Absorção e Distribuição
Transcript of Absorção e Distribuição
1
������������������������������� ���� ��������������� ������������ ����������
��������������������������
������������������
�� ��������������������������
�� ������������������������������ ���� ������������������������������������������������������������������������������������������
�� ��!����������������!������������������������������������������������"" ��������������������������
"" ����������#��������������#����
��������������������������
�� $�����$�����%%������������������������������������������������������������������������&����������������������������&������������������ � ���� ����������� ����� ������� ������������ ����������� ������������������� �'����'�����������
()*����������������������������+�������������()*����������������������������+�������������
,�����������-��������(��������,�����������-��������(��������
ADMINISTRAÇÃOSEM ABSORÇÃO
MembranaMembrana
PLASMAPLASMA
Droga LivreDroga Livre
Droga LivreDroga Livre
Droga + Droga + ProteinaProteinaABSORABSORÇÇÃOÃO
Tecidos: gordura, ossos , etc.Tecidos: gordura, ossos , etc.
DEPDEPÓÓSITOSITO
Local de aLocal de açção paraão paraefeito terapêuticoefeito terapêutico
Local de aLocal de açção paraão paraefeito colateralefeito colateral
EFEITO TERAPÊUTICO
EFEITO COLATERAL
FFíígado:gado:AtivaAtivaççãoãoInativaInativaççãoão
Rins , Pulmões , Rins , Pulmões , V. Biliar, etc. V. Biliar, etc.
BIOTRANSFORMABIOTRANSFORMAÇÇÃOÃO
EXCREEXCREÇÇÃOÃO
DISTRIBUIDISTRIBUIÇÇÃOÃO
ELIMINAELIMINAÇÇÃOÃO
Urina, Fezes , Ar Urina, Fezes , Ar Expirado, etcExpirado, etc.
ADMINISTRAÇÃOCOM ABSORÇÃO
��������������������������
�� .���!�+���� ����������.���!�+���� ������������������������������������ ���������������������&����������&�����%%������ �������������������� ������������������������������������������������������������
����������#��������������#����
�� ������ ��� ������� ���������� ��� ������� ������������ �������� ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������
( �������������������������+����������������( �������������������������+����������������
2
/ ���/ �������������������������������
�� /�� ���/�� ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������'������'�����0������������������0����������������������1����������1����������������������������������������������������������������������
/ ���/ �������������������������������
�� /�� ���/�� �������������������������������!��������������������������!������������� ������ ������ ������ �����������������
/ ���/ �������������������������������
�� /�,�����'�������������/�,�����'��������������������� �������������������������������� ������ �2����� ����� ������ �2����� ��� ������������������3���3���������������������44 ������ ��������
/ ���/ �������������������������������
�� ,�������������,������������� ������ ������ 0����������0��������������1���1���������������������������������������������������������������������������������00� ���� ���������1���������������������1��������������������������������������������������������� ����������������������������������� ���+���� ���+�������00 ����������� �����������������1������1�������'����'���������&���������&��������������������������������������������������� ���������������������������������������������������2�5����������������������2�5�����������
�����������6�����������6��������
Membrana CelularMembrana Celular
NNúúcleocleo
CitoplasmaCitoplasma
7�� �����6������7�� �����6�������� 6������6������ ���������� �����������������������������������!�������� �����������������������������!�������� ������������������
�������������5��������������������5���������������������������������������������������������������������������������
FosfolipFosfolipíídeosdeosCarboidratosCarboidratos
ProteProteíínasnasColesterolColesterol
GlicolipGlicolipíídeosdeos
ProteProteíínasnas
MEIO EXTRAMEIO EXTRA--CELULARCELULAR
MEIO INTRAMEIO INTRA--CELULARCELULARReceptorReceptor
DrogaDroga
CanalCanal
GlicoproteGlicoproteíínana
3
6�������������7�� �����6�������������7�� �����6������6������
�� 8��8���������0�����06�����������6�������������������������������������11
�� ,���,�����������0��+����&�0��+����&���������������������������&�����&���������������������������1������������1
�� 9���9�������������009��������9����������������→→9�����9���������'��'11
�� 7��7��������������������������������0/:,&�/7,&���10/:,&�/7,&���1
�� ;;������ 0<=>10<=>1
�� ??������0@�0@�AA&�B&�BAA&�&�6�6�AAAA&�7�&�7�AAAA11
:�������������:���������������������������
�� (���(���������������������!������������ ����������������������!������������ ������������������������������������ -������������!��0�����-������������!��0���������������������������1��������������������1�� -��������������������������������-��������������������������������
�� :�����������!�:�����������!��� ������������������
-�������,����!�-�������,����!�
�� -������-��������������7�� �����������7�� �����8��8�������������� -�����������!���������9�����������6�������-�����������!���������9�����������6��������������� .���+���������7��.���+���������7��������@��������@��%%,������,������
�� 9������6�9������6�<�<���(��(<<
�� *���*����� /���/��������������� *����!��&�*����!��&�:��������+����:��������+������@�����@��������������� /�� �/�� �����������
�� /����/���������������� (���������������(����������������� C���D����&���C���D����&���
-�������,����!�-�������,����!�
Drogas lipossolDrogas lipossolúúveisveis
ÁÁguagua
MolMolééculas polaresculas polares
ÍÍonsons
DIFUSÃO SIMPLESDIFUSÃO SIMPLES FILTRAFILTRAÇÇÃOÃOMEIO EXTRAMEIO EXTRA--CELULARCELULAR
MEIO INTRAMEIO INTRA--CELULARCELULAR
-�������,����!���-�������*������-�������,����!���-�������*������
�� /��������������������������������/��������������������������������������������������������������������������������������������%%����+�������!����+�������!������������� ���������������� �������������
/)������������������//)������������������/AA A��)A��)%%
@��@��%%����+�������������8�����������+�������������8�������EE!������������)���� ���!���!������������)���� ���!���
"" )������������� ���� ���)������������� ���� ������������C�������C↑↑↑↑↑↑↑↑"" ;;�������������� ���� ����������������� ���� ������������C�������C↓↓↓↓↓↓↓↓
Não IonizadaNão Ionizada IonizadaIonizada
-�������,����!���-�������*������-�������,����!���-�������*������
�� -���������������-���������������"" 6�������6������������������������������������� �'������ ����'������ ���������
"" ;;������������������������������������ ����������� �������������������'��������������������'������������������
"" 8�������� �������8�������� ������� ���'���������'����������� ����� ��
"" :����2��������:����2���������������������'������ ����������������'������ ���������
4
-�������,����!�-�������,����!�
�� @�����������������&�������@�����������������&����������������!���� ��������������!���� �������� ��������� ������������������������������������������������%%����+�������+��� 0@�1�0@�1�
�� /������ ��/������ ����������������@��������������@�� ���������������������B��B� ���������������� �����������C���������C��������&��������'����������������&��������'������������������������������C��������C��������%%C����� ���2C����� ���2���� ;;��������������������������
�B��B�F��C��A��F��C��A�������� G�@��HG�@��HG���1G���1
�� )������������)�������������B��B�F��C��A��F��C��A�������� G���HG���H
G�@��1G�@��1
-�������,����!�-�������,����!�
�� �����I���������C�����I���������C�� /�/����������������/�/���������������������������������������� ������������������������� ���
� ���!����������D�������!������������� ���!����������D�������!�������������������������B��B�F��C��A��F��C��A��������G�@��HG�@��H
G���1G���1J&K�F�L&K��A��J&K�F�L&K��A�������� G�@��HG�@��H
G���HG���H������G�@��HG�@��HF���J&K�F���J&K�%% L&KL&K J&K�F�M&K�AJ&K�F�M&K�A������G�@��HG�@��H
G���1�G���1� G���1G���1������G�@��HG�@��HF���<F���< ������G�@��HG�@��HF�F�%% JJ
G���1�G���1� G���1�G���1�G�@��HG�@��H F����L=F����L=<���������<���������F����F����L==L== G�@��HG�@��HF���L=F���L=%% JJ F���NNF���NNLLNNNNG���1�G���1� LL G���HG���H L===L===
�B��B����/��������F�J&K���/��������F�J&K�C������D�����F�L&K�C������D�����F�L&K�C������������F�M&K��C������������F�M&K�
-�������,����!�-�������,����!�
�� �����I���������C�����I���������C�� (���(������������������������������� ���� ���!���������������������������������� ���� ���!��������
���������������&����������������C���������!����0������������������&����������������C���������!����0�����������M1���������M1�
-�������,����!�-�������,����!�
�� �����I���������C�����I���������C�� 6�������C����������6�������C���������� ������&���������&�����������������������������������������
������������������������ ������������������������� ���������'��������������������'�����������������������*�����C�������������&�������������������������������*�����C�������������&�������������������������'����'���������������������������������
-������������!��������-������������!��������������
�� /�/������&����&���������������������������������������������������������������������������%%����������� ��'������������������������������������������ ��'�������������������������������%%������!������!��������� ���������!��������� ���������!����������������������������������������0������������������������� �������0������������������������� ���������������1����������1
�� -����������������� ���-����������������� ���������������������"" ,�������2�����,�������2�������������
"" ��������������������������������
"" (�����(�����
"" 9�����������6�������9�����������6�������������
-������������!��������-������������!��������������
�� ������������������!������!��������������������
ÁÁguagua
MolMolééculas polares ou apolaresculas polares ou apolares
ÍÍonsons
PoroPoroMEIO EXTRAMEIO EXTRA--CELULARCELULAR
MEIO INTRAMEIO INTRA--CELULARCELULAR
5
-�������,����!��������-�������,����!��������������
�� ������������������!������!����������������������MEIO EXTRAMEIO EXTRA--CELULARCELULAR
MEIO INTRAMEIO INTRA--CELULARCELULAR
-�������,����!��������-�������,����!��������������
�� ������������������ (����������������������������!����������0����1�(����������������������������!����������0����1���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������0������������������0���������1����1�
Capilar
Meio externo
-�����������������-�����������������0�����������������������10�����������������������1
�� @��������������������&�����!������@��������������������&�����!���������!���!�������� ������������� ����� ���������������������������������������������������������������� ����������������������������������!��!��
"" ����������� ������������������������ ���������������3����'������������������������3����'����������������������������������������������������������������������'����O�����������������'����O��������������� ��������������������!������������������'�!������������������'�
�� �����!������!�������������������������������������������������������������������������"" (������������������������(�������������������������� ��������������������������������������������������
�������������������������������������������������������������������� @���@��������������������������������� (��������(����������!����!������������������������������������������������������������
-�����������������-�����������������0�����������������������10�����������������������1
MEIO EXTRAMEIO EXTRA--CELULARCELULAR
MEIO INTRAMEIO INTRA--CELULARCELULAR
:���������/�!�:���������/�!�
�� $�������������$������������� ��� ��� ������������+�������!����������+�������!����������@��@��AA %% BBAA %%/:,���/:,���
�� :������������:��������������������������������������������������������������������������������������
�� ����������������������������������!��!���� (����������(���������� ���������������������������������������������������������� �����!������!� ����������������������������������������������������������
���������������� �'�������������'������������������������
:���������/�!�:���������/�!�
ATPATP ADP
PiEnergia
++
6
������������������
�� ��������������������������#��������������������������������������#������������������������������&����!������������������&����!��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������
"" ��� �������� ���� �������� ������&� �'���� ��������&� �'���� ��� ������2��������2�� !�������!�����������������������!���������������������!���������������������
"" �'���������'���������������������������������������������������������� ����� �#������������� ����� �#���������������������&� ����������������������&� ����������������������������������������������� ����!�� ����!������������� �#������������������������ �#����������������������
"" (��������(��������������� ���!������/� ��������9�� ������������ ���!������/� ��������9�� �����
������������������
Célula
Ves ícula endocinó tica
Molécula da droga
/ ���/ ������������������������������� ����������������������� ���������
�� 8�������� �������8�������� ����������������������������� 6�����������������6������������������������������������O���O��������
�� ,��������,�������������� �������������������������������������������������������� ����������������������� ������������������� &���&�
��������������������������&� ����������� ������������� � �&� ����������� ������������� � ��������� ����������� �������������������������������������
�� /��������������������������� ���/��������������������������� �����������
�� $���$�������������������%%�������������������� P�����������������&��������������&��P�����������������&��������������&�� ������5� �������5� �
����������������������������������������'����'����
/ ���/ ������������������������������� ����������������������� ���������
�� Q���������������Q��������������������������� ���������������������� ���!�������������������������������������������� ���!��������������������������������
��������������������������������������������������������
�� :����2���������:����2�����������������������������
�� 6�������6������������������� ����������&�����+�����������&�����+���������C���������������C���������
/ ���/ ������������������������������� ����������������������� ���������
�� ������������I�����������������I������� ��������������&������������&���&������������&���������&���������&�����
�� -������-�������������������������������������������������� ����������������������������� ��������������� -������-��������������������������→→→→ / ���/ ���������������������������������������������������������� ����!�� ����!�����������������
�� 6�������6����������������������������������� ����������������������������������������������������������������������������������������
�����������&���������������������&������������ ��� ������ �����������
�� /�������+�����/�������+���������������������!�������������� �����������������!�������������� ���������
/ ���/ �����������:����������:����9�������������0:9�19�������������0:9�1
�� /��������/������������������������������ (�����������������������(����������������������� 7�������7������������������� ���������������� �������� *� *� %%�������������� 7����������7������������ $���$��� 7����������7����������
7
/ ���/ �����������:9���Q���(���������:9���Q���(���
.
. .. . . ....
..
.
.
.. .
...
.
. ..
. .
....
. .
.
...
.
. ..
.
...
. .
.
..
..
..... .. . . .. .. .
...
.
...
...
.
... . ..
..
.. .
...
..
. ..
VEIA CAVA
AORTA
PLEXO HEMORROIDÁRIO
VEIA PORTA
VEIA HEPÁTICA
.. .
ARTÉRIA PULMONAR
..
.. ..
/ ���/ �����������:9���7������(���������:9���7������(���
�� 7������������0�� �������17������������0�� �������1�� �!���!������������������������������������������������ �!���!����������������������������������������������
�� / ���/ ���������������������������������������� �#������������� �#����������������������EE!���!���
�� ������������������������� �#������������� �#���������������������������������� ��������������� ���������������!���!���
*� �#������� ���!������*� �#������� ���!������:��������:��������&�����&������������0���������&������0���������&�����������������1�1��������&������������&�����������
/ ���/ �����������:9���������:9���7������97������9������������
�� /��������/�����������������!��������������!��������� @���@��� ����������������������� �������������������������� �����������:9�������:9��� / ���/ ��������������������������!�����������������������!��
�� ��������
�� ������������������������������������ ��������������������������������������������EE!���!���
�� ��������������������������
/ ���/ �����������:9���������:9���7������97������9������������
�� )��'���C������D�����0L�K�)��'���C������D�����0L�K�%%<1���������������+�<1���������������+������������������������������0������������������������0��������������� �� ������� �� ��� 1�1��������������� ����������������� �����������
�� /������+��/������+�����������������������+��������������������+���������� ������������ �����������&���������������� ���������&���������������� �����������
/ ���/ �����������:9���������:9���7������97������9������������
�� *� �#����������������������������!�+�������*� �#����������������������������!�+�����������������0����������������������1�������0����������������������1�
�� -������������!���������������!�+�������-������������!���������������!�+����������������� ������������� ����������������������������� *� �#������� ���!������*� �#������� ���!�������������&�2���D��������������&�2���D���������������&���������&�����&���������&�
���� �� ������� �� ���
8
/ ���/ �����������:9���������:9���7�����������������-������7�����������������-������
�� Q���(���Q���(����� ,������������������ ���,������������������ �����������:�9���&���!������������:�9���&���!���������� �'����� ���������� �'����� ������������ ��� � ������� ��� � �����������0!��������������� ���1��<==�0!��������������� ���1��<==�<<
�� / ���/ ��������������� ����������0�������1�����������0�������1��� �����������������0����������0���������1����1
/ ���/ ���������������������������
EpitEpitéélio lio colunarcolunar simplessimples
Rede capilarRede capilar
CCéélulas de lulas de GobletGoblet
Cripta intestinalCripta intestinal
VênulaVênula
ArterArterííolaola
Vaso linfVaso linfááticotico
Vaso linfVaso linfááticotico
/ ���/ �����������:9���������:9���7�����������������-������7�����������������-������
�� Q�������������/ ���Q�������������/ ����������������������������� �������������������������� �#������������ �#������ ������������������������������������������������������������������������������
�� !���������������!�+��������!���������������!�+����������������������0L������R210L������R21
�� ,�������������������,�������������������
�� *����*������3���������!��3���������!���� / ���/ �����������������������������������
"" ������A���������������������A���������������EE!����0!����0��������������������������&�����&�����11
/ ���/ �����������:9���������:9���7�����������������-������7�����������������-������
�� :��������/ ���:��������/ ������������� -���������������-���������������0������������������10������������������1
�� ,��������,��������0����0�������������'����1�������'����1
�� -�����������������-�����������������0�0��E�E�����&������&����������������D�����������������D���������������1���1
�� :�����������!��:�����������!��0�����&�0�����&���������������11
/ ���/ �����������:9���������:9����������������������/��������������/�������
�� C��������� �������C��������� �������OO8�������� �������8�������� ���������������������������
�� @����+����:�������������/������@����+����:�������������/�������� ������������������6�����'���������6�����'���������������%%/�������/�������,������,��������!��!��
�� 7����������������������7������������������������ ���'���������'������SS������������������������������������
/ ���/ �����������:9���������:9���7������$���7������$���
�� /��������/�����������������!��������������!��������� Q�������������� ���Q�������������� �����������������������0�������!����������10�������!����������1
�� /��������������������/���������������������������� ������ �������������������������������� .�����������.�����������
"" ������������������������������������������
"" ��������������������������������������!D������������!D����
"" ��������������
9
/ ���/ �����������:9���������:9���7������$���7������$���
�� 7������$����7������$����
/ ���/ ���������
,��'��,��'��2�������2���������������
Q����6�!�Q����6�!�
6���6���������
6������6������������
/ ���/ ���������:����$����������:����$��������������
�� /��������/������������������!������������������!�������������������� 7������@����7������@������ 7������:����������)�D������7������:����������)�D�������� /�!/�!�����,��������������,���������
/ ���/ ���������:����$����������:����$��������������
�� / ���!����������������'������/ ���!����������������'������"" ������������������������������ ��!��!��������
/ ���/ ���������:����$����������:����$��������������
�� /��������/�������������������������������� ����������������������
"" ������������������������������������������������0��������10��������1
"" /��/��%%2����2���������� ����� �00����������������������������11
"" 6��������6������������������00 ����������� �����������11
�� ����������I����������I����"" 6���6���������
"" C���C���������
/ ���/ ���������:����$����������:����$��������������
�� Q���,�������Q���,��������� :��������:���������� )�D������)�D������
�� /�!�����/�!�����
Arteríolapulmonar
Venulapulmonar
Alvéolo
Terminalbronquiolar
Q���$������Q���$������������������������������������
�� @� ���+����@� ���+����
10
Q���$������Q���$������������������������������������
�� /������/������
/ ���/ ���������,�������,���
Q���Q���:�����:����������������� / ���/ �������������
"" �������������������������� 0��������10��������1"" �������������������������� 0��#��������� 0��#��������� ������1����1
�� �'����������'���������"" ����������������EE!������!������������������������������������������ ��������������� ���������
/ ���/ ���������,�������,���
Transepidérmica
Transfolicular
/ ���/ ���������,�������,���
Q���Q���:�����:����������������� .�������������������������������������.�������������������������������������
"" ,������,������"" 6�����6�����
�� ,�����������������������������I�����,�����������������������������I�����"" ��������������������"" ,��2,��20�����!�10�����!�1
TT @������@������TT @������������@������������TT ����������������
/ ���/ �������������*� ��#����02����*� ��#����02���������1�����1
�� / ���/ ���������������������������������������������00������������������
!��������+���!��������+���11
�� ,������� ���,������� �������������������!������������������������!����������������������������00������������������������11
�� @�����!����������������@�����!����������������00��������������11�� -������-��������������� ���������� �������������
�� �������������������A����������������������A�����������
/ ���/ ���������������������������������
�� :���������5���!��!��������+���:���������5���!��!��������+����� .����������!����������������.����������!������������������������������
"" /��!���/��!�������������
"" ,�,�-�*�,�,�-�*�
"" )�6�9�)�6�9�
11
/ ���/ �����������������������������������
/ ���/ �����������������������������������
�� Q���������������Q���������������
-����-����
88����������������������������������
������������!�����������!�������
6������6������������
( ����������( ����������<�<���������EE�������������<�K==�����������������������<�K==����������
/ ���/ �����������������������������������
�� @������������������������!����������@������������������������!��������������������������
�� / ���/ ������������������������������������������������������������������� /�!�������������� ���/�!�������������� ��������������������������������������������������������������� 6�����������������6�������������������������������������O�����O�������������������������������������EE!���!���
�� ����2�����������������2������������2�����������������2��������EE!���!���
�� !�����������������+��������'������!�����������������+��������'������S�S�������
/ ���/ �����������������������������������
�� -������2��������-������2��������EE!����!����%% � ���� ������������������������� -�����������-�����������EE!�������!���������������������������EE!�������!���������������������������������������������%% � ���� �������������������
"" �������!�����������!������
"" ������������������������������������������������������EE���&� ��������&� �����
�� -����-��������������EE!�������!�����������������������������������������������������������������%% ��������� ���!������������� ���!����00�� ������ ����11
/ ���/ �����������9��������9����������������
�� Q���/��������Q���/���������������� Q�������Q��������� .�����.�����
�� .�����������������������.������������������������� / ���!���������������������!������/ ���!���������������������!�������� )�'��������� ���!�)�'��������� ���!�
/ ���/ �����������6��5���!��6��5���!��
12
/ ���/ �����������6��5���!��6��5���!��
�� Q���/��������Q���/���������������� (�����(�����
�� .������������������������0�������!�����.������������������������0�������!���������������I�����1����������I�����1
�� / ���!��/ ���!���� ���������������� ���������������������� ����������������
Q�������Q�������%%����������
�� :������:������2�������2�������������A���������0A���������0������������������
!��������+���!��������+���11
�� 9������������9���������������������� ����������� ����������� 8��������'�����08��������'�����0����������1���1����� ���0 ���0��������������11�� P���������P��������������������������Q����������������Q��� .�����������������3������������.�����������������3������������
Q�������!�������������!�����Q�������!�������������!�����
�� @���2@���2�� � ���� ��������� -���� ��-���� ������������������������������������������(��������(��������
,�����������-��������(��������,�����������-��������(��������
ADMINISTRAÇÃOSEM ABSORÇÃO
MembranaMembrana
PLASMAPLASMA
Droga LivreDroga Livre
Droga LivreDroga Livre
Droga + Droga + ProteinaProteinaABSORABSORÇÇÃOÃO
Tecidos: gordura, ossos , etc.Tecidos: gordura, ossos , etc.
DEPDEPÓÓSITOSITO
Local de aLocal de açção paraão paraefeito terapêuticoefeito terapêutico
Local de aLocal de açção paraão paraefeito colateralefeito colateral
EFEITO TERAPÊUTICO
EFEITO COLATERAL
FFíígado:gado:AtivaAtivaççãoãoInativaInativaççãoão
Rins , Pulmões , Rins , Pulmões , V. Biliar, etc. V. Biliar, etc.
BIOTRANSFORMABIOTRANSFORMAÇÇÃOÃO
EXCREEXCREÇÇÃOÃO
DISTRIBUIDISTRIBUIÇÇÃOÃO
ELIMINAELIMINAÇÇÃOÃO
Urina, Fezes , Ar Urina, Fezes , Ar Expirado, etcExpirado, etc.
ADMINISTRAÇÃOCOM ABSORÇÃO
13
-���� ��-���� ��������
�� -��������-����������������������������������������������������������&���&�������������������������������������������������������
Capilar
Líquido in ters ticial
Proteí nas
Células
-���� ��-���� ��������
�� .���!�+������������������.���!�+�����������������������&������������&�����������������������������������������������%%�����������������������������������������������!������������!�����!���!�����!��!�����������������������������������������������0�����0�� �������� ������������� ��������� ������1�1�
"" @�������������@���������������������������������������������������������������������������!�����������!��������������������������������� ���� ����
"" *���������*�������������������!����'����������� �����������!����'����������� ���������������"" (��(������������������������������������!����������������������������������������������!��������������
��� ���+������ ���+�������'������������'��������
-���� ��-���� ��������
�� )������������D�������)������������D�������"" )��������)��������2���������2�������������������
"" )��������������)����������������������
-���� ��-���� ��������
�� -��-����������������+�������������������+��������� (��(��������� �����+������������������!������ �����+������������������!�������������
��������������%%������������������������ ����������� ���������������� �����!������ �����!�������������������������"" :�������������:�������������"" ,���,���������������������������������"" :������:����������������
-���� ��-���� ��������
�� ������������������������ �������������������������� ���������� 6�����������������6������������������������������������O���O���������� -- ������� ���������������
�� ,����� ��������6����������!,����� ��������6����������!�������������������������� 6���6���EE��������������������������������������������
�� 8���8�����������44������������������������������������������������������������
-���� ��-���� �������6����6�����������
�� 7�����������������������7�����������������������"" /�/������ ������� �������� ���������������������� ����������������������������������������
���������3����������3�%%���������������������������������������������������������������������������������� ������������� ���������������������������������������
"" (�!���������������������� ��(�!���������������������� �������0���0Q�Q�1�1� ��������������!���������!�����������!���������!�����������+�������+������� ����������������������
14
-���� ��-���� �������6����6�����������
�� 7�����������������������7�����������������������"" (�(�Q�Q� �����������������������!�����������������������!����������������������������������!���!���
����������������������������������������
Q�Q�F��F�������������������������������������������������� ������������������ ������������������������������������������������������������������������
"" Q��������!�������Q��������!�������Q�Q� ���������������������������������������������������� �������'��I�����������������������������'��I������������������������������������������
-���� ��-���� �������6����6�����������
�� /�/������������������������������������� ��������������������%%�����������������������������+�������������+������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������
�� /�������/��������������������� ������������������������������������Q�Q�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������K=>���������K=>�
�� ��������������������������������������������������%%!����0!����0L O<LO<11�� ,�����&�/�������,�����&�/��������������������� ������������������������������������
������������'������������������������'�����������������0B1���0B1��
-���� ��-���� �������6����6�����������
-�����-����������F����F�Q�Q�0B10B1 B�F�=&MUJB�F�=&MUJ
L O<��LO<��
�� ���������������������3��������������3�����Q�Q����������������������� �������&����������&���Q�Q�����������������%%���� ������������������������������������
����������
-���� ��-���� ������������������������
�� 7��������������������������7���������������������������� ,�����,�������������������������������������������������������!����Q!����Q
�� ,����������!���,����������!�������������������������������������������� ��������� ������������������������������������������������������������������
�� /�������������'���������� ��/�������������'���������� �������������������������������������2��������������2�������������������%%!��������!�������� ������LO<LO< αα
�� /�������������'������������/�������������'�����������������������������������������������2��������������2�������������������%%!���� ��!���� �� ������LO<LO< ββ
�� LO<LO< β β ����I������������I������������������������������������������LO<LO< αα
-���� ��-���� ������������������������
�� 7�����������7�����������EE���������������������������������������� ,�����,��������������������������+�����������������������������+���������������!������!�����������������������������
�� ,�����,����������������������������������������������������'������'�������������� ��������� ������������������������������