Kemoterápia, endokrin

terápia, célzott terápia,

immunterápiaDank Magdolna

Semmelweis Egyetem, ÁOK, Onkológiai Tanszék

A kemoterápia alapjai

Antibiotikumok

Antimetabolitok

S

(2-6h)G2

(2-32h)

M

(0.5-2h)

Alkiláló szerek

G1

(2-h)

G0

Vinca alkaloidok

Mitózis gátlók

taxánok

Sejtciklus lépései

Citotoxikus szerek támadáspontjai

A kemoterápia alapjai

DNS szintézis

Antimetabolitok

DNS

DNA transzkripció DNS duplikáció

Mitosis

Alkilálószerek

Spindle poisons

Interkaláló szerekSejt szinten

Hogyan alkalmazzuk a kemoterápiát?

Neoadjuváns vagy indukciós terápia

Adjuváns terápiák

Palliativ terápiák 1L, 2L, 3L, salvage

Intrathecalis, intraperitoneális,TACE, TAE

Terápiás megközelítések

• SÖTÉTKÉK VONAL: Ritkább kezelés,

alacsonyabb dózissal ( 1 log kill) a

késleltetett kezdés hosszabbítja a túlélést,

de nem gyógyítja meg a pácienst. (i.e., kill

rate < growth rate)

•VILÁGOSKÉK: Intenzívebb, gyakoribb

terápia megfelelő dózissal, korai kezdéssel

kuratív lehet. (2 log kill) (i.e. kill

rate>growth rate)

• ZÖLD VONAL: Korai sebészi kimetszés

csökkenti a tumor terhelést. További

kemoterápia során eltűnnek az esetleges

másodlagos tumorok, illetve a terápia

teljes hossza rövidebb, mintha csak

kemoterápiát alkalmaznánk önmagában.

A kemoterápia alapjai

Hatékonyság növelése

Kétféle különböző támadáspontú szer, hatékonyabb kezelés tolerálhatóbb mellékhatások

Különböző rezisztencia mechanizmusok

Hatásosság Biztonságosság

A kombinált terápia célja

Milyen mellékhatásopkkal kell számolni?

Mucositis

Nausea/hánáys

Diarrhea

Cystitis

Sterilitás

Myalgia

Neuropathia

Alopecia

tüdőfibrózis

Cardiotoxicitás

Localis reactio

vesekárosodás

Myelosuppressio

Phlebitis

Kemoterápia okozta mellékhatások

Mi az, hogy metronómikus

kemoterápia?

Alacsony dózisú kemoterápia alkalmazása gyakrabban és rendszeresebben,

pl. hetente vagy naponta

Ezzel szemben a konvencionális kemoterápia során, a maximális

tolerálható dózist (MTD) adjuk, minden 3. héten. (MTD:vagyis az a dózis,

ami a betegek felénél okoz csak limitáló mellékhatást)

Konvencionális vs. Metronómikus Kemoterápia

Week 1 Week 2 Week 3

Tissue tolerance

Tumor tolerance

Dru

g le

ve

l

Stem cell G1/G2 phase cells

Chemo-insensitiveS/M phase cells

Chemo-sensitive

Konvencionális

metronómikus

Stem

cellsUn-dividing

cells

Dividing

cells

Before

chemo

12

weeks

after

chemo

18

weeks

After

chem

o

Before

chemo

12

week

after

chemo

18

weeks

after

chemo

Human cancers are heterogeneous

Meric-Bernstam, F. & Mills, G. B. (2012) Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2012.127

actio

n

Siker esetén: innovativ gyógyszer lett, és a standard of care részévé

vált

Régi paradigma: „Trial and Error Medicine"

Személyre szabott orvoslás

Személyre szabott orvoslás

Új Paradigma: Personalized Medicine

Teszthez kötött, ami elvezet a megfelelő beavatkozáshoz

megfigyelés teszt BeavatkozásPrediktiv

A válaszra

Megszakadt a „Trial and Error Medicina” köre

Gyógyszer kiválasztása

emlőrák trastuzumab HER2

Gyógyszer dózisa

Kolorektális rák irinotekán UGT1A1

Gyógyszer hatásossága

CML imatinib Quant BCR-ABL

Betegség stádiuma

CLL alemtuzumab Minimális Reziduális Betegség

Kiújulás rizikója

emlőrák Oncotype DX® Multivariancia Analízis

Rizikófaktor

emlőrák BRCA meghatározás Rizikó analizis

Személyre szabott orvoslás teszt

kategóriák

A személyre szabott orvoslás definíciója

“A személyre szabott orvoslás azt

jelenti, hogy a gyógyítást minden

egyes páciens individuális

jellemzőinek megfelelően

alakítják ki. Így a preventív vagy

terápiás beavatkozások valóban

azokra fókuszálhatnak, akiknek

ebből előnye származik.

Csökkenthetők a mellékhatások

és a költségek is.”

President’s Council of Advisors on Science and

Technology (PCAST), Priorities for Personalized

Medicine, September, 2008

Afatinib hatása: EGFR L858R mutáns tüdőrák agyi áttét esetén

Yang CH et al. Poster number: 8026. Presented at the American Society of Clinical Oncology, Chicago, Illinois, 2008

Baseline 1 ciklus után

Személyre szabott orvoslás: kihatás a

beteg sorsára

„Vér betegsége"

Leukémia vagy lymphoma

Chronicus LeukémiaAcut LeukémiaPre-leukemia

Indolens Lymphoma Aggressiv Lymphoma

~38 Leukemia típust azonosítottak: Acute myeloid leukemia (~12 types) Acute lymphoblastic leukemia (2 types) Acute promyelocytic leukemia (2 types) Acute monocytic leukemia (2 types) Acute erythroid leukemia (2 types) Acute megakaryoblastic leukemia Acute myelomonocytic leukemia (2 types) Chronic myeloid leukemia Chronic myeloproliferative disorders (5 types) Myelodysplastic syndromes (6 types) Mixed myeloproliferative/myelodysplasticsyndromes (3 types)

~51 Lymphoma ismert: Mature B-cell lymphomas (~14 types) Mature T-cell lymphomas (15 types) Plasma cell neoplasm (3 types) Immature (precursor) lymphomas (2 types) Hodgkin's lymphoma (5 types) Immunodeficiency associated lymphomas (~5 types) Other hematolymphoid neoplasms(~7 types)

60 évvel

ezelőtt

50 éve

40 éve

Napjainkban

5 éves túlélés

~0%

70%

Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, Hankey BF, Miller BA, Clegg L, Mariotto A, Feuer EJ, Edwards BK (eds).SEER Cancer Statistics Review, 1975-2002, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2002/,based on November 2004 SEER data submission, posted to the SEER web site 2005.

Source: Mara G. Aspinall, former President, Genzyme Genetics

Személyre szabott orvoslás….Miért fontos?

A jelenleg alkalmazott onkológiai gyógyszereinkre adott

tumorválasz messze nem kielégítő

A tumor válaszadási arányok

20-75% között

mozognak

az alkalmazott gyógyszertől

és a betegség típusától függően

Onkológia - a leggyorsabban fejlődő terápiás terület

TRENDEK

- elöregedő társadalmak

- kombinált terápiák növekvő száma

- terápiás vonalak növekvő száma

- drága gyógyszerek növekvő száma

- gyakoribb gyógyszerhasználat

- Kína – 100 millió gazdag vagy

magánbiztosítással rendelkező egyén

Több, mint 1000 onkológiai molekula van klinikai

fejlesztés alatt, négy fő területet célozva meg

Szignálútvonalak

Immunmodulátorok

és vakcinák

Tumor

környezetének

befolyásolása

(VEGF, MMP)

Tumor sejtfelszíni struktúrák

A célzott terápiák alkalmazása jelentős túlélés

növekedést hozott

Betegség Medián össztúlélés (hónapok)

Előtte Most Referencia

Emlőrák, összes 12 >56 Giordano, 2004

Vastagbélrák 12 >30 Grothey, 2009

Tüdőrák (NSCLC) 10,1 11,3 Pirker, 2009

Petefészekrák 12 36 Hoskins, 2009

Veserák 14 28 Cella, 2008

Fejnyakrák 29 49 Bonner, 2006

C. Zielinski et al,

Presented at DGHO 2009

Nature reviews Clinical Oncology, 2009

Molekuláris biológia fejlődése segít azonosítani

és stratifikálni a betegeket

450 000 publikáció a PubMed-en, tízezres nagyságrendben azonosított tumormarker

A biomarkerek azonosítása elvezet a személyre

szabott orvosláshoz: jól meghatározott

betegcsoport azonosítás, de piaci szegmentáció

- Sikeres példák: HER2 és a KRAS mutáció analízis

- Kezelésre alkalmas betegszám csökken – piaci szegmentáció növekedése

- A gyógyszer eredményessége növekszik a pontosabban meghatározott betegcsoportban

- Lehetségessé válnak a kisebb betegszámú vizsgálatok, mert kevesebb betegszám mellett

is megfelelő statisztikai erő érhető el, ugyanakkor komplexebb és költségesebb vizsgálatok

várhatóak (mintagyűjtés, biomarker elemzés stb.)

-Ennek ellenére nincs megfelelő profitabilitás, mert ha a gyógyszer piacra kerül, nagy az

árcsökkentési nyomás

- Hatóság részéről könnyebb törzskönyvezés a meghatározott, célzott betegcsoportra

- A diagnosztikus teszt komplexitása (költségek, logisztika, validáció, széles elérhetőség

stb.)

Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg ; Hallmarks of Cancer: The Next Generation cell.2011.02.013

A daganatot jellemző tulajdonságok felhasználása a gyógyításban: a daganat

növekedéséhez és progressziójához szükséges szerzett képességeinek gátlása.

TK TKAT

P

AT

P

sejtproliferáció Antiapoptosis

Angiogenesis

Gene Transcriptio

Sejtciklus progresszió

+

áttétképzéstúlélés

Tumor sejt Stimulatio

Célzott terápia

Az első molekuláris célpont a női nemi hormon (ösztrogén)

receptor volt, amely a legtöbb emlőtumor növekedéséhez

szükséges.

Az ösztrogén az ösztrögén receptorhoz kötődve, a sejtmagban

transzkripciós komplexként, különböző a sejt növekedéséhez

illetve proliferációjához szükséges gének expresszióját

eredményezi.

Célzott terápia az ösztrogén receptoron

Szelektít Ösztrogén receptor modulátorok (SERMs)

tamoxifen (Nolvadex)

toremifene (Fareston)

Ösztrogén receptor gátlók és elpusztítók

fulvestrant (Faslodex)

Ösztrogén Szintézis gátlók–aromatáz gátlók(AIs)

anastrozole (Arimidex)

letrozole (Femara)

Exemestane (Aromasin)

TK TK TK

TK receptor jelátvitelének gátlása

-- -

tyrosine

kinase

inhibitors

“-ibs”

Anti- mAbs

“-mab”

Anti-ligand

mAbs

“-mab”

AT

P

A személyre szabott orvoslás

klasszikus példája: Herceptin

HER2 diagnosztika

A HER2-diagnosztika elengedhetetlen előfeltétele a HER2-ellenes kezelésnek!

IHC FISH

Overexpresszió

(protein)Génamplifikáció

(DNS)

Herceptin: Egy célpont - 4

hatásmechanizmus

p95HER2 (trunkált receptor) képz. megelőzéseSejtproliferáció gátlása

ADCC közvetítése és killer sejtek aktiválásaAngiogenézis gátlása

Egy példa a személyre szabott orvoslásra:

Herceptin

1 ÉV ALATT 50%-KAL

CSÖKKEN A KIÚJULÁS

ESÉLYE

HER2 receptort overexpresszáló tumorok rosszabb prognózisúak

A HER2 jelenlétét bizonyítani kell, genetikai (FISH) vagy immunhisztokémiai (IHC) vizsgálattal. HER2 pozitív betegekben a herceptin kezelés megnöveli a túlélést.

Herceptin + Diagnosztikus teszt

Target terápia…

Medián össztúlélés

BSC

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Mérföldkövek az előrehaladott

gyomorrák kezelésében

(hónapok)

Kemoterápiás kombinációk

+ 5-6 hónap

Herceptinnel kombinált kemoterápia

+ 5-6 hónap

16 hó

A személyre szabott orvoslás másik

példája: CRC kezelésének története –

a kemoterápiától a biológiai

terápiákig

Colon daganatok és a genetikai

különbség

Életminőség

Beteg preferenciák

Toxicitási

profil

Tumour

burdenReszekábilitás

Tumor

lokalizációja

Tumor jelemzői

Beteg jellemzői

ÉLetkor

Kísérő-

betegség

Megelőző

adjuváns th.

Molekularis jellemzők

RAS BRAF

MSI highPerformance

status

MSI, microsatellite instability; mCRC, metastatic colorectal cancer. ; * FOLFOXIRI: oxaliplatin és irinotecan alkalamzási előírás alapján nem rendelkezik indikációval; a Roche nem javasolja ennek a protokollnak a használatát

van Cutsem et al., Ann Oncol 25 (Supplement 3): iii1–iii9, 2014; www .esmo.org/Guidelines/Pocket-Guidelines-Mobile-App accessed 11.11.2015; D Arnold Colorectal cancer case discussion ESMO 2015 ecco.hybridwebcast.com/ecc2015/library ;

Mi befolyásolhatja

az első vonalas terápiás döntéseinket mCRC-ben?

TRIPLET

• FOLFOXIRI*

DOUBLET

• FOLFOX

• FOFIRI

• XELOX

+/- Biologiai

th

MONOTERÁPIA

• Fluoropyrimidine

A legfontosabb kérdések

az első vonalas terápia kiválasztásakor

A beteg elég fitt/ jó állapotú a "standard" kezeléshez?

Milyen kezelési célok határozhatók meg?

Minden olyan döntést, ami klinikailag jó állapotú beteget érint multidiszciplináris

„Tumor board meeting” onkoteam keretében kell meghozni

Milyen terápiás intenzitás a legmegfelelőbb választás?

― Kemo monoterápia +/-bevacizumab

― Kemo doublet +/- bármely monoklonális antitest

― Kemo triplet +/-bevacizumab

Milyen információk állnak rendelkezésre a megfelelő molekuláris analízisből ?

D Arnold Colorectal cancer case discussion ESMO 2015 ecco.hybridwebcast.com/ecc2015/library

http://www.cancerresearch.org/grants-programs/clinical-accelerator/mission

A daganat ellenes terápiák fejlődése

Sebészet Sugárkezelés KEMOTERÁPIA TARGET szerek IMMUNTERÁPIA

Mit is

jelent?

Cut out eccessible

tumor cells to stop

growth and prevent

their spread

Use highly

concentrated X-rays

or radioactive

isotopes to kill

cancerous cells

Use cytotoxic drugs to

kill or inhibit cancer

cells

Interfere with a

mechanism required

for, or that supports

tumor growth

Support the immune

system’s innate ability

to recognize and

eliminate tumor cells

Mióta? 1800s Early 1900s Late 1940s 2000s 2010s

Mi szab

gátat?

Many inaccessible

tumors ineligible;

limited effectiveness

if tumor has already

begun to spread

Limited effectiveness

if tumor has already

begun to spread,

potentially dangerous

for tumors near vital

organs

High toxicity and often

does not destroy the

whole tumor, leading to

high rates of recurrence

Limited tumor types

eligible, high

efficiency but short

durability driving high

rates of recurrence

Applicable to all

tumors at all stages of

disease including

metastatic tumors;

responses are highly

durable; potential for

lower toxicity

profiles; synergistic

with other treatments

• A daganat: genetikai megbetegedés: ésszerű a személyre szabott

orvoslást adni. Limitáló tényező: rezisztencia

• A daganat egy immunológiai megbetegedés: a mutáns protein ellen

hatunk immuntherápiával . Az immunrendszer lépést tud tartani a tumor

evoluciójával

A tumor és mikrokörnyezetének kapcsolata

40

Dendritic cell/antigen

presenting cell (APC)

Cytotoxic T cell

Regulatory

T cell (Treg)

Tumor

antigens

NK cell

Tumor cells

Tumor-

associated

macrophage

(TAM)

Az immunrendszer KÉPES felismerni és elpusztítani a tumor sejteket. A

veleszületett és a szerzett immunitás szerepe eltérő ebben a folyamatban

A daganat azonban képes arra, hogy a folyamatokat kikerülje, és növekedésnek induljon

Immuno-onkológiai innovációk

Thank

You