● 林水木、葉怡柔藥師

一、前言

糖尿病至今仍是日趨嚴重的全球性健康威脅1，

目前約有3.7億的人口受其影響，估計至2030年將增

加至5億人，佔世界人口的10％。而胰島素在糖尿

病的治療中具有關鍵性的角色，自1922年開始有胰

島素以來，在生產、純化及配方方面取得了重大進

展，應用重組DNA（rDNA）的技術，更使得胰島素

類似物有了突破性的進展。本文針對基礎胰島素類

似物的臨床發展及應用，做進一步的探討。

二、基礎胰島素的發展史（圖1、圖2）1, 2

自1922年Frederick Bant ing分離胰島素以

來，發展重點從1930年複合胰島素與添加劑，胰

島素製劑加入魚精蛋白和鋅，可延緩皮下注射部

位的吸收。雖然魚精蛋白鋅胰島素的作用時間持

續超過24小時，但因不穩定，無法混合成可溶性

胰島素。1946年丹麥科學家Hagedorn研發出中

效（intermediate-acting）的neutral protamine hagedorn（NPH），內含isophane（NPH）的胰

島素懸浮液（在中性pH下存在少量的鋅和酚或酚

衍生物），NPH可與可溶性胰島素預先混合，同

時保留不同胰島素的個別特色，隨後NPH成為20世紀的主要基礎胰島素，每天注射一次或兩次，可

單獨使用或根據需要與可溶性胰島素合併使用。最

初提取胰島素的來源是經由牛胰腺，後來被豬胰腺

取代，因具較低的抗原性和較短的持續作用時間。

1970年代出現人類胰島素（human insulin），於

1980年代初開始供應，最初由豬胰島素半合成衍

生而來，後來rDNA技術進行生物合成，修飾胰島

素的氨基酸序列，並改變製劑配方而達到延遲吸

收目標。1992年甘精胰島素（insulin glargine）

成為第一種長效基礎胰島素類似物，比NPH有更

長的藥物動力學（Pharmacokinetic:PK）和藥效

（Pharmacodynamic:PD）優勢，利用DNA重組

基礎胰島素的

過去、現在和未來

臨床 藥學

中華民國一百零八年三月　第二十七卷　第一期

中華郵政彰化雜字第55號登記證登記為雜誌交寄

發行人：簡素玉　主編：彰化基督教醫院藥學部　總編：施雅分

● 基礎胰島素的過去、現在和未來 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 林水木、葉怡柔藥師

● 殺菌性漱口水之選用原則 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 林雪香藥師本期要目

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96Vol.

技術，從大腸桿菌（Escherichia coli）之K12株所

製造的人體胰島素類似物。Insulin glargine與人

類胰島素的差異在於A鏈21th胺基酸以glycine取代

asparagine，而B鏈的末端則加上了兩個arginine，

故命名為glargine，其pH值為4.0之清澈液體狀

（其它胰島素的pH為7.4）。因呈酸性，注射處

偶會有輕微灼熱感，皮下注射後形成一微晶體沈

澱物（microcrystalline precipitate）積於皮下脂

肪成一貯藏所，而後緩緩釋出維持長效性，可當

作24小時基礎胰島素。1996年Novo Nordisk利用

Saccharomyces cerevisiae菌種經重組DNA技術製

成（insulin detemir），因與水溶性脂肪酸（myristic acid）結合，皮下注射被人體吸收後，在組織及血液

中有98％與albumin結合，隨著時間增長，detemir才會脫離albumin，達到在血中穩定地釋出，而產生

緩慢且延長的效果，和glargine不同的是非酸性（pH 7.2~7.6），故注射部位較無灼熱感且不痛。可溶於

中性環境（不同於insulin glargine），不會形成結

晶，但仍不建議和其他insulin混合。

三、長效胰島素新發展：

( 1 ) 濃縮型胰島素3：

目前最常用的胰島素濃度為“U100”胰島素，

以100單 位 的 胰 島 素 懸 浮 或 溶 解 在1mL液 體 中 。 U100基礎胰島素包括NPH，glargine，degludec和

detemir，以及短效human regular insulin和速效胰

島素類似物（如lispro，aspart和glulisine）。然而長

效基礎胰島素（如glargine，degludec和detemir）

雖具有比NPH胰島素更長和穩定的藥物動力學和藥

效學特色，在U100濃度下與NPH相比，可有效地

改善飯前血糖控制，降低造成低血糖的風險，不過

PK / PD研究顯示在較低劑量的glargine或detemir不具有穩定持續24小時的作用時間。當調高基礎胰

島素劑量，以改善空腹/夜間高血糖症時，仍會有

發生夜間低血糖的情形，導致部分病患必須每天注

射兩次glargine或detemir（T1DM detemir: 62.5% vs glargine U100: 32.9%; T2DM detemir: 48% vs glargine U100:13%）。因而開發了新的濃縮基礎胰

島素類似物，如：glargine U300、degludec U200，

提供持續的降血糖作用，且不增加低血糖風險，降低

個體差異性，克服嚴重的胰島素阻抗，具有以低體積

提供臨床必需的高劑量胰島素的優勢（表一）3。

2015 年 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 （ FDA ） 核 准

insulin glargine U300 (Toujeo®) 上市，Insulin glargine U300 是將glargine 濃度增為300U/mL，胰

島素血清濃度與時間的關係曲線較為平緩，吸收較

為緩慢且較持久，故藥效作用時間增加至36小時。

目前有研究顯示insulin glargine U300(Toujeo®)與

insulin glargine U100 (Lantus®) 相比，造成夜間低血

糖減少18-21%。但要注意的是Toujeo®（0.4 U/kg）

相對於Lantus®，其24小時降血糖效果比Lantus®相

同劑量之降血糖效果大約低了27%，故Toujeo®可能

需要增加11-17.5%的每日劑量才能達到相同的血糖

控制。

新一代超長效基礎胰島素Tresiba® ( Insul in degludec U100; U200台灣未上市)是一種長效

型基礎人類胰島素類似物，為皮下注射。 Insulin degludec的生產流程是在酵母菌（Saccharomyces cerevisiae）中以重組去氧核醣核酸（DNA）表

現，接著進行化學修飾。insulin degludec與人類

胰島素的差異在於缺少B30位置的胺基酸蘇胺酸

（threonine），並接上含麩胺酸(glutamic acid)及 C16 脂 肪 酸 的 側 鏈 （ 化 學 名 ： LysB29 (N ε -hexadecandioyl-γ-Glu) des (B30)人類胰島素）。

Tresiba®注射到皮下組織後會形成多六聚體，產生

皮下insulin degludec團，從皮下組織吸收進入全

身循環的時間有延遲，較少一部分是由於 insulin degludec會與循環白蛋白結合。半衰期約25小時，

有效作用時間可超過42小時。研究顯示degludec U100與glargine U100相比，作用時間更長、穩定

性更好且沒有高峰期，不僅夜間低血糖發生率減少

25% [0.75 (0.58-0.97) 95% CI,P=0.026]，更可顯著

減少嚴重性低血糖症，且不會增加心血管疾病的風

險。

( 2 ) 基礎胰島素及類升糖素肽-1受體促效劑（GLP-1 RA）複方新製劑：

根據2019年美國糖尿病學會的治療指引4中，針

對併用2-3種口服降血糖藥物治療，仍無法控制達標

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中華民國一百零八年三月　第二十七卷　第一期

的患者，建議優先加上GLP-1 RA治療，或是基礎胰

島素及GLP-1 RA複方製劑治療，或是速效搭配基礎

胰島素治療。這三種治療中，GLP-1 RA注射亦是有

效治療第二型糖尿病的藥物，能夠持續有效的降低

血糖及糖化血色素，控制食慾及減低體重，而且不

會造成低血糖。其副作用主要是噁心、嘔吐及注射

位出現皮膚紅腫及硬塊等不良反應。同時應用這兩

種針劑可發揮相輔相成，互補不足的效果，因此研

發新的GLP-1 RA 配長效胰島素混合針劑。研究指

出，在使用基礎胰島素控制不良的第二型糖尿病患

者，加上GLP-1 RA比起加上隨餐胰島素，能下降更

多的血糖，達到更好的體重控制，更少的低血糖事

件，以及更好的生活品質。

美國食品藥物管理局（FDA）核准糖尿病新藥

Soliqua®100/33及Xultophy®100/3.6上市，Soliqua®

與Xultophy®作用相似，都是結合了長效型基礎胰島

素和GLP-1類似物的複方製劑，只是成分有所差別。

Soliqua®使用的是insulin glargine（基礎胰島素）及

lixisenatide（GLP-1類似物）；在1900名患者的第

三期臨床試驗中（30週），55%患者的糖化血色素

降到7%以下，僅使用Lantus®則只有30%患者的糖

化血色素降到7%以下。Soliqua®適用於基礎胰島素

（每日劑量少於60單位）或以lixisenatide治療時，

血糖控制不佳的成人第二型糖尿病病人，除飲食與

運動外，做為改善血糖之輔助治療。而Xultophy®是

一種結合了insulin degludec（長效型基礎胰島素）

及liraglutide（GLP-1類似物）的複方製劑，於2014年9月已獲歐盟核准使用於第二型糖尿病的治療，近

期美國才核准其上市，根據一大型臨床試驗之結果

顯示（1400名患者），每天注射一劑Xultophy®可降

低糖化血色素1.9%，並可減輕體重2.7公斤。近年

來有越來越多的糖尿病新藥被核准上市，多為新療

效複方，而非新成分，但由於是針劑在使用上不如

口服藥物方便，以往若要同時使用胰島素及GLP-1類似物，患者每天都需要多挨一針，Xultophy®及

Soliqua®的上市便能改善此困擾，也可增加患者的遵

醫囑性。

四、生物相似性藥品（Biosimilars）2：

胰島素是以生物科技製造的醫藥產品，因此被

稱為生物製劑。許多主要廠牌胰島素產品的專利將

在未來幾年內到期（如2015年insulin glargine），

因此其他製造商可能會製作這些生物製劑的“複製

品”，稱為“生物相似性藥品”。由於生物製劑製

造過程複雜，生物相似性藥品較無法與原始產品

100%相同。目前各國政府管理機構進行制定的生物

相似性藥品規範，仍有所差異，舉例來說，如2013年12月FDA已暫定核准LY2963016 insulin glargine的新藥申請，表示其在美國不被視為“生物相似性

藥品”，但在歐盟則核准可在其規範條件下使用。

另外在部分國家，如:印度，巴基斯坦，墨西哥和中

國等，生物相似性藥品已經在市場上銷售，但這些

圖1：基礎胰島素的發展史1

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產品可能仍不符合其他國家政府管理機構的

核准標準。因此，生物相似性藥品的優點是

可以降低糖尿病治療成本，增加胰島素的種

類和接受度，缺點是仍需由足夠實證去證明

這些產品與原廠一樣安全有效。

五、發展中的基礎胰島素2：

Basal insulin peglispro (LY2605541)：

i n su l i n l i sp ro 以 大 於 等 於 1 的 聚 乙 二 醇

（PEG）鏈與蛋白質連接（聚乙二醇化）

可延長其暴露時間，降低降解並減少免疫

抗原性。基礎胰島素peglispro是經修飾B鏈

28th胺基酸以共價連接20-kDa聚乙二醇取代

lysine部分，這種聚乙二醇化使得原本速效

胰島素類似物insulin lispro，從皮下組織吸

收變慢，並且降低腎清除率，具有血中濃度

穩定的特色，達到延長作用，持續時間可超

過24小時，基礎胰島素peglispro顯示出與

insulin glargine U100相似的血糖控制和低血

糖率，且能降低日間血糖變異性和夜間低血

糖發生率。但第1和第2階段臨床試驗顯示會

影響肝功能，增加三酸甘油酯、低密度脂蛋

白膽固醇與降低高密度脂蛋白膽固醇等副作

用，因此美國食品藥物管理局欲進一步了解

basal insulin peglispro (LY2605541)造成脂

質紊亂的潛在影響，故延遲其上市的時間。

六、結論：

許多糖尿病患者一輩子都需要依賴胰

島素才能將血糖控制在正常範圍內，由於近

年來基礎胰島素製劑持續的進展，對於血糖

控制不佳的患者有莫大的幫助，研究更證實

新一代的基礎胰島素能有效減少低血糖的發

生率。因此，過去十年胰島素的成本以數倍

的速度持續攀升，對醫療支出也相對造成負

擔，如何進行有效控管更是一大課題，也相

信未來會有藥效更長、穩定性更好、不會造

成夜間低血糖、安全性高且符合醫療經濟之

產品上市，造福更多糖尿病患者。

圖2： 基礎胰島素的分子結構2

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表一、濃縮型胰島素之比較3

類別 Humulin-R U500 Glargine U300 Degludec U200

商品名 Humulin-R® Toujeo® Tresiba®

製造商 禮來 賽諾菲 諾和諾德

濃度 (units/mL) 500 300 200

單一劑量最大注射量(units/dose) 100 80 160

藥品作用時間 6-10 小時 ＞ 30 小時 42 小時

半衰期 4 小時 18-19 小時 25 小時

穩定狀態 - 5 天 2-3 天

減少 HbA1c -1.6%(T2DM) -0.4% (T1DM)-0.8% (T2DM)

-0.4% (T1DM)-1.3% (T2DM)

體重增加 +4.9 公斤-0.6 公斤 (T1DM)+0.2 公斤 (T2DM)

+0.2 公斤 (T1DM)-0.11 公斤 (T2DM)

參考文獻：

1. David RO, Glenn Matfin, Louis Monnier : Basal insulin analogues in the management of diabetes mellitus: what progress have we made? Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 104–119.

2. Jeremy Pettus, Tricia SC, William VT : The past, present, and future of basal insulins . Diabetes Metab Res Rev 2016 Sep; 32(6): 478-96.

3. Elizabeth ML, Lisa MY, Stephen ND : Concentrated insulins: the new basal insulins. Ther Clin Risk Manag. 2016; 12: 389–400.

4. Melanie JD , David AD , Judith Fradkin : Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetesd .Diabetes Care Volume 42, Supplement 1, January 2019.

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