Abúzusok - KOKIkoki.hu/data/cikkek/106/1063/cikk-106370/3 Abuzusok... · • designer drogok:...

Abúzusok

Dr. Aliczki Manó, Ph.D.

MTA KOKI, Magatartás Neurobiológiai Osztály

[email protected]

A viselkedés neurobiológiája és farmakológiája | 2016. február 25.

Bevezetés

(drog/szer)abúzus: rekreációs célból használt pszichoaktív szerek olyan mértékű és/vagy jellegű fogyasztása, mely káros hatásokat fejt ki a felhasználóra és/vagy környezetére

WHO adatok szerint jelentős, világméretű probléma:

alkohol

• fogyasztás: átlagosan évi 6,2 l tiszta alkohol!!! (2010); lakosság 16% komoly, epizódikus alkoholfogyasztás

• káros hatások: az összes haláleset 5,9%-a (férfi: 7,6%, nő 4%); betegségek és sérülések 5,1%-a (2012)

egyéb pszichoaktív szerek

• fogyasztás: 155-250 millió szerhasználó (16-65 év közötti népességének 3,5-5,7%-a) (2008); 129-190 millió kannabiszfelhasználó, ezt követik az amfetamin jellegű stimulánsok, kokain, opiátok

• káros hatások: a betegségek 0,7%-a opiátfelhasználásra visszavezethető; a GDP kb 2%-a, mint „szociális költség”

MIÉRT CSINÁLJUK? HOGY MŰKÖDIK?

1. Az abúzusok magatartási alapjai

2. Az abúzusok anatómiai és élettani alapjai

3. Drogok

4. Dependencia és addikció

5. Az abúzusok vizsgálati lehetőségei kísérleti állatokban

Abúzusok

1. Az abúzusok magatartási alapjai: motiváció, jutalom

TÚLÉLÉSCÉLOK

(táplálék, reprodukció, predátor elkerülése)

viselkedés

EGYEDmotivációs állapot kiváltása

Motivációs állapot• pozitív (jutalom) vagy negatív (averzió)

Jutalom• viselkedési reakció befolyásolása

• más viselkedések gátlása

• jutalom asszociációja az adott viselkedési válasszal (tanulás)

• öröm (emocionális komponens asszociációt növeli)

X X

1. Az abúzusok magatartási alapjai: jutalomhoz kötött tanulás

Asszociációs tanulás (klasszikus kondicionálás)

UCS (unconditioned stimulus)

NS (neutral stimulus)

CS (conditioned stimulus)

UCS válasz

NS -

1.

CS válasz3.

Ivan Pavlov (1849-1936)

kondicionálás

2. UCS válasz+NS

stimulus prediktív értéke

válasz• jutalom akarása („vágy”)

• jutalomhoz vezető válasz („megszerzés”)

• jutalom elfogyasztása („élvezet”)

Már a stimulusra adott válasz: hatékonyság!

( jutalom értéke)



3. Drogok



Abúzusok

2. Az abúzusok anatómiai és élettani alapjai: dopaminerg pályák

Nigrostriatális pálya

• substantia nigra dorsalis striatum

• mozgásszabályozás

Mesolimbikus pálya

• ventrális tegmentális area (VTA) nucleus accumbens (nAcc)

• motiváció és jutalom

Mesokortikális pálya

• ventrális tegmentális area (VTA) prefrontális kéreg

• kognitív kontrol, motiváció, emóciók

Tuberoinfundibularis pálya

• hypothalamus hypophysis

• prolaktintermelés szabályozása

2. Az abúzusok anatómiai és élettani alapjai: mesolimbikus pálya

UCS válasz

kondicionálás

UCS válasz+NS

CS válasz

VTA

nAcc

DA

• jutalom fázikus dopaminfelszabadulást indukál a nAcc-ben

• kondicionálás után stimulus is kiváltja



3. Drogok



Abúzusok

drog • magyar-angol nómenklatúra eltér

• drug: tágabb, exogén bioaktív ágensek, gyógyszerek (lásd: drogéria), pszichoaktív anyagok

• drog: (rekreációs célból használt) pszichoaktív hatóanyagok, „kábítószerek” (inkább jogi fogalom, nem minden drog „kábít”)

• érzékelés, kogníció, emóciók befolyásolása központi idegrendszeri hatás révén

• endogén vegyület hatását „utánozza”/gátolja/serkenti/befolyásolja

• forrás:

• növény/gomba(/állat) (pl. marijuana)

• szintetikus előállítás (szintetikus alapanyagokból vagy kivonás természetes forrásból) (pl. amfetamin, kokain)

• designer drogok: törvény megkerülésére új anyagok szintetizálása, elsődlegesen nem rekrációs célú, legálisan hozzáférhető, vagy azokból kivonható, előállítható anyagok/készítmények rekreációs célra való használata (pl. dezomorfin)

• hatás: többnyire elsődlegesen a jutalmazó rendszer aktiválása + mellékhatások

3. Drogok

anandamid

(endogén)

Δ9-tetrahidro-kannabinol

(exogén, növényi)WIN55, 212-2

(exogén, szintetikus)

dopamin

(endogén)

amfetamin

(exogén, szintetikus)

Drogok sokfélesége

„We had two bags of grass, seventy-five pellets of mescaline, five sheets of high-powered blotter acid, a saltshaker half-full of cocaine, and a whole galaxy of multi-colored uppers, downers, screamers, laughers... Also, a quart of tequila, a quart of rum, a case of beer, a pint of raw ether, and two dozen amyls. Not that we needed all that for the trip, but once you get into locked a serious drug collection, the tendency is to push it as far as you can.”

Fear and Loathing in Las Vegas: A Savage Journey to the Heart of the American Dream (Hunter S. Thompson, 1971)

3. Drogok

3.1. Pszichostimulánsok (természetes)

VTA

nAcc

DA

• DA jelátvitel közvetlen serkentése (+ más monoamin hatások)

• eufória, fokozott figyelem, csökkenő reakció idő és étvágy

• szimpatomimetikus toxidróma: tachycardia, hypretenzió, tachypnea,

szorongás, paranoia, hallucinációk, delírium, keringési zavarok,

viszketés (delusional parasytosis)

Kokain• kannabisz után a 2. legelterjedtebb illegális drog

• koka cserje (Erythroxylum sp.)

• crack: szilárd halmazállapot, pipából

szívható (gyorsabban eljut az agyba)

• DAT inhibitor (+NE, 5-HT)

• orvosi felhasználás: lokális fájdalomcsillapítás

Efedrin• kínai csikófark (Ephedra sinica)

• DAT-on át bejut a terminálisba TAAR1 (trace amine

associated receptor 1) receptor aktiválása DA

(vezikulákból, sejtből), transzporterek internalizációja,

transzport megfordítása

• gyenge α–receptor agonista

• orvosi felhasználás: anesthesia során

vérnyomáscsökkenés ellen, obezitás ellen

+

efedrin

DA

Dopamin transzporter (DAT)

Pablo Escobar Tony Montana

Sherlock Holmes

Rober Downey Jr.

+

kokain

X

NE, 5-HT

3.1. Pszichostimulánsok (szintetikus)

• DA felszabadulás közvetlen serkentése (+ más monoamin hatások)



szorongás, paranoia, hallucinációk, delírium

amfetamin• alfa-metil-fenetil-amin

• DAT-on át bejut a terminálisba TAAR1 (trace amine

associated receptor 1) receptor aktiválása DA ürülése

(vezikulákból, sejtből), transzporterek internalizációja,

transzport megfordítása

• erős NE hatás éberség fokozása (dopping, katonai

alkalmazás)

• orvosi indikációk: ADHD, narkolepszia, obezitás

Metamfetamin („speed”)• DAT inhibíció is

• erősebb hatás és abúzus potenciál az amfetaminnál

• neurotoxikus (szürkeállomány pusztulás)

MDMA („ecstasy”)• 3,4-metilén-dioxi-metamfetamin

• DAT inhibíció + erős 5-HT hatás

• 5-HT: hallucinogén, empatogén-entaktogén

(„love drug”)

VTA

nAcc

DA

DA


Walter White ’90-es évek rave party

++

amfetamin

metamfetamin

MDMA

metamfetamin

MDMAX

NE, 5-HT

3.1. Pszichostimulánsok (designer)

• nAcc DA felszabadulás közvetlen serkentése (+ más monoamin hatások)



szorongás, paranoia, hallucinációk, delírium

mefedron („Kati”)• 4-metil-metkatinon (katinonvegyület)

• amfetaminjellegű hatás

• hidrofil (kevésbé jut át a vér-agy gáton)

• fürdősókban, növény táptalajokban

2-DPMP• 2-diphenil-metil-piperidin vagy dezoxi-pipradol

(piperidinvegyület)

• nincs poláris funkcionális csoport, ezért bontóenzimeknek

kevésbé hozzáférhető

• fürdősókban

VTA

nAcc

DA

DA


++

mefedron

2-DPMP

2-DPMPmefedron

NE, 5-HT

3.2. Szedatív-hipnotikus drogok

VTA

nAcc

DA

• GABAA receptor pozitív allosztérikus modulátorai

• eufória, szorongásoldás

• szedatív, túladagolás letális is lehet (légzés összeomlása)

alkohol (etanol, etil-alkohol)• NMDA receptorok negatív allosztérikus modulátora is

• acet-aldehiddé bomlik (másnaposság)

• metanol, etilén-glikol: hasonló hatások, de mérgező

metabolit (formaldehid, glikoaldehid), ellenszer: etanol

(nagyobb affinitás az alkohol-dehidrogenázhoz)

benzodiazepinek• orvosi indikációk: szorongásos zavarok

barbiturátok• orvosi indikációk: szorongásos zavarok, anesthesia

• állatorvosi indikációk: kisállat eutanázia

• halálbüntetés végrehajtására

muscimol• légyölő galóca (Amanita muscaria)

• mikorrhiza miatt nem termeszthető, ezért kevésbé

jelentős felhasználás

+

Marilyn Monroe

GABA

-

GABAA receptor

Heath Ledger

etanol, benzodiazepinek, barbiturátok, muscimolX

β-end.

µ-opioid receptor

+

Amanita muscaria

• GABAA receptor pozitív allosztérikus modulátorai

• eufória, szorongásoldás

• szedatív, túladagolás letális is lehet (légzés összeomlása)

toluén• NMDA receptor antagonista is (disszociatív hatások)

• ipari felhasználás: higítók, lakkok, ragasztók

hatóanyaga

GHB („Gina”)• gamma-hidroxi-butirát• GHB és GABAB receptor agonista: kis dózis növeli a

DA felszabadulást, nagy dózis gátolja• orvosi indikációk: anesztézia, inszomnia, depresszió• randidrog

3.2. Szedatív-hipnotikus drogok (designer)

VTA

nAcc

DA

-

GABA

-

GABAB receptor

toluén

GHB

X

+

GABAA receptor

GHB receptor

NMDAreceptor

X

3.3. Opiátok (természetes)

VTA

nAcc

DA

GABA

-

µ-opioid receptor

Xmorfium, kodein, tebain

+

• kerti mák (Papaver somniferum) tejnedvében (ópium) lévő alkaloidok

(kb 12% morfium)

• µ-opioid receptor agonisták: erőteljes fájdalomcsillapítás, intenzív

eufória, komoly dependencia potenciál, élettani elvonási tünetek, akár

letális túladagolás (légzés összeomlása)

• K-opioid receptor agonisták: myosis (szűk pupillák),

pszichotomimetikus hatások, akár letális túladagolás (légzés

összeomlása)

morfium• fájdalomcsillapítás

• dorsalis szarv felszálló fájdalompályáját gátolja

kodein• orvosi indikációk: köhögés, hasmenés

• hydrokodon

• designer drogok

• „dirty sprite”

tebain• származékait használják (pl. buprenorfin)

ópium Csáth Géza buprenorfin

K-opioid receptor

3.3. Opiátok (szintetikus)

• µ-opioid receptor agonisták: erőteljes fájdalomcsillapítás, intenzív eufória,

komoly dependencia potenciál, élettani elvonási tünetek, akár letális

túladagolás (légzés összeomlása)

• K-opioid receptor agonisták: myosis (szűk pupillák), pszichotomimetikus

hatások, akár letális túladagolás (légzés összeomlása)

heroin• morfiummá és 6-monoacetil-morfinná bomlik

• erős, gyors hatás (rush)

• orvosi felhasználás: fájdalom, köhögés és

hasmenéscsillapítás

• Speedball: heroin + kokain, mellékhatások leküzdése,

szimpatikus+paraszimpatikus aktiválás, gyakori OD

metadon• enyhébb eufória, lassabb hatás helyettesítő terápia

• NMDA receptor antagonista is opiodokért való vágyat

csökkenti?

• Oroszországban betiltva az orvosi használata

Philip Seymour Hoffmann Jim Morrison

VTA

nAcc

DA

GABA

-

µ-opioid receptor

Xheroin, metadon

+

K-opioid receptor

3.3. Opiátok (designer)

• µ-opioid receptor agonisták: erőteljes fájdalomcsillapítás, intenzív eufória,

komoly dependencia potenciál, élettani elvonási tünetek, akár letális

túladagolás (légzés összeomlása)

• K-opioid receptor agonisták: myosis (szűk pupillák), pszichotomimetikus

hatások, akár letális túladagolás (légzés összeomlása)

dezomorfin („krokodil”)• szintézis a kodeinszármazék α-klorokodidból

• rendkívül erős hatás (~10x erősebb a morfiumnál)

• Oroszországban jelentős felhasználás (kodein recept

nélkül kapható, 2012-től szigorítások)

• házi előállítás: etanol, benzin, vörös foszfor, jód, sósav,

higító

• magas hatóanyagtartalom

• sok visszamaradt szennyeződés a kiinduló anyagokból

szöveti károsodás

VTA

nAcc

DA

GABA

-

µ-opioid receptor

Xdezomorfin

+

K-opioid receptor

3.4. Kannabinoidok (természetes)

kannabinoidok• legelterjedtebben használt (többnyire) illegális pszichoaktív szer

• kenderfajok (Cannabis indica, C. sativa, C. ruberalis)

• marijuana: női virágzat szára, levelei, virága

• hashish: megtermékenyítetlen női virágzat rügyekből kipréselt gyanta

• számos alkaloida, a pszichoaktív hatásokért elsősorban a Δ9-tetrahidro-kannabinol (THC) felel

Bob Marley Snoop Dogg Seth Rogen

Barack

Obama

Bill Gates Morgan

Freeman

Cannabis sativamarijuana hashish

Δ9-tetrahidro-kannabinol (THC)

kannabinoidok• legelterjedtebben használt (többnyire) illegális

pszichoaktív szer

• kenderfajok (Cannabis indica, C. Sativa, C. ruberalis)

• marijuana: női virágzat szára, levelei, virága

• hashish: megtermékenyítetlen rügyekből kipréselt

gyanta

• számos alkaloida, a pszchoaktívhatásokért

elsősorban a Δ9-tetrahidro-kannabinol (THC) felel

• CB1 receptor agonista: endokannabinoid jelátvitel

aktiválása

• eufória, relaxáció, fájdalomcsillapodás, érzékelési

változások, étvágynövekedés

• dependens, de hosszú kiürülés: nincsenek élettani

elvonási tünetek

Preszinaptikus neuron

Posztszinaptikus neuron

+

+

GABA-

3.4. Kannabinoidok (természetes)

VTA

nAcc

DA

+CB1

endokannabinoid

transzporter

-

Lipid prekurzor

AEA/2-AG

Δ9-tetrahidro-

kannabinol (THC)

anandamid

(AEA)

2-arachidonoil-glicerol

(2-AG)

THC

GABA

-

CB1 receptor

β-end.

µ-opioid receptor

+

XTHCX

X

3.4. Kannabinoidok (designer)

„herbál”• endokannabinoid rendszeren keresztül fejtik ki

hatásaikat

• szabad kereskedelem, elsősorban az interneten, mint

„füstölők”

• növényi részek szintetikus kannabinoidokkal átitatva

• HU210 (HU = Hebrew University)

• CP47,497

• JWH018, JWH073 (JW = John W. Huffman,

University of Connecticut)

• AM... (AM = Alexandros Makryannis,

Northeastern University)

• kettős, THC-tól eltérő hatás: növény + kannabinoid

• kiszámíthatatlan hatás (inkonzisztens gyártás)

GABA-

VTA

nAcc

DA

GABA

-

CB1 receptor

β-end.

µ-opioid receptor

+

XherbálX

3.5. Nikotin

nikotin

VTA

nAcc

DA

GABA

-

β-end.

µ-opioid receptor

Glu

++

+

nACh

receptor

nikotin• burgonyafélék (Solanaceae sp.) leveleiben,

elsősorban dohányfajokban (Nicotiana tabacum, N.

rustica)

• nikotinos acetilkolin (nAch) receptor agonista

• vázizmokban található nAch receptorokhoz kisebb

affinitás

• stimuláns, szenzitizálja a jutalmazó rendszert

• eufória, ellazulás, kognitív képességek, figyelem,

fókusz növekedése

• toxicitás: LD50 ~1 mg/kg emberben (valószínűleg

inkább 5-15 mg/kg)

• orvosi felhasználás: dohányzásról való leszokás…

• egyéb felhasználás: inszekticid

Nicotinum tabacum Nicotinum rustica

X

NE, 5-HT, AVP

3.6. Metil-xantinok

koffein

• kávé (Coffea arabica, C. canephora), teacserje (Camellia

sinensis), kóladió (Cola acuminata, C. nitida), kakaóbab

(Theobroma cacao)

• stimuláns: adenozin receptor antagonista, foszfodiészteráz

blokkoló (cAMP ↑)

• ACh szint fokozása

teobromin

• kakaóbab (Theobroma cacao), teacserje (Camellia sinensis)

• koffein bomlásterméke

• koffeinhez hasonló, de enyhébb hatás

• egyes fajok (pl. kutya) lassan metabolizálják, emiatt toxikus

lehet (LD50 emberben ~ 1000 mg/kg, kutyában 300 mg/kg,

macskában 200 mg/kg)

VTA

nAcc

DA

+

ACh ↑

Glu

++

nACh

receptor

Coffea arabica Theobroma cacaoCola acuminataCamellia sinensis

adenozin

receptor

koffein

teobromin

X

GABA

-

β-end.

µ-opioid receptor

X

+

3.7. Pszichedelikumok (triptaminok)

VTA

nAcc

DA

• érzékelés befolyásolása, erőteljes geometriai hallucinációk

• 5-HT2A receptor agonisták, kéreg (elsősorban a PFC) szerotonerg

kontrollját feloldják

• NINCS (vagy enyhe) hatás a jutalmazórendszeren

( elhanyagolható dependenciapotenciál)

• bad trip veszélye (pszichotikus állapot!)

LSD• lizergsav-dietil-amin

• enyhe D2 receptor agonista

• potens, fényre, oxigénre érzékeny

• „véletlen” szintézis (Albert Hoffmann, 1938)

anyarozs (Claviceps purpurea) származékokból

(Salemi boszorkányperek 1692???)

• katonai tesztek (USA, CCCP)

• LSA: hajnalkafélék (Convolvuaceae)

pszillocibin• Psilocybe sp. gombák

• pszilocinné bomlik (5-HT2a receptor parciális

agonisa)

• LSD-nél rövidebb, gyengébb hatás

bufotoxinok• coloradoi folyami varangy (Incilius alvarius)

• 5-MeO-DMT (5-metoxi-N,N-dimetil-triptamin),

illetve ennek aktív metabolitja a bufotenin

• monoamin visszavételt is gátolja

Albert Hoffmann Psilocybe sp. Incilius alvarius

LSD

pszillocibin

bufotoxinok

X

3.7. Pszichedelikumok (fenil-etil-aminok)

VTA

nAcc

DA

• érzékelés befolyásolása, erőteljes geometriai hallucinációk

• 5-HT2A receptor agonisták, kéreg (elsősorban a PFC) szerotonerg

kontrollját feloldják

• NINCS (vagy enyhe) hatás a jutalmazórendszeren

( elhanyagolható abúzuspotenciál)

• bad trip veszélye (pszichotikus állapot!)

meszkalin • pejotl kaktusz (Lophophora williamsii)

• San Pedro kaktusz (Echinopsis pachanoi)

• mezcal nem tartalmazza

• 5-HT2a és 5-HT2c agonista

• tesztek a dachaiu-i koncentrációs táborban

Eljött a meszkalin

ideje!

Lophophora williamsii

+

meszkalin X

• NMDA receptor antagonisták

• eufória, szenzoros deficit, komoly disszociatív, deperszonalizációs

hallucinációk („test elhagyása”)

• erős neurotoxicitás, kognitív deficit, amnézia, akár letális (légzés

összeomlása)

ketamin• D2 receptor parciális agonista és DAT inhibitor is

• állatorvosi felhasználás: anesthesia

feniciklidin (PCP, „angyalpor”)• phenil-ciklohexil-piperidin

• nACh receptor antagonista is

• orvosi felhasználás: fájdalomcsillapítás

• kiszámíthatatlan hangulatváltozások

• pszichotikus állapot (skizofrénia állatmodell)

DXM• dextro-metorfán

• bomlásterméke (dextropán) NMDA receptor antagonista,

µ-opioid receptor agonista

• orvosi felhasználás: köhögés- és fájdalomcsillapítás

N2O• orvosi felhasználás: fájdalomcsillapítás

• ipari felhasználás: habszifon, üzemanyag („nitró”)

3.8. Disszociatív hallucinogének (NMDA receptor antagonisták)

VTA

nAcc

DAD2 receptor


+

ketamin

X

-

+

salvinorin A• látnokzsálya (Salvia divinorum)

• K-opioid receptor agonista

• D2 receptor parciális agonista

• nincs 5-HT2A hatás

• eufória, intenzív hallucinációk (pl. tárgyként éli meg a

létet a felhasználó)

• gyakori bad trip

3.8. Disszociatív hallucinogének (K-opioid receptor agonisták)

VTA

nAcc

DAD2 receptor

+

salvinorin A

-

Salvia divinorum

szkopolamin• maszlag (Datura sp.), angyaltrombita (Brugmansia sp.)

és mandragóra (Mandragora sp.) fajok

• mACh receptor antagonista

• száraz száj, hyperthermia, tachycardia, hallucinációk,

delírium, kóma

• orvosi indikációk: émelygés- és hányingercsillapítás

légi/tengeribetegség esetén (antiemetikum)

• igazságszérum (Csehszlovák kommunista titkosrendőrség)

• „devil’s breath” (Kolumbia, Peru): áldozatok elkábítása,

majd kirablás („szabad akarat elvesztése”?)

3.9. Delíriánsok

VTA

nAcc

DA

Datura stramonumBrugmansia sp.

?

Mandragora officinalis

-

World's Scariest Drug (Documentary Exclusive)

https://www.youtube.com/watch?v=ToQ8PWYnu04

miriszticin• szerecsendió illóolaja (Myristica fragrans),

kapor (Anethum graveolens),

petrezselyem (Petroselinum sp.)

• antikolinerg + MAO gátló hatás

• hallucinogén

• hosszú idő a hatás kialakulásáig,

hosszan tartó hatások

3.9. Delíriánsok

VTA

nAcc

DA

Petroselinum sp.Anethum graveolensMyristica fragrans

?

-

• erőteljes vazodilatátorok, simaizom elernyesztés

(szexuális felhasználás)

• gyors, rövid ideig tartó hatások: eufória, hypotenzió, tachycardia,

fejfájás, nyálkahártyák károsodás, szemnyomás növekedése

• rendkívül toxikus

amil-nitrit

ciklohexil-nitrit

izobutil-nitrit

3.10. „Popper”-ek (alkil-nitritek)

VTA

nAcc

DA ?



3. Drogok



Abúzusok


VTA nAccDA

+

drog

Dependencia• drogfogyasztás hatására kialakuló adaptív mechanizmus,

mely toleranciával és a drogfogyasztás beszüntetésekor

vagy dózis csökkentésekor kialakuló elvonási tünetekkel

járhat együtt

Tolerancia

• a drog ismételt adott dózisban történő fogyasztása

gyengébb hatást vált ki

Elvonási tünetek

• jellemző tünetegyüttes a drog fogyasztásának

beszüntetését követően

• pszichológiai

• élettani

Dependencia potenciál

• számos faktortól függ (pl. farmakodinamika, -kinetika,

dózis, fogyasztás rendszeressége)

ΔFosB ↑

szenzitizációCREB ↑

(cAMP response element binding protein)

pszichológiai elvonási tünetek,tolerancia

-

farmakodinamikai/kinetikai tolerancia

Változások ismételt droghasználat során

élettani hatások

adaptáció: élettani elvonási tünetek

-

-


Addikció• kompulzív, kényszeres szerhasználat, annak súlyos negatív következményei ellenére

• dependencia nem feltétlenül vezet hozzá

• NAcc túlsúly áttolódik dorsalis striatum túlsúlyba

• PFC top down controlja megváltozik

• LTP („patológiás memória”?)

Relapszus

• sokszor évekkel az absztinencia kezdete után

• trigger: stressz, stimulus, priming/kitettség

Kompulzív szerhasználat

• kompulzivitás: helyzetnek nem megfelelő, a céltól

független döntés, gyakran káros következményekkel

• gátlásra való képtelenség

• nem a cél, hanem a „szokás” irányítja

• kontrollálhatatlanná válik• rendkívül gyakori relapszus

Impulzív szerhasználat

• impulzivitás: átgondolatlan, túl korai, kockázatos,

később akár káros vagy kis hasznot jelentő, helyzetnek

nem megfelelő döntés (~azonnali kis jutalom > későbbi

nagy jutalom)

• gátlásra való képtelenség

• cél-irányított viselkedés

CS válasz



3. Drogok



Abúzusok






( jutalom értéke)

drog önadagolás

kondicionált helypreferencia

drog diszkrimináció

mesolimbikus pálya aktiválódásának mérése

visszaesés

Drog önadagolás

• megfelelő helyre adott orrbökésre droginjekció

• adott számú (fixed ratio) vagy növekvő számú válasz (increased ratio)

• time out, stimulus fény, cue fény

• kialakulás: kezelés az első sessiontől kezdve

• fenntartás: kezelés csak kialakult önadagoláskor

• extinkció (nincs injekció), majd visszaesés mérése („priming” injekció/droghoz asszociált inger után újra injekciók)

Skinner box






( jutalom értéke)

drogpumpaorrbökő lyukak






( jutalom értéke)

Kondicionált helypreferencia (motivációs érték)

• tréning: adott injekció (drog vs. placebo) adott kontextusban (fal

mintája, felülete)

• teszt: injekció nélkül hova megy az állat

Drog diszkrimináció (placebotól való elkülönítés)• tréning: Skinner boxban adott injekció (drog vs. placebo) után adott

orrbökő lyuk (bal vs. jobb) eredményez táplálékjutalmat

• teszt: mindkét lyuk jutalmat eredményez

Mesolimbikus pálya aktiválódásának mérése

• VTA/NAcc aktiválódás mérése elektrofiziológiával

• DA felszabadulás mérése a NAcc-ban mikrodialízissel

5. Az abúzusok vizsgálati lehetőségei kísérleti állatokban - példa

Klofibrát (PPAR-α agonista) hatása a nikotinfüggésre

1. drogönadagolás kialakulása patkányokban: FR1, 18 session,

kritérium: min 10 injekció 3 órán belül, klofibrát kezelés minden

session előtt

2. drogönadagolás fenntartása patkányokban: FR5, 15-23 session,

kritérium: min 10 injekció 3 órán belül 3 egymás utáni session

alatt, utána két session előtt klofibrát kezelés

3. táplálék önadagolás patkányokban: operáns tanulásra gyakorolt

klofibrát hatás tesztelése

4. drog- és táplálékönadagolás fenntartása mókusmajmokban

5. drogönadagolás majd annak extinkciója mókusmajmokban,

nikotin-indukált visszaesés: extinkció (max 9 injekció/session 3

egymást követő alaklommal), klofibrát, majd nikotin priming

injekció

6. kulcsinger-indukált visszaesés mókusmajmokban: klofibrát

injekció, majd stimulus fény

7. nikotin diszkrimináció patkányokban: FR10, control/nikotin

kezelés kétnaponta alternálva, teszt előtt klofibrát injekció

8. nikotin-indukált VTA aktiválódás patkányokban: elektrofiziológia

altatásban klofibrát, majd nikotin injekció

9. nikotin-indukált DA felszabadulás a Nacc-ben: in vivo

mikrodialízis, klofibrát, majd nikotin injekció szabadon mozgó

patkányokban

+ PPAR-α receptorfüggés vizsgálata minden paradigmában

Panlilio et al. Neuropsychopharmacology. 2012 Jul; 37 (8): 1838-847.

Klofibrát gátolja a nikotin jutalmazó hatását (önadagolás kialakulását,

fennmaradását, visszaesést, mesolimbikus DA pálya aktiválódását),

szelektív a nikotin ezen hatásaira. A hatások PPAR-α receptoron

keresztül valósulnak meg.

kontakt:

[email protected]

+36-1-210-9400 /128-as mellék

Köszönöm a figyelmet!

3. Drogok

Történeti áttekintés

• Coca-Colában kokain helyett koffein

• Pure Food and Drug Act (labeling), pereskedés a Coca-

Colaval a koffeintartalma miatt

• International Opium Convention

• Kalifornia elsőként betiltja a marijuanat

• US Prohibition - szesztilalom

• Ópium Konvencióba beleveszik a kannabiszt is

• Marijuana Tax Act

• LSD szintézis

• Hitler naponta metamfetamin injekciókat kap

• US Army LSD tesztjei katonai célokra

• hippikultúra, szabadság – kannabisz, pszichedelikumok

• Controlled Substances Act

• DEA alapítása

• Medellin kartel (Pablo Escobar)

• kb. minden be van tiltva néhány kivételt és országot

leszámítva

Kre. 10 000

Kre. 6 000

Kre. 5 000

Kre. 3 750

Kre. 450

1 000

1100-1400

1400-1700

1600

1803

1820

1853

1859

1874

1887

• erjesztett italok

• Kína: kannabisz, Dél-Amerika: dohány és kokalevelek

• sumérok: ópiumot

• amerikai őslakosok: hallucinogének

• görögök: kannabisz, ópium (később a rómaiak is átveszik)

• Arab-félsziget: hashish

• ópium és alkohol terjedése Európában

• dohány elterjedése Európában

• alkoholizmus elterjedése Európában

• morfium felfedezése

• ópiumháború

• injekciós tű feltalálása

• kokain felfedezése, Freud használja a pszichoterápiához

• heroin feltalálása (Bayer)

• amfetaminok felfedezése, katonai felhasználása

1902

1906

1912

1915

1920-1933

1925

1937

1938

1942

1947

1960-as évek

1970

1973

1981-1993

Ma

Abúzusok - KOKIkoki.hu/data/cikkek/106/1063/cikk-106370/3 Abuzusok... · • designer drogok:...

Documents

Transcript of Abúzusok - KOKIkoki.hu/data/cikkek/106/1063/cikk-106370/3 Abuzusok... · • designer drogok:...