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●症 例

要旨：症例は 58歳男性．2007 年 3月腰部脊柱管狭窄症の手術目的で前医に入院した際の胸部写真・CTにて異常陰影を指摘され当科紹介入院．右肺S3b を中心に両肺野に気管支透亮像を伴う浸潤影を認めた．縦隔肺門リンパ節の腫脹は明らかではなかった．2002 年の職場検診での胸部写真において両中肺野に浸潤影を認め，以降毎年受けている同検診での胸部写真上，徐々に陰影が増強していた．気管支鏡下の擦過細胞診や肺生検にて肺リンパ球増殖性疾患が疑われたが確定診断には到らなかったため胸腔鏡下肺生検を行い，免疫染色等の結果から肺原発MALT（mucosa-associated lymphoid tissue）リンパ腫と確定診断した．腫瘍細胞の遺伝子検索でキメラ遺伝子 t（11 ; 18）�API2-MALT1 が確認された．他院にて化学療法を行い陰影はほぼ消失した．6年間の自然経過を辿る事が可能だった本症例の画像所見の推移と病理所見について報告する．キーワード：肺MALTリンパ腫，検診，胸部写真，自然経過，病理所見

Pulmonary MALT lymphoma，Medical checkup，Chest radiograph，Natural course，Pathologic findings

緒 言

MALT リンパ腫は，1983 年に Isaacson らによって提唱され，粘膜関連組織 MALT を起源とする節外性リンパ腫の総称である１）．肺 pseudolymphoma とされていた症例の大半は，炎症や自己免疫により 2 次的に獲得された MALT に由来する低悪性度 B 細胞性リンパ腫と考えられている２）．近年報告例が増加している肺 MALT リンパ腫は，緩慢な経過を辿り予後良好の腫瘍と言われている．今回，偶然 6 年間の自然経過を振り返ることの出来た肺 MALT リンパ腫を経験した．

症 例

症例：58 歳，男性．主訴：（胸部異常陰影）．既往歴：幼少時：肺炎．家族歴：父†：肺癌．生活歴：喫煙 40 本�日×42 年．職業：事務職．現病歴：2007 年 3 月腰部脊柱管狭窄症の手術のため

に前医に入院した際の胸部写真・CT にて異常陰影を認めた．手術終了後，肺癌疑いで同年 3 月 27 日当科紹介入院となった．

入院時現症：身長 178cm，体重 79kg，体温 35.6℃，血圧 136�90mmHg，脈拍 86�分・整．意識清明．結膜貧血黄疸なし．表在リンパ節触知せず．呼吸音正常．心音正常．神経学的異常所見なし．

検査所見（Table 1）：CRP1.20mg�dl，赤沈 45mm�hrと炎症反応の亢進が見られた．SCC2.1ng�ml，可溶性 IL-2 受容体 865U�ml と高値であった．

入院時胸部 X 線検査（Fig. 1）：両肺門（右＞左）部に浸潤影を認めた．2002 年の職場検診で異常陰影を指摘されていたことが判明したため，入手し比較読影を行った所，当初より右肺門部優位に両側性に浸潤影を認め，以降毎年受けていた同検診の胸部写真上，徐々に陰影が増強していた．

胸部 CT 検査（Fig. 2）：検診で異常陰影を指摘されたため 2002 年 6 月に他院にて胸部 CT 検査を受けていた．右肺上葉縦隔側に consolidation，左肺門部に淡い濃度上昇を認めた．今回 2007 年 5 月の CT では右肺 S3b を中心とし両上下肺野縦隔側肺野に内部不均一で air-bronchogram を伴う consolidation を認めた．2002 年の陰影が広がったものと思われる．肺門縦隔リンパ節の明らかな腫大は認めなかった．

ガリウムシンチ：両肺野共に陰影に一致して集積を認

6 年間の自然経過を辿る事が可能であった肺原発 MALT リンパ腫の 1 例

佐藤 未来１） 若林 修１） 地主 英世１）

吉田 史彰１） 岩代 望２） 荒谷 義和１）

〒041―8512 北海道函館市川原町 18 番 16 号1）独立行政法人国立病院機構函館病院呼吸器科2）同 呼吸器外科

（受付日平成 20 年 5 月 7 日）

日呼吸会誌 46（12），2008．

日呼吸会誌 46（12），2008．1014

Table 1 Laboratory findings on admission

SerologyBiochemistryHematologymg/dl1.20CRPg/dl6.9TP/μl6,100WBCmm/hr45ESRg/dl3.9Alb%65.6Neumg/dl1,022IgGIU/l18AST%20.1Lymmg/dl128IgAIU/l14ALT%11.4Monomg/dl92IgMIU/l205LDH%2.5Eosinong/ml2.1SCCmg/dl8.8BUN%0.4BasoU/ml865sIL-2Rmg/dl0.81CRE/μl387×104RBC

Pulmonary function testmEq/l143Nag/dl12.4Hbml4,080VCmEq/l4.3K%36.9Ht%108.5%VCmEq/l108Cl/μl44.0×104PLTml3,000FEV1mg/dl9.0Ca%80.6FEV1%

14.65DLCO%62.2%DLCO

Fig. 1 Chest radiograph on medical checkups (2002―2006) and on admission (2007), showing increase of an infiltrative shadow in bilateral hilar regions, compared with initial yearly examination.

めた．他部位に明らかな集積は認めなかった．気管支鏡所見：気管支粘膜は正常．擦過細胞診（右 B3b

及び左 B4a）において Suspicious（ClassIIIb）で異型の弱いリンパ球浸潤を認めた．右 B3b からの経気管支肺生検（TBLB）では核異型軽度のリンパ球が気管支上皮内に浸潤（lympho-epithelial lesion）しており，免疫染色では CD20・LN2・Bcl2 が陽性で B リンパ球が主体であった．

術前経過：入院後も自覚症状はなく全身状態良好に経

過した．前述の如く 2002 年の職場検診で異常を指摘されていたが，他院での CT で「特に問題ない」とされ，以降毎年の検診で再び異常を指摘されることがなかった．TBLB 所見にて肺 MALT リンパ腫が疑われたが，反応性リンパ過形成との鑑別を要するため 4 月 19 日胸腔鏡下肺生検（右肺 S3b）を施行した．

胸腔鏡下生検病理組織所見（Fig. 3）：気管支周囲に比較的小型で軽度に核形不整で小型の核小体を有する異型リンパ球がびまん性に浸潤している．気管支上皮内にも

自然経過を辿る事が可能であった肺 MALT リンパ腫 1015

Fig. 2 A: Chest CT scan in June 2002, showing high-intensity infiltrative shadows, mainly in the right up-per lobe. B: Chest CT scan in May 2007, showing the infiltrative shadow spreading from the central to pleural regions in both lung fields.

Fig. 3 Histological findings. A) Diffuse monotonous infiltration of lymphocytes with a lympho-epithelial lesion. (HE stain) B) Most of the lymphocytes are positive for CD20. (Immunostain)

BA

リンパ球浸潤が見られる（lympho-epithelial lesion）．免疫染色では CD20・LN2・Bcl2 が陽性，CD3 が陰性であった．Flow cytometry では CD19：85.1％，CD20：88.5％，SmIg-M：77.4％，SmIg-L：82.8％ と B 細 胞 系が優位であり，B 細胞性単クローン性リンパ球増殖を示していた．

遺伝子検査（IgH 鎖 JH 再構成，Fig. 4）：JH プロー

ブを用いた制限酵素 Bam HI，EcoRI，HindIII 処理後のサザンブロット法で，矢印に示すように免疫グロブリン重鎖の遺伝子再構成バンドが検出された．

染色体検査（G-band，Fig. 5A）：46，XY，t（11 ; 18）（q21 ; q21）の転座が，総分析細胞数 7 細胞中 5 細胞に認められた．

染色体検査（FISH（Fluorescence in situ hybridization）

日呼吸会誌 46（12），2008．1016

Fig. 4 Southern blot analysis of DNA isolated from the lung tissue, showing clonal rearrangement of immunoglobulin heavy chain (IgH) gene locus. Lanes B, E, and H indicate restriction enzymes: Bam HI, EcoR I, and Hind I I I, respectively. 1: Negative control 2: Patient

法，Fig. 5B）：100 細 胞 中 24.0％ に API2 と MALT1 の融合シグナル（API2-MALT1 キメラ遺伝子）が確認された．

術後経過：全身他部位に異常所見なく肺原発 MALTリンパ腫（stage IE）と診断した．自覚症状はないが，年々陰影が増強しているため他院血液科にて化学療法R-CHOP：rituximab（375mg�m2，day 1），cyclophos-phamide（750mg�m2，day 2），adriamycin（50mg�m2，day 2），vincristine（1.4mg�m2，day 2），predonisolone

（100mg�body，day 2～6）を 8 コース施行した．陰影はほぼ消失し（Fig. 6）現在外来フォロー中である．

考 察

肺 MALT リンパ腫の報告例では発症年齢 11～84 歳と幅広く，性差は見られず，本症例のように多くは無症状で，胸部写真で偶然発見される例が大半である．消化管や唾液腺の MALT リンパ腫を合併した症例も報告されている３）．

組織学的特徴は以下のように挙げられる４）５）．①リンパ

腫細胞はリンパ濾胞のマントル帯外の辺縁帯に増殖する．時に増殖したリンパ腫細胞はリンパ濾胞の胚中心に浸潤し，HE 標本上，濾胞性リンパ腫との鑑別を要することがある．②同腫瘍細胞が既存の上皮あるいは腺管内へ浸潤する，いわゆるリンパ上皮性病変“lympho-epithelial lesion（LEL）”の形成が見られる．③腫瘍細胞の形質細胞への分化が観察されることもある．形質細胞への分化を示す領域のみを TBLB 等の生検で採取した場合は plasmacytoma 等の形質細胞性腫瘍との鑑別は困難である．④腫瘍細胞は，核にくびれや切れ込みのある胚中心細胞に類似した比較的小型の細胞（centrocyte-like cell）と記載されることが多いが，正常の centrocyteに比較して核の不整は軽度である．

近年は免疫組織学的染色や flow cytometry による表面マーカー検査における単クローン性の証明や IgH の遺伝子再構成が診断的根拠となる６）．

また MALT リンパ腫で特異的な染色体異常としてt（11 ; 18）（q21 ; q21）が注目され 11q21 には API2 遺伝子が，18q21 には MALT1 遺伝子が同定されている７）．この二つの遺伝子の転座によるキメラ遺伝子 t（11 ; 18）�API2-MALT1 は肺 MALT リンパ腫での陽性率は約40％ と高い４）．この染色体異常の検索には主に G-bandと FISH 法が用いられる６）．

t（11 ; 18）�API2-MALT1 陽性例の組織学的に大きな特徴は，細胞の均一性があり，核の大小不同性に欠けることである８）．本症例はこの特徴を示していた．

肺 MALT リンパ腫の画像診断についての報告は増えてきており９）～１１），その画像所見は多彩である．陰影の分布は肺門側と胸膜側のいずれにも発生し，その発生頻度に肺葉による偏りは見られない．片側肺のみに発生する場合と，両側肺に発生する場合とがある．陰影の性状は，腫瘤・結節・微細結節・consolidation・すりガラス陰影・小葉間隔壁や気管支血管束など広義間質の肥厚・CT angiogram sign 等が報告されている．これらの所見が混在する場合も多い．最も多く報告されているのはair-bronchogram や CT angiogram sign を伴う腫瘤もしくは斑状の consolidation である．

鑑別すべき疾患は以下の如く挙げられる２）３）．①肺胞上皮癌：air-bronchogram や CT angiogram sign を伴う斑状の consolidation のパタ ー ン で は，肺 胞 上 皮 癌 とMALT リンパ腫の鑑別は時として不可能である．②癌性リンパ管症やサルコイドーシス：気管支血管周囲間質の肥厚や小葉間隔壁の肥厚するパターンでは鑑別を要する．本症例は air-bronchogram を伴う consolidation が主体で，当初鑑別疾患として多発性肺胞上皮癌が挙げられた．

肺 MALT リンパ腫の予後に関してレトロスペクティ

自然経過を辿る事が可能であった肺 MALT リンパ腫 1017

Fig. 5 A: G-band karyotype of lymphoma cells, showing 46, XY, t (11; 18) (q21; q21). Arrows indicate chro-mosomal abnormalities. B: Fluorescence in situ hybridization (FISH), showing API2/MALT1 fusion signal in 24.0% of cells.

Fig. 6 Chest radiograph (A) and Chest CT scan (B) in December 2007, showing disappearance of the infiltrative shadow after 8 courses of chemotherapy.

ブな研究報告がなされており，watch-and-wait policy（無治療で経過観察とし増悪が見られたら治療を行う），外科的切除，放射線照射，化学療法のいずれの治療法であっても 5 年生存率が 90％ と差が明らかではない１２）～１５）．そのため現在も標準的治療は確立されておらず，症例ごとに治療を選択すべきである１６）．

近年，CD20 陽性 MALT リンパ腫に対し，抗 CD20モノクローナル抗体製剤である Rituximab が有効である事が報告されており１７），今後更なる症例の蓄積が期待される．

診断後に無治療で画像を追跡した報告例１５）や，一度異

常を指摘され何年か後に再評価・確定診断された報告例１８）１９）は見られるが，本症例のようにのべ 6 年間の長期に渡る自然経過を経年的に辿ることが出来たと言う報告はこれまでない．6 年間で徐々に陰影は増強しているものの無症状で経過しており，また化学療法も奏効しているので，これまでの報告どおり予後良好と言える．しかし治療後に肺局所での再発２０）や，肺以外の臓器で再発する例も有るので今後慎重に画像フォローをする必要がある．

なお本症例の病理診断は当院（国立病院機構函館病院）臨床検査科病理部の木村伯子，石舘卓三が行なった．

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Abstract

A case of pulmonary MALT lymphoma with 6-year natural history

Miki Satoh１）, Osamu Wakabayashi１）, Eisei Jinushi１）, Fumiaki Yoshida１）,Nozomu Iwashiro２）and Yoshikazu Araya１）

1）Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization, Hakodate Hospital2）Department of Chest Surgery, National Hospital Organization, Hakodate Hospital

A 58-year-old asymptomatic man was referred for investigation of an abnormal shadow on chest X-ray films.Chest computed tomography (CT) revealed an infiltrative shadow containing an air-bronchogram. Video-assistedthoracic surgery was performed for a lung biopsy of an abnormal region in the right upper lobe of the lung. Basedon immunohistochemical examinations and gene analysis, the abnormal shadow was diagnosed as primary pulmo-nary B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue, t(11 ; 18)�API2-MALT1. Rituximab-CHOP therapyyieled a complete response. He had abnormal shadows on chest X-ray films in both lung fields since 6 years previ-ously. Retrospective examination of chest radiographs revealed slow growth during the 6 years.