD ditandai dengan gejala-gejala-gejala yang persisten seperti kurangnya perhatian, aktivitas berlebih, dan/atau perilaku impulsif yang tidak sesuai usia. Dalam jangka panjang, ADHD dikaitkan dengan resiko kegagalan pendidikan, masalah interpersonal, gangguan mental, dan kenakalan remaja, menyebabkan beban pada keluarga dan sistem pelayanan kesehatan, pelayanan sosial, serta peradilan pidana. Pendekatan multimodal direkomendasikan sebagai penatalaksanaan ADHD, yang biasanya dimulai sejak usia sekolah. Intervensi farmakologi telah terbukti keberhasilannya dan telah digunakan secara luas pada penanganan ADHD, namun memiliki keterbatasan pada beberapa hal: normalisasi jarang terjadi; masih perlu pengembangan untuk efektifitas jangka panjang; efek samping terhadap pola tidur, nafsu makan, dan pertumbuhan yang meskipun jarang menjadi efek samping serius, tetapi sering terjadi; dan beberapa orang tua dan klinisi menyatakan keberatan terhadap penggunaan medikamentosa. Berbagai intervensi non farmakologi untuk mengobati ADHD telah tersedia, dengan bukti keberhasilan yang didukung dalam tinjauan sistematis dan meta-analisis. Namun, dalam laporan-laporan ini, khususnya dalam kaitannya dalam mengurangi gejala utama ADHD, diperumit dengan inklusi percobaan-percobaan tak acak, sampel non-ADHD, atau pengukuran hasil terapi non-ADHD. Selain itu, perkiraan keberhasilan terapi seringkali didasarkan pada penilaian yang dibuat oleh individu yang cenderung menyadari alokasi studi, yang dapat meningkatkan efek efikasi.Tujuan penelitian ini adalah mengatasi keterbatasan ini dalam enam meta-analisis dari uji acak terkendali (randomized controlled trials) yang menilai efek dari pengaturan diet dan perawatan psikologis terhadap gejala ADHD pada penderita berusia 3-18 tahun yang didiagnosis dengan ADHD atau memenuhi kriteria gejala ADHD. Artikel ini merupakan meta analisis pertama yang mencakup pengaturan diet dan perawatan psikologis dalam penatalaksanaan ADHD. Tujuan penulis adalah untuk melakukan survei lapangan dalam kaitannya dengan penyusunan pedoman berdasarkan bukti klinis (evidence-based guidelines) mengenai penanganan non farmakologis ADHD. Untuk menyusun evidence-based guidelines, penulis memerlukan data mengenai keberhasilan penatalaksanaan dengan kriteria inklusi yang setara dan ketat. Beberapa tinjauan sebelumnya telah mengadopsi pendekatan yang berbeda dalam penelitiannya terhadap variabel yang berbeda, menunjukkan perbedaan dalam budaya penelitian. Meskipun mengakui pentingnya hasil lain (misalnya, gejala oposisi) sebagai target pengobatan untuk anak-anak dengan ADHD, langkah-langkah seperti itu tidak dapat dilakukan dalam penelitian ini karena terbatasnya jumlah penelitian di seluruh domain termasuk hasil ini.Analisis ini mencakup tiga variabel diet pembatasan diet (pengecualian untuk individu yang hipersensitif terhadap makanan tertentu), peniadaan bahan pewarna makanan, dan pemberian suplemen asam lemak bebas dan tiga variabel perawatan psikologis pelatihan fungsi kognitif disesuaikan dengan tumbuh kembang yang secara hipotesis dapat memperkuat kelemahan proses neuropsikologi pada penderita ADHD (misalnya: memori kerja), pelatihan pengendalian diri atau neurofeedback menggunakan visualisasi aktivitas otak untuk mengajari anak-anak dalam meningkatkan perhatian dan kontrol impuls, dan intervensi perilaku langsung (pada anak) maupun tak langsung (pada orang dewasa) menggunakan prinsip-prinsip pembelajaran dengan target perilaku terkait ADHD. Untuk dapat melakukan penilaian acak (blinding assesment) sekaligus dapat membandingkan dengan tinjauan sebelumnya yang juga mencakup penilaian tak acak, penulis melakukan dua analisis. Yang pertama digunakan skor dari penilai (lebih sering bersifat tidak acak) yang paling mendekati pengaturan terapeutik. Penilaian ini biasanya merupakan pengukuran hasil primer sebuah penelitian dan oleh karena merupakan penilaian yang paling sesuai untuk analisis. Penilaian ini sering disebut sebagai penilaian proksimal. Analisis kedua terbatas pada uji coba yang kemungkinan dilakukan dengan penilaian acak (misalnya, dalam uji placebo terkendali) atau penilaian yang dibuat oleh seorang dewasa yang tidak menyadari alokasi pengobatan. Analisis yang kedua ini dianggap sangat penting jika orang yang bertanggung jawab untuk penilaian proksimal terlibat dalam pelaksanaan terapi terutama ketika terdapat keterlibatan investasi utama dengan sumber dana pribadi mereka sendiri (misalnya, suatu hal yang wajar bagi orangtua yang telah menginvestasikan banyak waktu dan usaha dalam pelatihan orangtua untuk menekankan efek yang menguntungkan) atau memiliki keyakinan yang kuat mengenai keberhasilan hasil pengobatan tertentu (misalnya, orang tua yang percaya pada pentingnya diet dalam ADHD dapat sangat mungkin mengajukan diri menjadi sukarelawan untuk penelitian mengenai terapi diet dan untuk memberikan penilaian positif terhadap efek dari intervensi tersebut).

MetodeProtokol tinjauan ini telah didaftarkan dalam PROSPERO (nomor registrasi CRD42011001393; http://www.crd.york.ac.uk/prospero/).Kriteria InklusiPeneliti memasukkan uji kontrol terkendali (randomized controlled trials) (termasuk penelitian dengan desain counterbalanced crossover) yang dipublikasikan dalam jurnal dalam rentang waktu yang tak ditentukan (sejak awal database dibentuk). Peneliti membatasi pencarian pada penelitian yang dipublikasikan untuk memastikan tingkat metodologi dan ketelitian yang adekuat dan menghindari masalah yang tak terelakkan dengan menghindari akses ke penelitian-penelitian yang belum dipublikasikan yang memiliki resiko bias penelitian.Strategi PencarianPada penelitian ini digunakan strategi pencarian umum dalam semua domain penatalaksanaan, menggunakan rentang yang luas dari database elektronik: Science Citation Index Expanded; Conference Proceedings Citation Index-Science; Conference Proceedings Citation Index-Social Sciences and Humanities; Index Chemicus; Current Chemical Reactions; Current Contents Connect; Derwent Innovations Index; Biological Abstracts; BIOSIS Previews; CAB Abstracts and Global Health (both from CABI); Food Science and Technology Abstracts; Inspec; MEDLINE; Zoological Record; Ovid MEDLINE; PsycINFO; EMBASE Classic+EMBASE; Web of Science; ERIC; dan CINAHL. Artikel yang ditulis dalam bahasa inggris, jerman, spanyol, belanda, dan mandarin dimasukkan dalam pencarian. Istilah untuk subyek (misalnya, varian ADHD, gangguan hiperkinetik, attention deficit) dan istilah dalam desain penelitian digunakan sebagai kata kunci penelitian pada semua domain. Istilah desain penelitian yang digunakan adalah uji acak terkendali (randomized controlled trials), uji kelompok acak terkendali (cluster randomized controlled trials); uji klinis; uji klinis terkendali; prosedur atau penelitian crossover; prosedur double blind; metode single blind; penelitian single blind; alokasi acak; randomisasi; dan penugasan acak. Istilah terpisah juga digunakan untuk variabel dalam penelitian ini: 1) pembatasan diet; diet pembatasan jenis makanan, diet eliminasi, diet oligoantigenik, diet restriksi, intoleransi makanan, alergi makanan, hipersensitivitas makanan; 2) Peniadaan bahan pewarna makanan buatan; pewarna makanan; diet Feingold, diet Kaiser Permanente, diet K-P, indigotin, allura red, quinoline yellow, dan ponceau 4R; 3) Pemberian suplemen asam lemak bebas: asam lemak esensial, asal lemak polyunsaturated rantai panjang, omega-3, omega-6, asam docosahexaenoic, asam eicosapentaneoic, dan asam arakidonat; 4) pelatihan fungsi kognitif: pelatihan fungsi kognitif, pelatihan fungsi perhatian, pelatihan memori kerja, remidiasi fungsi kognitif, pelatihan fungsi eksekutif, dan pengendalian fungsi kognitif; 5) pelatihan pengendalian diri (neurofeedback): neurofeedback, EEG biofeedback, neuroterapi, dan potensi korteks lambat; dan 6) Intervensi perilaku: manajemen kontingensi, teknik manajemen, teknik kontingensi, intervensi psikososial, penatalaksanaan psikososial, terapi psikososial, pelatihan fungsi sosial, intervensi fungsi sosial, penatalaksanaan fungsi sosial, intervensi penyelesaian masalah, penatalaksanaan penyelesaian masalah, terapi penyelesaian masalah, modifikasi perilaku, pelatihan perilaku dan fungsi kognitif, terapi perilaku dan fungsi kognitif, pelatihan orangtua, konseling orangtua, dukungan orangtua, berbasis sekolah, berbasis kelas, intervensi sekolah, intervesi kelas, pelatihan guru, pelatihan setelah sekolah atau remidiasi, tutoring, pelatihan komputer, modifikasi tugas, modifikasi kurikulum, manajemen kelas, intervensi pendidikan, intervensi multimodal, penatalaksanaan multimodal, terapi multimodal, dan terapi instruksi verbal mandiri. Istilah yang digunakan peneliti dalam pencarian intervensi perilaku memberikan hasil yang bervariasi mengenai jenis intervensi dengan tujuan yang paling cermat. Namun pada akhirnya, semua penelitian yang memenuhi kriteria penulis mencakup beberapa elemen pelatihan berbasis perilaku dalam pelatihan fungsi sosial atau teknik operan. Untuk syntax dan formulasi bahasa spesifik yang digunakan pada database, lihat protokol penelitian yang telah dipublikasikan. Pencarian database dilengkapi dengan manual pencarian tinjauan terpublikasi. Dua rekan penulis (S. Cortese dan M. Ferrin) secara terpisah meninjau kembali hasil pencarian, yang pada akhirnya difinalisasi pada tanggal 3 April 2012.Pengukuran HasilPengukuran hasil dilakukan dengan melihat perubahan tingkat keparahan gejala ADHD sebelum dan sesudah pemberian terapi, diukur setelah terapi yang pertama kali. Hasil penilaian didapat dari skala gejala spesifik ADHD yang tersedia (misalnya, penilaian ADHD Conners Parent and Teacher Rating Scales dalam DSM-IV). Penulis juga memasukkan penilaian yang dilakukan dengan kuisioner terkait dimensi ADHD (misalnya, Rutter parents and teachers scale), serta pengamatan langsung.Seleksi PenelitianPada artikel ini dipilih penelitian blindly double-coded untuk kelayakan. Penelitian-penelitian tersebut telah disaring di awal berdasarkan judul dan abstrak, dan penilaian akhir terhadap penelitian tersebut didasarkan pada teks lengkap. Ketidaksamaan yang tidak dapat diselesaikan oleh pencari diselesaikan oleh dua rekan penulis (E. Sonuga-Barke atau J. Sergeant) secara independen dari kelompok kerja spesifik. Proses ini secara mandiri divalidasi oleh penulis lain (E. Simonoff). Kualitas penelitian dinilai oleh dua penilai independen (ketidaksepahaman diselesaikan oleh E. Simonoff) dengan definisi standar mengenai randomisasi, blinding, dan data yang hilang yang disediakan oleh Jadad et al.Ekstraksi DataSampel dan desain informasi dari penelitian yang dilibatkan dalam artikel ini dimasukkan ke program RevMan, versi 5.0 (http://ims.cochrane.org/revman) sehingga menghasilkan pencatatatan sistematis dari penelitian-penelitian tersebut. Data-data tersebut diekstraksi oleh satu orang dari tiap kelompok kerja dan secara mandiri diperiksa kembali oleh orang lain. Lihat protokol yang telah dipublikasi untuk melihat daftar data yang diekstraksi.Analisis StatistikUkuran pengaruh individu (Standardized Mean Difference) didasarkan pada formula yang telah direkomendasikan: rata-rata perubahan sebelum dan sesudah perawatan dikurangi rata-rata perubahan kelompok kontrol dibagi dengan standar deviasi sebelum perawatan dengan penyesuaian bias. Uji crossover dianggap sebagai uji coba kelompok paralel karena data yang ada tidak memungkinkan untuk dilakukannya analisis perubahan tiap individu (misalnya, tidak ada korelasi nilai antar tiap kondisi). Pendekatan ini bersifat konservatif, setara dengan pengaturan antara kondisi korelasi nol. Dalam kasus ini, standar deviasi pretes (nilai dasar) digunakan sebagai denominator perhitungan perbedaan rerata standar (standarized mean difference). Bila perlu, standar deviasi yang hilang diperhitungkan secara terpisah untuk tiap-tiap hasil pengukuran. Standar deviasi pretes untuk tiap-tiap hasil pengukuran dikumpulkan, dan penilaian pada kuartil ketiga diadopsi untuk penelitian yang kehilangan nilai standar deviasi. Perbedaan rerata standar untuk penelitian pada tiap domain digabungkan menggunakan metode inverse-variance, dimana kebalikan dari varian tersebut digunakan untuk memperkirakan perbedaan rerata standar dari tiap penelitian sebelum digabungkan unruk memberikan perkiraan keseluruhan. Mengingat heterogenitas penilaian ADHD, karakteristik sampel, dan pelaksanaan perawatan dalam domain yang tercantum dalam penelitian yang disertakan dalam tulisan ini, penulis memilih model acak, seperti yang direkomendasikan oleh Field dan Gillett. Statistik I2 dihitung, sebagai perkiraan heterogenitas antar penelitian dalam perbedaan rerata standar, meskipun mengingat jumlah penelitian yang tercakup, kekuatan untuk mendeteksi heterogenitas dalam analisis ini relatif rendah.Analisis penilaian proksimal dilakukan pada laporan penilaian yang paling dekat dengan pengaturan terapeutik sebagai ukuran hasil (yaitu penilaian orangtua, kecuali pada intervensi berbasis guru dimana dilakukan penilaian terhadap guru atau pengamatan langsung). Jika penilaian gejala ADHD (kurang atensi, hiperaktif, dan perilaku impulsif) tidak dilaporkan, maka pengukuran lain digunakan (misalnya, penilaian salah satu dimensi ADHD). Penilaian dimensi yang tak terkait dengan ADHD tidak dimasukkan ke dalam analisis. Analisis Probably blinded assesment (penilaian acak) termasuk di dalamnya percobaan plasebo dan non plasebo terkontrol dengan penilaian ADHD dibuat oleh seorang individu yang tidak mengetahui alokasi terapi untuk menghindari bias. Dalam uji coba dimana lebih dari satu pengukuran tersebut tersedia, pengukuran terbaik dipilih. Dalam desain penelitian yang diterapkan pada lingkungan rumah, didapatkan data baik dari pengamatan langsung oleh peneliti independen atau penilaian dari guru, karena penilaian dari orangtua tidak dapat dianggap sebagai penilaian acak. Jika intervensi diterapkan di sekolah, penilaian dari guru tidak dianggap penilaian acak. Ketika tersedia dua pilihan pengukuran, penulis menganggap pengamatan langsung sebagai ukuran penilaian yang terbaik. Dalam uji coba plasebo terkontrol, dimana semua pengukuran memiliki derajat acak, penilaian dari orangtua (diimplementasikan di lingkungan sekolah) dan penilaian dari guru (diimplementasikan di lingkungan rumah) dianggap sebagai penilaian acak. Untuk intervensi berbasis lingkungan rumah, pengamatan langsung atau penilaian dari guru (dalam urutan preferensi) dianggap penilaian yang lebih baik. Dari semua penelitian yang tercakup dalam artikel ini, 93% penelitian tentang diet dan 54% penelitian mengenai perawatan psikologis menggunakan penilaian acak. Analisis sensitivitas meneliti dampak latar belakang penggunaan obat ADHD dalam sampel percobaan, dengan tiga penelitian yang kurang dari 30% pesertanya menerima medikamentosa (tidak ada/rendah obat). Random-effect meta-regression digunakan untuk menguji apakah penelitian berkualitas rendah (berdasarkan total skor Jadad) memiliki efek ukuran yang lebih besar. Mengingat jumlah studi metodologis yang relatif kecil, bidang ini belum cukup matang untuk meneliti bias publikasi dengan plot funnel suatu interpretasi yang masih samar-samar karena masih berdasarkan sejumlah kecil studi. Selain itu, membedakan antara efek dari studi heterogenitas dan bias publikasi dengan data yang jarang masih merupakan suatu hal yang problematik.

Gambar 1. Gabungan Bagan Sistematis PRISMA untuk Enam Variabel Terapia

aPRISMA: Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (www.prisma-statement.org)bData dari satu pertiga penelitian dimasukkan baik dalam analisa neurofeedback maupun pelatihan fungsi kognitif

HasilGambar 1 adalah diagram yang menggambarkan pemilihan penelitian. Secara keseluruhan, proporsi intervensi perilaku yang lebih tinggi gagal memenuhi kriteria entri untuk penelitian ini dibandingkan variabel perawatan ADHD lainnya, hal ini mungkin disebabkan karena keterbatasan desain penelitian. Tabel 1 memberikan informasi mengenai penelitian yang dipertahankan, termasuk skor jadad secara keseluruhan. Gambar 2 dan 3 menunjukkan garis besar hasil penelitian ini dan statistik terkait.

Tabel 1. Rangkuman Kriteria Penelitian dalam Meta Analisis Randomized Controlled Trials Pengaturan Diet dan Perawatan Psikologis

a. Lihat data tambahan online untuk informasi yang lebih detail mengenai intervensi dan pengukuran. ACTRS= Abbreviated Conners Teachers Rating Scale; CBCL=Child Behavior Checklist; CPRS=Conners Parent Rating Scale; CTRS=Conners Teachers Rating Scale; ECBI=Eyberg Child Behavior Inventory; EMG=electromyographic; IFBT=individualized frequency band training; n.a.=not available; PACS=Parental Account of Child Symptoms; P-ARS=Parent ADHD Rating Scale; P-CAPS=ParentChild Attention Problem Rating Scale; T-CAPS=TeacherChild Attention Problem Rating Scale; P-CASQ=ParentConners Abbreviated Symptom Questionnaire; T-CASQ=TeacherConners Abbreviated Symptom Questionnaire; P-FBB-HKS=German Parent ADHD Rating Scale; T-FBB-HKS=German Teacher ADHD Rating Scale; P-RBPC=ParentRevised Behavior Problem Checklist; P-SNAP=Parent SNAP ADHD rating scale; P-WWAS=Parent Werry-Weiss Activity Scale.b. Pelaporan kualitas desain penelitian berdasarkan Skor Jadad; 5 = excellent, 4 = good, 3 = fair, 2 = poor, 1 = very poor.c. Percobaan 1 dalam Goyetted. Percobaan 2 dalam Goyettee. Gabungan antara perhitungan gejala dalam DSM-IV oleh orangtua dan guruf. Angka yang dialokasikan pada tiap sisi tidak spesifik, sebanyak 167 anak dirandomisasi, dan data yang tersedia sebanyak 104.

Gambar 2. Garis Besar Standardized Mean Difference (SMD), Ukuran Efek, dan Homogenitas Statistik untuk Meta Analisis Keenam Domain menggunakan Penilaian ProksimalA. Pembatasan Diet

B. Peniadaan Bahan Pewarna Makanan Buatan

C. Pemberian Suplemen Asam Lemak Bebas

D. Pelatihan Fungsi Kognitif

E. Neurofeedback

F. Intervensi Perilaku

a. kelompok usia muda dalam Egger et al.b. kelompok usia dewasa dalam Egger et al.c. Percobaan 1 dalam Goyette et ald. Percobaan 2 dalm Goyette et al

Gambar 3. Garis Besar Standardized Mean Difference (SMD), Ukuran Efek, dan Homogenitas Statistik untuk Meta Analisis Keenam Domain menggunakan Penilaian AcakA. Pembatasan Diet

B. Peniadaan Bahan Pewarna Makanan Buatan

C. Pemberian Suplemen Asam Lemak Bebas

D. Pelatihan Fungsi Kognitif

E. Neurofeedback

F. Intervensi Perilaku

a. kelompok usia muda dalam Egger et al.b. kelompok usia dewasa dalam Egger et al.c. Percobaan 1 dalam Goyette et ald. Percobaan 2 dalm Goyette et al

Pengaturan DietPembatasan DietTujuh studi yang meneliti pengaturan diet memenuhi kriteria inklusi; termasuk penelitian mengenai makanan yang bersifat antigenik, pembatasan makanan tertentu yang bersifat provokasi, pembatasan diet umum, dan diet oligoantigenic. Ketujuh studi mendapatkan skor 3 (fair) atau lebih berdasarkan skor Jadad. Lima penelitian menggunakan penilaian acak. Satu studi menyediakan hasil yang untuk kelompok orang dewasa dan usia muda. Efek yang cukup besar dan signifikan secara statistik pada penilaian proksimal (Gambar 2A) tereduksi secara substansial dalam analisis penilaian acak (Gambar 3A; penurunan standardized mean difference = 0,98). Dalam kedua analisis, perbedaan rerata standar antar studi heterogenitas menunjukkan signifikansi statistik. Analisis sensitivitas tidak mungkin dilakukan, karena hanya ada dua penelitian tanpa/rendah obatPeniadaan Bahan Pewarna Makanan BuatanDelapan penelitian menyediakan data yang cukup untuk meta-analisis dengan penilaian proksimal dan penilaian acak. Empat percobaan mengeksklusikan bahan pewarna makanan bersertifikasi, dua penelitian mengimplementasikan jenis diet Feingold, satu penelitian mengeksklusikan bahan pewarna makanan tartrazine, dan satu penelitian mengeksklusikan bahan pewarna makanan tak terinci. Enam percobaan (75%) dengan skor jadad 3 atau lebih. Kedua pendekatan analisis menunjukkan efek positif yang signifikan (Gambar 2B dan 3B). Pembatasan analisis tanpa/rendah obat mengurangi standardized mean difference (0,32) ke tingkat non-signifikan (95% CI=-0,13, 0.77). Pemberian Suplemen Asam Lemak BebasSebelas penelitian pemberian suplemen asam lemak bebas percobaan suplementasi memenuhi kriteria inklusi. Lima penelitian terkait pemberian suplemen omega-3, dua penelitian mengenai pemberian suplemen omega-6, dan sisanya merupakan penelitian mengenai pemberian suplemen baik omega-3 dan omega-6. Semua penelitian tersebut menggunakan penilaian acak dan mendapat skor Jadad 3 atau lebih. Efek pengobatan signifikan untuk kedua analisis (Gambar 2C dan 3C). Pada penilaian acak tetap signifikan, ketika analisis dibatasi pada sembilan percobaan tanpa/rendah obat (standardized mean difference =0.17, 95% CI=0,01, 0,34).

Intervensi PsikologisPelatihan Fungsi KognitifEnam penelitian (tiga diantaranya terfokus pada fungsi perhatian dan tiga lainnya terfokus pada pelatihan memori) menyediakan data yang cukup untuk melakukan analisis penilaian proksimal; Hampir seluruhnya, kecuali satu penelitian, telah melalui penilaian acak. Tiga penelitian mendapat skor Jadad 3 atau lebih. Sementara efek pengobatan yang signifikan diidentifikasi menggunakan penilaian proksimal (Gambar 2D), efek signifikan ini menghilang ketika dilakukan penilaian acak (Gambar 3D, penurunan standardized mean difference = 0.40), dan efek ini tidak berubah ketika analisis dibatasi pada tiga penelitian tanpa/rendah obat (standardized mean difference = 0.26, 95% CI = -0.08, 0.60)] Neurofeedback Dari delapan percobaan dengan data yang tersedia untuk penilaian proksimal, empat penelitian dilaporkan dengan penilaian acak dan tiga penelitian mendapat skor Jadad 3 atau lebih. Lima penelitian mempelajari pelatihan theta-beta, satu penelitian menggunakan pelatihan potensi kortikal lambat, satu penelitian meneliti kombinasi intervensi tersebut, dan satu penelitian meneliti individualized frequency band training. Efek pengobatan yang signifikan terlihat pada sebagian besar penilaian proksimal (Gambar 2E). Pada penilaian acak, hasil tersebut secara substansial berkurang dan jatuh ke nilai yang tidak signifikan secara statistik (Gambar 3E, standardized mean difference = 0.30). Analisis sensitivitas untuk menguji efek obat tidak mungkin karena jumlah penelitian tanpa obat yang kecil.Intervensi perilakuDelapan penelitian mengevaluasi penelitian perilaku orangtua, empat penelitian terfokus pada kombinasi pelatihan anak dan orangtua, dan dua penelitian mencakup komponen guru dan komponen anak-orangtua. Satu penelitian terfokus pada pelatihan khusus anak. Dari 15 penelitian dengan data penilaian proksimal yang cukup, tujuh penelitian telah melalui penelitian acak, dan enam penelitian mendapat Skor Jadad 3 atau lebih. Keseluruhan perbedaan rerata standar signifikan dalam analisis penilaian proksimal (Gambar 2F), tetapi berkurang menjadi hampir mendekati nol untuk penilaian acak (Gambar 3F, standardized mean difference = 0.38). Heterogenitas signifikan di kedua analisis. Pembatasan analisis penilaian acak terhadap lima uji coba tanpa/rendah obat menghapus heterogenitas (x2=4.61; I2=13%, p=0.26) dan meningkatkan efek (standardized mean difference=0.15, 95% CI=-0.11, 0.42), yang tetap masih kurang signifikan.Pengaruh kualitas penelitian. Meta-regresi tidak mendukung pernyataan bahwa ukuran efek yang besar lebih mungkin terjadi pada uji coba dengan penilaian Jadad rendah, meskipun kekuatan statistik untuk mengidentifikasi efek seperti itu relatif rendah.

DiskusiPengaturan diet memiliki sedikit efek menguntungkan pada gejala ADHD. Bukti yang mendukung intervensi psikologis sangat dipengaruhi oleh apakah analisis itu melalui penilaian proksimal atau penilaian acak. Perbedaan rerata standar intervensi non farmakologis secara substansial lebih kecil dari perbedaan rerata standar yang dilaporkan untuk medikamentosa ADHD (sekitar 0,9 untuk stimulan dalam meta analisis placebo controlled randomized trials). Hasil ini kurang mendukung intervensi non farmakologi untuk ADHD dibandingkan hasil meta analisis yang sebelumnya telah dilakukan. Berbeda dengan analisis ini, analisis sebelumnya jarang dibatasi pada subyek kasus ADHD atau terfokus hanya pada hasil penatalaksanaan ADHD; analisis sebelumnya juga tidak membahas masalah sistematisasi penilaian acak dengan memasukkan kriteria pembatasan penelitian (khusus penilaian acak).Berdasarkan penilaian proksimal, ketiga intervensi psikologis menunjukkan penurunan gejala ADHD yang signifikan secara statistik, menggunakan penilaian yang diberikan oleh orangtua yang mengetahui alokasi terapi. Temuan ini serupa dengan meta analisis sebelumnya, meskipun efek yang dilaporkan di penelitian ini lebih kecil dari penelitian sebelumnya yang dilaporkan oleh Arns et al mengenai neurofeedback dan oleh Fabiano dkk. dan Lee et al. mengenai intervensi perilaku. Hal ini mungkin disebabkan karena kriteria entri yang digunakan pada penelitian ini lebih ketat. Yang paling menonjol adalah perbedaan rerata standar untuk semua intervensi psikologis turun jauh ke tingkat yang tidak signifikan secara statistik ketika analisis dibatasi hanya untuk uji coba dengan penilaian acak. Hal ini paling menonjol untuk intervensi perilaku, dimana nilai turun menjadi hampir nol. Beberapa atenuasi ini mungkin mencerminkan reliabilitas yang lebih rendah dan akibatnya sensitivitas terhadap perubahan terkait terapi juga menurun dari beberapa penilaian acak terkait terapi (misalnya, jika penilaian sebelum dan sesudah perawatan dilakukan oleh guru yang berbeda). Namun, keraguan masih membayangi penjelasan ini, karena fakta bahwa ukuran atenuasi yang tampak antara penilaian proksimal berbasis orangtua dan penilaian acak berbasis guru berbeda di seluruh domain terapi. Dalam beberapa domain, langkah-langkah berbasis guru lebih sensitif terhadap perubahan. Oleh karena itu, efek ini mungkin disebabkan karena fakta bahwa perkiraan efek berdasarkan penilaian proksimal, yang sebagian besar didasarkan pada penilaian tak acak, dapat meningkat secara signifikan karena penilai memiliki peran dalam mensukseskan terapi. Penelitian mengenai intervensi perilaku dapat sangat rentan terhadap bias seperti ini, karena individu yang menjadi sumber penilaian (misal, orang tua) sering terlibat langsung dalam pelaksanaan terapi. Kemungkinan lain adalah bahwa penilaian proksimal tak acak pada orangtua secara akurat menangkap efek pengobatan yang paling mendekati pengaturan terapeutik, tetapi efek ini tidak dapat digeneralisasi ketika dilakukan penilaian acak. Jika demikian, penulis mengharapkan empat percobaan intervensi perilaku dengan penilaian acak yang dilakukan oleh pengamat independen yang dalam pengaturan terapi berbasis rumah untuk menunjukkan efek pengobatan yang signifikan. Hal ini belum dapat dilakukan pada penelitian ini, meskipun tidak tertutup kemungkinan bahwa penilaian ini sendiri tidak memiliki validitas ekologi, karena penilaian ini hanya didasarkan pada sebagian kilasan dari perilaku anak.Sejumlah catatan perlu diperhatikan dalam kaitannya dengan hasil negatif intervensi perilaku. Pertama, ada heterogenitas yang signifikan dari efek terapi baik pada penilaian proksimal maupun analisis penilaian acak. Analisis sensitivitas menunjukkan bahwa masuknya dua percobaan dengan medikasi tingkat tinggi untuk ADHD penting dalam hal ini. The Multimodal Treatment of ADHD study secara khusus memiliki tingkat medikasi yang tinggi dalam kelompok pengobatan biasa (lebih dari 70% dari pasien memakai obat untuk ADHD). Dimasukkannya penelitian ini mungkin telah menyebabkan bias pada hasil meta-analisis secara keseluruhan karena ukurannya yang besar dan temuan negatif. Namun, mengeksklusikan penelitian ini dalam analisis sensitivitas tanpa/rendah obat tidak mengubah pola keseluruhan perbedaan rerata standar untuk intervensi perilaku. Untuk dapat menyingkirkan kemungkinan adanya paparan obat pada penelitian mengenai intervensi perilaku, penelitian yang mendatang harus dilakukan dengan menggunakan pasien yang tidak menerima terapi medikamentosa meskipun metode ini sendiri dapat memperkenalkan bias tertentu ke dalam analisis. Kedua, penelitian yang tercakup sangat berbeda pada beberapa parameter pengobatan yang penting. Misalnya, perbedaan rerata standar terbesar didapatkan pada penelitian dengan subyek anak usia pra sekolah suatu penemuan yang konsisten dengan proposisi bahwa intervensi perilaku kemungkinan paling efektif sebagai bagian strategi intervensi dini. Ketiga, meskipun tidak efektif untuk gejala ADHD sendiri, intervensi perilaku dapat mengakibatkan efek positif lainnya (misalnya, mengurangi perilaku oposisi).Baik pada neurofeedback maupun pelatihan fungsi kognitif, efek yang jauh lebih rendah pada penilaian acak dibandingkan pada penilaian proksimal, meskipun telah dilakukan upaya untuk melakukan penilaian pada orangtua agar tidak mengetahui alokasi pengobatan dengan menggunakan kondisi kontrol aktif. Namun, perbedaan rerata standar untuk pendekatan baru ini masih lebih tinggi dibandingkan intervensi perilaku tradisional. Kedua analisis mencakup penelitian yang menggunakan berbagai pendekatan berbeda untuk terapi ADHD. Percobaan pelatihan fungsi kognitif ditujukan baik pada memori kerja maupun attention deficit, dan sasaran percobaan neurofeedback adalah beberapa elektrofisiologi yang terkait dengan ADHD. Kedua analisis tidak memiliki kekuatan yang cukup untuk mengidentifikasi pendekatan mana yang lebih baik daripada yang lain. Berdasarkan hasil tersebut, nilai pendekatan psikologis yang langsung menargetkan proses neuropsikologi harus diteliti secara lebih lanjut.Peniadaan bahan pewarna makanan buatan memiliki efek yang secara statistik signifikan namun tidak terlalu besar terhadap gejala ADHD. Efek pemberian suplemen asam lemak bebas juga signifikan tetapi kecil. Pembatasan analisis untuk uji coba dengan penilaian acak tidak mengubah hasil-mungkin karena penggunaan desain placebo-controlled, yang berarti bahwa sebagian besar penilaian proksimal telah diacak. Pembatasan analisis untuk uji coba tanpa/rendah obat mengurangi efek peniadaan pewarna bahan makanan buatan terhadap ADHD, tetapi efek ini tidak berkurang pada pemberian suplemen asam lemak bebas. Perbedaan rerata standar untuk suplementasi asam lemak bebas yang dilaporkan di penelitian ini lebih kecil dari yang dilaporkan oleh Bloch dan Qawasmi, yang melibatkan penelitian dengan populasi non-ADHD. Namun, efek ini serupa dengan yang dilaporkan baru-baru ini dalam meta-analisis oleh Gillies et al. Protokol dan penelitian dari Gillies et al. berbeda dengan penelitian ini dalam hal kriteria inklusi, jumlah penelitian yang dicakup, dan model statistik yang digunakan, terutama dalam kaitannya dengan model pemilihan acak vs model fixed-effect. Perbedaan-perbedaan antara nilai yang dilaporkan dalam tinjauan baru-baru ini menyoroti sensitivitas temuan meta-analisis untuk variasi yang relatif kecil di protokol dan perlunya kehati-hatian ketika menafsirkan signifikansi klinis efek pemberian suplemen asam bebas yang dilaporkan di penelitian ini. Efek peniadaan bahan warna makanan buatan hampir sama besarnya dengan yang dilaporkan oleh Nigg et al. Pembatasan menghasilkan efek yang kuat dalam analisis penilaian proksimal, yang menurun secara drastis ke tingkat yang tidak signifikan ketika dilakukan analisis penilaian acak. Perubahan ini terutama disebabkan dengan mengesampingkan dua uji coba dengan efek yang sangat besar dari analisis penilaian acak, pertama karena penelitian itu adalah uji label terbuka, dan yang kedua karena penilaian acak yang dilaporkan oleh seorang dokter anak sebagian didasarkan pada perilaku orangtua. Peserta pembatasan diet dan peniadaan bahan pewarna makanan buatan sering menjadi responden yang merugikan sebelum memasuki fase controlled-trial, sehingga efek ini mungkin terbatas pada individu yang diduga sensitif terhadap makanan tertentu.Meskipun menggunakan metode pencarian umum dan protokol pilihan, kemampuan penulis untuk membandingkan pendekatan non farmakologi yang berbeda secara langsung terhalang oleh variasi metodologis di seluruh domain, hal ini terkait dengan tradisi penelitian yang berbeda di setiap daerah. Ada juga perbedaan antar domain dalam hal penilaian kualitas penelitian yang dilaporkan. Penelitian yang dimasukkan dalam artikel ini menggunakan berbagai kondisi kontrol yang berbeda, dan hal ini bervariasi di sejauh mana mereka memungkinkan untuk mengontrol faktor potensi bias, seperti pengaruh perhatian spesifik oleh terapis. Sedangkan penggunaan kontrol plasebo yang ketat hanya umum ditemukan pada domain diet, rancangan uji coba psikologis terbaik termasuk keaktifan, perhatian, atau pembanding palsu. Penelitian-penelitian yang tercakup dalam artikel ini juga berbeda jauh dalam intensitas dan durasi terapi. Analisis faktor-faktor ini tidak mungkin dilakukan karena terbatasnya jumlah percobaan di setiap domain terapi. Kriteria eksklusi penelitian termasuk individu dengan tingkat subklinis ADHD dan fakta bahwa beberapa percobaan mencakup analisis dari prediktor respon pengobatan yang tidak dapat menguji hipotesis bahwa pasien dengan ADHD yang tidak terlalu parah lebih responsif terhadap intervensi psikologis.

KesimpulanPemberian suplemen asam lemak bebas dan peniadaan bahan pewarna makanan buatan tampaknya memiliki efek menguntungkan terhadap gejala ADHD, meskipun pengaruh variabel yang pertama kecil dan pengaruh variabel yang kedua mungkin terbatas pada pasien ADHD dengan sensitivitas terhadap makanan tertentu. Bukti mengenai nilai intervensi perilaku terbatas pada penilaian acak yang dibuat oleh individu dengan kepentingan (memiliki peran terhadap kesuksesan terapi). Sedangkan data penilaian proksimal di neurofeedback, pelatihan fungsi kognitif, dan pembatasan diet berpotensi lebih positif, dibutuhkan penilaian acak sebagai bukti efikasi sebelum diakui sebagai pengobatan ADHD. Tantangan ke depan adalah untuk meningkatkan efektivitas intervensi non farmakologi atas dasar pemahaman yang berkembang mengenai patofisiologi ADHD dan untuk lebih mengintegrasikan intervensi ini dengan pendekatan farmakologis. Randomized Controlled Trial dengan penilaian acak dan ukuran hasil ekologi yang valid sangat dibutuhkan, terutama dalam domain perawatan psikologis. Penelitian di masa depan harus terfokus pada rentang yang lebih luas mengenai hasil fungsional terkait anak, orangtua, dan keluarga. Pelaksanaan desain penilaian acak yang adekuat dan tidak dikompromikan dengan kualitas terapi yang sedang dievaluasi perlu diperhatikan dalam penelitian di masa depan.